IJBC 国际期刊的乳腺癌 2090 - 3189 2090 - 3170 Hindawi 10.1155 / 2020/7156574 7156574 研究文章 高剂量Toremifene作为一个有前途的候选人治疗激素受体阳性转移性乳腺癌与辅助抗芳香化酶抑制剂 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1328 - 8835 故事 Atsushi 1 2 他 Isao 1 2 妇科 阿祖 1 2 冈本 Tomoyoshi 1 Takeyama Hiroshi 2 Ejlertsen 弯曲 1 外科学系 滋庆大学医学院Daisan医院 日本 jikei.ac.jp 2 的乳房和内分泌外科手术 滋庆大学医学院 日本 jikei.ac.jp 2020年 12 2 2020年 2020年 04 03 2019年 23 10 2019年 12 2 2020年 2020年 版权©2020 Atsushi故事等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目前没有建立二、later-line治疗绝经后激素受体阳性的女性先进或转移性乳腺癌。我们检查了大剂量的疗效toremifene (HD-TOR)这个病人组和芳香化酶抑制剂(AI)电阻是否影响HD-TOR治疗结果。回顾性分析调查的结果19绝经后的女性荷尔蒙复发或转移性乳腺癌接受HD-TOR,定义为120毫克每日从2012年到2016年。中位随访时间为9.67个月。整体反应率(ORR)和临床受益率(CBR)各种临床亚组之间的比较,包括病人表现出主要或次要AI阻力所定义的复发或进展的时机。治疗失败时间(TTF)估计的kaplan meier生存率较子组之间比较的方法。整个奥尔是21.1%,CBR是31.6%。CBR明显高于无肝转移患者(50%比0%, p = 0.044 )。主要展出9例,8例二次AI阻力。奥尔和CBR患者高二级AI阻力(25%比0%, p = 0.087 ;38%和11%, p = 0.29 )。TTF中位数是6.2个月整个AI-resistant集团( n = 17 ),再在二级比主要阻力阻力群子群(8.40 vs 4.87个月;log-rank: p = 0.159 )。高剂量TOR似乎是最有效的绝经后的乳腺癌病例与二级抵抗AIs,例未经人工智能处理,没有肝转移病例。人工智能的详细机制抵抗和反应病例的临床特征需要进一步澄清识别HD-TOR的最佳候选人。

 1。介绍

芳香化酶抑制剂(AIs)一直是主要的一线内分泌治疗绝经后激素受体阳性的女性转移或局部晚期乳腺癌 1, 2]。然而,最近一些前瞻性试验报道,4/6 CDK抑制剂的组合和AIs有效性作为一线内分泌治疗比单独AIs ( 3- - - - - - 5]。这种变化在一线内分泌治疗也影响后续治疗的选择。事实上,临床医生现在有几个选择第二later-line内分泌治疗,如fulvestrant(选择性雌激素受体downregulator: SERD), AIs不是作为一线治疗,AIs结合CDK抑制剂或机械的雷帕霉素靶4/6 (mTOR)抑制剂 6- - - - - - 8]。然而,没有牢固确立二later-line内分泌治疗绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌的女性。此外,这些新的内分泌和靶向治疗的成本效益仍然是争论鉴于其相对较高的成本和对卓越的功效缺乏明确的证据( 9, 10]。此外,这些方案有很多副作用。因此,与等效内分泌治疗疗效以更低的成本是可取的。

高剂量toremifene疗法(HD-TOR)吸引了注意力是一种有效的和相对低成本的转移性乳腺癌的内分泌治疗。Toremifene是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)单独使用作为一个辅助内分泌治疗激素受体阳性乳腺癌治疗在日本。口头的标准剂量是40毫克/天,和一个高剂量(120毫克/天口头)是用于治疗转移性乳腺癌,对其他内分泌疗法。尽管潜在的抗癌疗效确切机制HD-TOR前例内分泌治疗失败是不清楚,最近的一份报告中建议的剂量依赖性抑制MAPK / ERK信号通路除了激素受体封锁[ 11]。一些临床研究发现HD-TOR有效的转移性乳腺癌的“旋转激素疗法”( 12- - - - - - 16]。但是,仍然没有因素确定情况下更有可能显示HD-TOR响应能力。

一个现状研究的目的是检查的有效性HD-TOR对绝经后荷尔蒙进步或复发性乳腺癌。此外,我们检查是否AI阻力影响HD-TOR功效因为AIs仍然是最常用的一线治疗。

 2。材料和方法

进行回顾性分析调查的结果与绝经后女性荷尔蒙复发或转移性乳腺癌接受HD-TOR(120毫克/天)。我们回顾了年龄、激素受体和人类表皮生长因子受体2 (HER2)表达状况在最新的活检,网站(s)转移初HD-TOR疗法,治疗使用HD-TOR之前,和HD-TOR的抗肿瘤效应。抗肿瘤效应的基础上被判定RECIST 1.1。整体回应率(ORR)和临床受益率(CBR)计算和对比临床子组定义为HER2状态,内分泌治疗的历史,转移器官,AI的阻力,和类型的人工智能电阻(一级或二级)确切概率法。

我们作为主要或次要分类AI阻力的基础上,下面的定义。主要阻力被定义为开始后2年内复发的辅助内分泌治疗AIs和发展从一开始6个月内AI治疗转移性乳腺癌。次级电阻被定义为复发后2年以上辅助内分泌治疗与AIs的开始直到12个月结束的人工智能辅助内分泌治疗或发展晚于6个月后开始的AI治疗转移性乳腺癌(图 1)[ 6]。治疗失败时间(TTF)使用kaplan meier方法计算生存率较临床亚组之间的比较。所有数据分析使用占据/ IC 15.0版本Windows (StataCorp LLC,大学城,TX)。

主要和次要的定义AI阻力的人工智能辅助治疗(a)和AI转移性乳腺癌(b)。

 3所示。结果

总之,连续21例(19女人和2个男人)收到了荷尔蒙HD-TOR复发或转移性乳腺癌在我们机构从2012年9月至2016年8月(表 1)。平均随访时间为19岁女性在我们的分析中是9.67个月,而平均年龄是70岁(范围:50 - 91年)。所有的四个HER-2-positive患者接受HD-TOR反her - 2的药物。9例(47.4%)显示主要AI阻力,8例患者(42.1%)演示了次要的阻力,和前两个病人(10.5%)没有人工智能处理。7个患者肝转移(36.8%),12例肺转移(63.2%),11个患者骨转移(57.9%)。七个肝转移患者也有肺转移(5/7,71.4%),骨转移(5/7,71.4%),和软组织转移(5/7,71.4%)。一个病人达到完全缓解(CR), 3例部分缓解(PR),实现两个实现长期稳定疾病(SD)和12进行性疾病(PD)。一项研究报道,HD-TOR治疗耐受良好,没有严重的不良事件,尽管三个43名患者出现恶心、疲劳、潮热、盗汗,被认为是endocrine-related症状( 14]。在这项研究中,以及之前的研究中,没有病人停止HD-TOR由于无法忍受副作用,如血栓形成,没有病人减少或停止HD-TOR管理。

病人的特点。

N %
总 19 One hundred.
年龄(年) 70年
激素受体 ER + / PgR + 14 73.7
ER + / PgR− 4 21.1
ER−/ PgR + 1 5.3
ER / PgR−− 0 0.0
HER2 积极的 4 21.1
负 15 78.9
治疗的历史 它莫西芬 4 21.1
人工智能 17 89.5
曲妥珠单抗 2 10.5
化疗 9 47.4
类型的化疗 蒽环霉素 8 42.1
紫杉烷 7 36.8
研究者用 3 15.8
Eribulin 1 5.3
Vinorelbine 1 5.3
网站的转移 肝 7 36.8
肺 12 63.2
骨 11 57.9
胸膜 2 10.5
腹膜 1 5.3
软组织 9 47.4
人工智能的阻力 主 9 47.4
二次 8 42.1
HD-TOR的反应 CR 1 5.3
公关 3 15.8
奥尔 4 21.1
长SD 2 10.5
CBR 6 31.6
SD 0 0.0
PD 12 63.2
不 1 5.3

HER2:人类表皮生长因子受体2;人工智能:芳香化酶抑制剂;HD-TOR:高剂量toremifene;克雷格:完整的响应;公关:局部反应;奥尔:总体响应率;SD:稳定的疾病;CBR:临床受益率;帕金森病:进步的疾病;东北:不是可评价的。

或者是21.1%,CBR为31.6%(表 2)。奥尔和CBR显著高于组AI未经治疗的患者(奥尔:100%比12%, p = 0.035 ;CBR: 100%比24%, p = 0.088 )。CBR也明显高于子群无肝转移的患者(50%比0%, p = 0.044 )。奥尔和CBR往往是高患者二次开发抗AIs(奥尔:25%比0%, p = 0.087 ;CBR: 38%比11%, p = 0.29 )。

高剂量的因素预测toremifene治疗效果。

奥尔 CBR
N n % p 价值 n % p 价值
总 19 4 21.1 6 31.6
HER2 积极的 4 1 25.0 1.000 1 25.0 1.000
负 15 3 20.0 5 33.3
它莫西芬的历史 是的 4 1 25.0 1.000 2 50.0 0.557
没有 15 3 20.0 4 26.7
人工智能的历史 是的 17 2 11.8 0.035 4 23.5 0.088
没有 2 2 100.0 2 100.0
肝转移 是的 7 0 0.0 0.245 0 0.0 0.044
没有 12 4 33.3 6 50.0
肺转移 是的 12 2 16.7 0.603 3 25.0 0.617
没有 7 2 28.6 3 42.9
骨转移 是的 11 1 9.1 0.134 2 18.2 0.141
没有 8 3 37.5 4 50.0
内脏转移 是的 14 2 14.3 0.272 3 21.4 0.262
没有 5 2 40.0 3 60.0
人工智能的阻力 主 9 0 0.0 0.087 1 11.1 0.294
二次 8 2 25.0 3 37.5

奥尔:总体响应率;CBR:临床受益率;HER2:人类表皮生长因子受体2;人工智能:芳香化酶抑制剂。

17例人工智能电阻由9例和8例二次阻力。的主要阻力群有较高频率的之前的化疗和肺转移的频率低于二级阻力群(化疗:78%比13%;肺转移:44%比100%)。没有明显差异的其他因素中小学AI阻力之间的子组(表 3)。图 2显示了主要和次要TTF kaplan meier曲线AI阻力子组。整个AI抵抗集团TTF中值为6.2个月。次要抵抗组的中位数TTF超过主要的抵抗小组(8.40 vs 4.87个月;log-rank: p = 0.159 )。

主要和次要的特征子组AI阻力。

(总 N = 17 ) 人工智能主要阻力( N = 9 ) 人工智能辅助电阻( N = 8 )
N n % n %
雌激素受体 积极的 17 9 One hundred. 8 One hundred. NA
负 0 0 0 0 0.0
孕激素受体 积极的 13 6 67年 7 86年 0.576
负 4 3 33 1 14
HER2 积极的 3 3 33 0 0 0.206
负 14 6 67年 8 One hundred.
治疗的历史 它莫西芬 3 2 22 1 13 1.000
化疗 8 7 78年 1 13 0.015
曲妥珠单抗 2 2 22 0 0 0.471
以前的HT行 一行 7 4 44 3 38 1.000
两条线 10 5 56 5 62年
网站的转移 肝 7 4 44 3 38 1.000
肺 12 4 44 8 One hundred. 0.029
骨 10 6 67年 4 50 0.637
胸膜 2 1 11 1 13 1.000
腹膜 1 1 11 0 0 1.000
软组织 7 5 56 2 25 0.335

人工智能:芳香化酶抑制剂;拿拿淋:不适用;HER2:人类表皮生长因子受体2;HT:激素治疗。

TTF kaplan meier曲线为主要和次要AI阻力子组。

 4所示。讨论

系列,HD-TOR hormone-positive转移性乳腺癌是有效的,特别是在例继发性耐AIs。抵抗AIs被定义为初级( 新创)或二级(收购)的基础上的时机复发或进展 6]。获得的大多数内分泌therapy-resistant乳腺癌病例ER-expressing, ER表达的损失很可能不是主要的耐药机制 17]。因此,阻止其他肿瘤生存途径如PI3K / Akt / mTOR或Ras / MAPK可能需要克服二次抵抗AIs。

everolimus mTOR抑制剂是一个可能的替代治疗乳腺癌耐AIs。随机二期PrE0102试验报道,everolimus和fulvestrant无进展生存(PFS)增加了一倍而独自fulvestrant (10.3 vs 5.1个月)( 18]。这表明获得抗病性AIs与PI3K / Akt / mTOR信号通路,细胞周期的主要监管机构( 19, 20.],SERD或SERM加靶向治疗,可以抑制mTOR / PI3K / Akt途径的疗效可能为乳腺癌辅助抗AIs。

另外,MAPK信号可能导致AI阻力。除了竞争拮抗雌激素,HD-TOR被建议通过剂量依赖性抑制肿瘤生长的抑制胰岛素样生长因子1 (igf - 1) / MAPK / ERK信号通路( 21]。AIs是增加血清igf - 1,从而激活MAPK / ERK信号通路和诱导二次阻力。这或许可以解释为什么HD-TOR导致更高的奥尔和CBR值中等耐AIs患者。因为HD-TOR是便宜比其他内分泌治疗与抑制剂的增长信号通路(表 4),HD-TOR是一个合适的人选为乳腺癌患者辅助抗AIs。

药物成本每月每2019年3月在日本常见的内分泌治疗。

内分泌治疗 养生法 常见的副作用 药物成本每28天(仿制药)
TAM 它莫西芬20毫克/天 潮热、血栓形成 7294日元(1590日元)
安娜 阿那曲唑1毫克/天 潮热、关节炎、骨质疏松症 11301日元(4312日元)
富尔语 Fulvestrant 500毫克/ 4周 在注射部位疼痛 101584日元
EXE + mTOR 依西美坦25毫克/天Everolimus 10毫克/天 间质性肺炎,性口炎 593743日元(589123日元)
让+朋友 曲唑2.5毫克/天Palbociclib 125毫克/天,21天 骨髓抑制,口腔炎 487931日元(477694日元)
富尔语+朋友 Fulvestrant 500毫克/ 4周Palbociclib 125毫克/天,21天 骨髓抑制,口腔炎 575350日元
HD-TOR Toremifene 120毫克/天 潮热、血栓形成 25368日元(13079日元)

HD-TOR:高剂量toremifene。

临床研究也发现,HD-TOR是有效的治疗与复发转移性乳腺癌患者的人工智能。80 AI患者治疗历史的回顾试验报告奥尔和CBR值的15.0%和45.0%,分别使用HD-TOR [ 12),而一个随机对照试验的91名患者与非甾体类人工智能故障发现长大幅值PFS HD-TOR治疗比依西美坦(7.3 vs 3.7个月;生存率较: p = 0.045 )[ 14]。然而,这些研究杰出AI电阻的类型(一级或二级)。目前的结果表明,HD-TOR会被更加有效的二次抵抗AIs患者。

CBR发现在当前的研究中相对较低(31.6%)与先前的研究相比,但其中的一些研究发现消极的CBR和肝转移率之间的联系(表 5)[ 12- - - - - - 16]。因此,CBR低可能是由于肝脏转移的频率高于先前的研究。低的原因HD-TOR肝转移患者的疗效是未知的,和没有证据表明内分泌疗法更有效的在乳腺癌肝转移病例。然而,在当前的研究中,患者肝转移肿瘤负荷更大比那些没有肝转移,包括额外的肺部肿瘤站点,骨骼和软组织。在有一个很大的肿瘤负荷情况下,化疗是优先于内分泌治疗( 22]。因此,从激素旋转疗法为例肝转移化疗应该考虑或大型肿瘤负担。

肝转移和HD-TOR临床受益率之间的联系。

研究 例( n ) 肝转移( n )(%) 奥尔(%) CBR (%) 一年 参考
回顾 80年 10 (12.5) 15.0 45.0 2010年 山本et al。 12]
回顾 13 3 (23.0) 7.7 46.2 2012年 Sawaki et al。 16]
回顾 21 2 (9.5) 21.1 63.2 2013年 小池百合子等。 13]
未来的 46 (HD-TOR机构) 7 (15.2) 10.8 43.2 2013年 山本et al。 14]
回顾 85年 17 (20.0) 21.2 41.2 2014年 Ishizuna et al。 15]
回顾 19 7 (36.8) 21.1 31.6 2019年 本研究

HD-TOR:高剂量toremifene;奥尔:总体响应率;CBR:临床受益率。

本研究也有一些局限性。首先,研究人口太小评估HD-TOR功效之间的子组已知的危险因素。小型研究人口也排除了详细的副作用评价。此外,副作用比较有限的回顾性研究设计。然而,我们没有发现明显的副作用甚至在一个广泛的医疗记录的审查。

 5。结论

大剂量toremifene似乎是有效的晚期乳腺癌辅助抗AIs但不是有效的先进与肝转移病例。进一步的研究是必要的,以找到更多的因素预测HD-TOR晚期乳腺癌的疗效。

 数据可用性

excel数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 Bonneterre J。 Buzdar 一个。 Nabholtz j . M。 罗伯逊 j·F。 Thurlimann B。 冯·欧拉 M。 Sahmoud T。 韦伯斯特 一个。 斯坦伯格 M。 瑞宁德编写委员会 调查委员会成员 阿那曲唑优于他莫昔芬作为一线治疗激素受体阳性乳腺癌先进 癌症 2001年 92年 9 2247年 2258年 10.1002 / 1097 - 0142 (20011101)92:9 < 2247::AID-CNCR1570 > 3.0.CO; 2 y 11745278 毛里 D。 Pavlidis N。 Polyzos n P。 埃尼迪斯 j . P。 生存与芳香化酶抑制剂和钝化剂与标准激素治疗晚期乳腺癌:荟萃分析 美国国家癌症研究所杂志》上 2006年 98年 18 1285年 1291年 10.1093 / jnci / djj357 2 - s2.0 - 33749003747 16985247 Hortobagyi g . N。 除梗器 s M。 伯 h·A。 狂吠 y S。 snoke g S。 Paluch-Shimon 年代。 Campone M。 Petrakova K。 布莱克威尔 k . L。 维纳 e . P。 Janni W。 时 年代。 孔蒂 P。 Arteaga c . L。 卡梅隆 d . A。 Mondal 年代。 苏 F。 米勒 M。 Elmeliegy M。 德国城市 C。 O ' shaughnessy J。 从MONALEESA-2更新结果,第三期临床试验的一线ribociclib加曲唑和安慰剂加曲唑激素受体阳性,先进her2阴性乳腺癌 《肿瘤学 2018年 29日 7 1541年 1547年 10.1093 / annonc / mdy155 2 - s2.0 - 85050821270 29718092 Goetz m P。 钢铁洪流 M。 Campone M。 孙 J。 Paluch-Shimon 年代。 Huober J。 公园 i . H。 Tredan O。 陈 s . C。 Manso l 弗里德曼 o . C。 Garnica Jaliffe G。 弗雷斯特 T。 夫兰泽尔 M。 Barriga 年代。 史密斯 i . 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