有节奏的在三阴性转移性乳腺癌化疗:未来是现在?

文摘

三阴乳腺癌(TNBC)显示了一个非常糟糕的预后,甚至在疾病的早期阶段。有节奏的化疗是指的最小生物有效剂量化疗剂作为连续给药方案没有长期无毒休息导致抗肿瘤活性。在本文中,我们回顾临床前和临床数据的有节奏的化疗药物管理局有或没有生物制剂在TNBC细胞系和病人,前后文VICTOR-2研究小组的报告数据TNBC患者,为了促进新想法的设计的临床试验在这个子集的病人。

1。介绍

三阴乳腺癌(TNBC)占25%的分子亚型,显示了一个非常糟糕的预后,甚至在疾病的早期阶段(1]:根治手术后,平均复发时间大约是18个月,从这个角度总体生存中值小于24个月(2]。

不同的策略研究了改善这个子集的患者的预后,和大量的药物目前正在评估。尽管大的努力做修改这个临床场景,很少或没有任何真正的改变在过去的几十年。

在老年患者,临床情况是,如果可能的话,比预期更为糟糕:大约15%的乳腺癌在老年患者三阴性亚型(3),但只有少数人得到足够的治疗,由于不同的原因,主要与年龄相关的并发症等因素,认知功能的恶化,可能在器官功能障碍,和随之而来的其他药物的使用。所有这些因素都必须仔细评估,以避免或减少毒性风险。

在这种情况下,低剂量的节拍器的化疗(mCHT)可能代表一个有前途的治疗选择TNBC的年长妇女的死亡率(3]。

mCHT指的最小生物有效剂量化学治疗剂作为连续给药方案,没有长时间的无毒休息导致抗肿瘤活性(4]。直到现在,一些数据关于使用mCHT TNBC患者(5- - - - - -7];大多数这些研究都是在her2阴性乳腺癌患者进行和结果TNBC子集一般报道的亚组分析。

在本文中,我们回顾临床前和临床数据的有节奏的化疗药物管理局有或没有生物制剂在TNBC细胞系和病人,前后文VICTOR-2研究小组的报告数据TNBC患者。

提供有关这一课题的文献被使用PubMed和三种不同的关键字(有节奏的化疗),[三负]或[TNBC]和(乳腺癌),没有任何自定义范围出版,杂志或文章类型,结果只出版抽象报告的排斥。这搜索导致26篇文章发表在2008年和2017年之间:五篇文章报道评论这个话题被排除在外;另一篇文章被排除由于相关的主题不是严格在线搜索的对象。

这里我们报告可用文献数据分组治疗通过设置。

2。临床前数据

Di Desidero et al。14)评估的潜在疗效的影响及分子机制topotecan在连续服用低剂量的节拍器的(LDM)方式,单独或在并发结合pazopanib三阴性,小学,和转移性乳腺癌原位模型;潜在的分子机制的有效性也研究,尤其是低氧条件的影响。的组合有节奏的topotecan和pazopanib显著增强的抗肿瘤活性相比,无论是单药和长期生存,即使在先进的转移性生存环境,显著降低肿瘤血管,增殖指数和诱导细胞凋亡。重大的改变在肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖,凋亡,HIF1α水平、HIF-1目标基因和ABCG2被发现在体外和肿瘤组织。作者得出结论,有节奏的结合topotecan和pazopanib需要进一步调查作为一个潜在的治疗方案对乳腺癌患者的预后不良组。

3所示。临床数据

3.1。Neo /辅助设置

不同的作者称试验包括节拍器的化疗方案的研究。

最大的随机III期试验Colleoni et al。5)随机724 TNBC患者作为研究的一部分(IBCSG 22-00)获得的节拍器的组合厘米(CTX 50毫克/天口服连续1年和MTX 2, 5米/一天两次口服,每周天1和2为1年)或安慰剂后一个标准的辅助治疗。DFS事件没有统计学意义的减少维护厘米和没有维护(HR = 0.84;95%可信区间0.66 - -1.06);然而,在TNBC / N +集团(n= 340),估计5年DFS 72.5% non-CM CM维护组与64.6%组(HR = 0.72;95%可信区间0.49 - -1.05)。TNBC患者和node-positive疾病增高无统计学意义减少人力资源 ;人力资源,0.72;95%可信区间,0.49 - 1.05)。

病人正确的选择和正确的选择药物,对剂量以及时间表,是至关重要的因素决定的成功或失败有节奏的化疗辅助设置:Pruneri et al。6),通过分析预后和肿瘤浸润淋巴细胞(尖)的预测价值TNBC的22-00 IBCSG试验,确定肿瘤的一组中,所谓lymphocyte-predominant乳腺癌(LPBC),赋予更大的有节奏的厘米,甚至不显著,临床受益。

Nasr et al。7]研究了口服甲氨蝶呤+环磷酰胺的角色在一个节拍器的时间表完成辅助治疗后1年TNBC患者为了延长无病间隔。主要研究目标是比较无病生存(DFS)和操作系统对TNBC患者辅助化疗后,接受维修有节奏的化疗和维持治疗。次要终点是毒性。病人被随机分配接受选举委员会- 100[100年选举委员会的形式给出了5 -氟尿嘧啶500 mg / m2,表阿霉素100毫克/平方米,和环磷酰胺500 mg / m2(第一天)]3周期,其次是多西他赛80 mg / m2 +卡铂AUC 5 3周期然后节拍器的化疗或相同的选举委员会的一部分之后,多西他赛100 mg / m2 3周期没有任何维护有节奏的化疗。节拍器的维护包括口服环磷酰胺化疗(每天50毫克PO)和甲氨蝶呤(2.5毫克PO投标天每周1和2)。

DFS中值两组28日和24个月,分别。两组的平均操作系统是37岁和29个月,分别。此外,在随访期间,整个远处转移复发率两组分别为26%和37%,分别。

作者得出的结论是,延长辅助化疗有节奏的取得了显著改善生存和耐受良好。

在另一项研究中,此外et al。8]研究紫杉醇的术前有节奏的组合的影响,环磷酰胺、和卡培他滨(mPCX)其次是5 -氟尿嘧啶(FU),表阿霉素和环磷酰胺(FEC)在40 TNBC患者术前化疗。这项研究的主要终点是病理完全缓解(pCR)率。聚合酶链反应率为47.5%(19/40),而临床反应率为90.0%。作者报告严重不良事件发生率高,即中性粒细胞减少(35%)、白血球减少症(25%)、和hand-foot综合症(8%):这些数据是非常不同于那些报道的绝大多数试验涉及有节奏的化疗。

不同的研究也探讨了角色的有节奏的化疗辅助的治疗,主要是长期治疗后一个“标准”方案。

考虑到没有公认的标准化疗方案对TNBC的辅助治疗和经典方案目前合理的选择,不同作者测试替代策略,目的是提高无复发生存率。

Shawky和加拉9]调查1年期的耐受性有节奏的卡培他滨(650 mg / m2,每天两次)之前标准辅助治疗和可操作的TNBC患者总生存期19。作者得出的结论是,一年之前卡培他滨有节奏的治疗标准TNBC患者辅助化疗是积极和良好的辅助化疗之前处理标准。与所有的限制小样本大小和单组设计,本文研究结果来自对未来开放的重要场景。在另一个第二阶段试验,Alagizy et al。10)的耐受性和疗效评估有节奏的卡培他滨作为扩展辅助治疗三阴乳腺癌的女性。41名患者接受卡培他滨500毫克口服每日两次连续6个月后完成6个周期的佐剂FEC100±术后放疗。即使这个试验没有足够动力来解决问题对血管生成的作用集团源通过使用节拍器的化疗,是先锋的后续试验研究同一个问题,如贝雅特丽齐试验和IBCSG 22-00,发表了一些年后。

我们认为使用节拍器的化疗,没有强大的临床前数据表明应该使用哪些药物,多长时间,和剂量,不应采用辅助设置。

结果的有节奏的CHT (neo)辅助设置报告在表1。

3.2。转移性设置

只是偶尔文献报告试验进行有节奏的化疗只在TNBC患者被他们中的大多数病例报告或分析子组的患者登记her2阴性患者中进行的试验。

Yoshimoto et al。11)治疗45例,其中只有9 TNBC,与卡培他滨828毫克/米(2)每天两次与环磷酰胺33毫克/米(2)每天两次,每3周1 - 14天。主要终点是总体响应率(ORR)。次要终点包括无进展生存(PFS),总生存期(OS)和安全。平均随访18.1个月。作者报道了一个奥尔为44.4%,临床获益率(CBR) TNBC人口的57.8%。中位数PFS整个人口是12.3个月和10.7个月的三阴病。3级不良事件由白血球减少症(26%)、嗜中性白血球减少症(16%),和血红蛋白下降(2%)。没有三年级hand-foot综合症。作者得出的结论是,口头XC是一种有效的一线或二线治疗MBC,示威活动在两个腔的高、三阴病很少有严重的副作用,但是TNBC的小样本大小组织强烈影响这些结果的换位。

王等人。12探讨化疗和免疫治疗的结合,其次是维护有节奏的环磷酰胺作为潜在的替代治疗转移性TNBC患者。结果报道强烈影响的诱导阶段试验和作者不报告数据的节拍器的维护试验的一部分。

Kummar et al。13)进行了二期随机试验,以评估的角色PARP抑制TNBC患者的治疗;Veliparib,小分子PARP抑制剂,与环磷酰胺注射50毫克每天一次,相比之下,环磷酰胺相同剂量独自在耐火TNBC患者。作者表明,添加Veliparib环磷酰胺没有提高反应率(CR + PR)对环磷酰胺治疗。

Kontani et al。15]分析了80 MBC患者接受化疗的转移性设置,比较clinic-pathological因素和临床结果之间的52个病人有节奏的方案和其他28个病人细胞毒性治疗方案。中位数time-to-treatment失败(TTF)和总生存期(OS)明显延长节拍器的组与nonmetronomic组;然而,没有一个18岁的患者对方案有三阴(TN)癌症。TTF和OS大大延长non-TN癌症患者与TN患者癌症的节拍器的组(TTF, 16和7个月, ;操作系统,108和20个月, 7,职责)。作者得出结论,有节奏的化疗luminal-type MBC可能是一个可行的选择,但同时另一种TN所需治疗癌症。

主要的研究结果对于角色的有节奏的CHT转移设置报告在表2。

VICTOR-2是第二阶段,随访时间研究评估的有效性和安全性的节拍器的组合Vinorelbine (VNR),每周40毫克三次,和卡培他滨(CAPE) 500毫克每天三次,连续80年her2阴性乳腺癌患者。28 80 (35%)TNBC(图1)。病人和方法以及结果对于整个人口,其他地方已报告(16]。TNBC组的平均年龄是69岁(47 - 85),23例(82.1%)有内脏参与招生的时候,只有4(14.8%)小于2的疾病。15个病人接受mCHT作为第二个或进一步的治疗。临床受益率(CBR)为35.7%(95%置信区间:18.6—-55.9)和CB的平均持续时间是11.3个月。疾病控制速率(DCR;CR + PR + SD)是53.7%,疾病控制时间中位数为7.4个月。无进展生存(PFS)是4.7个月。表3总结疗效结果。严重的毒性没有超过8%,主要是血液。

据我们所知,这是首次发表关于活动的潜在数据的mCHT人口转移性TNBC患者。

不同的药物和治疗方案进行TNBC患者的疾病控制和延长生存。

铂盐,包括卡铂、顺铂,导致DNA交联链断裂,这可能是特别重要的在细胞缺乏同源重组修复机制等BRCA1/2相关的肿瘤和TNBCs。第三阶段TNT(三阴性乳腺癌试验)研究相比,卡铂曲线下面积(AUC) 6每3周与多西他赛100 mg / m2每3周作为一线治疗晚期疾病。在整个人口,平均11个月的随访中,PFS是4.5和3.1个月,分别不不同于我们所观察到的现象在我们的试验中,同时考虑两者之间的差异的研究设计试验。

我们的结果不明显不同于那些通过其他作者Eribulin,即使在一线设置:奥尔为16.7%,CBR是25.0%,平均PFS是3.4个月12 TNBC患者对Eribulin [II期研究17]。

几乎没有什么可用的数据对于使用nab-paclitaxel,小说制定专门TNBC患者:在第二阶段的研究18)一线治疗nab-paclitaxel、卡铂和贝伐单抗与奥尔85%,94%的CBR和PFS的中位数9.2个月。研究了34个病人和3/4级不良事件报道在53%和18%的病人(中性粒细胞减少、血小板减少、职责)。VICTOR-2研究3 - 4年级白细胞减少观察7例(8.8%),3 - 4级血小板减少症2例(2.5%)。

我们的结果表明,有节奏的VNR和角可以代表TNBC患者的进一步治疗选择,因为这个原因可以考虑特殊人群,如老年人的。

3.3。毒性

化疗毒性的评价显然与节拍器的很难做到因为大多数试验描述一般毒性和节拍器的方案而不是特别相关,因此整理相关nonmetronomic方案研究的一部分。专门解决第二个问题是,在试验来评估有节奏的化疗,常有nondistinction TNBC患者和non-TRBC毒性报道之间的。

然而,可能是没有理由将根据生物毒性亚型,特别考虑到毒性主要与方案虽然疾病的类型。

我们简要总结以下描述的毒性试验专门写给节拍器的化疗。

在这项研究中,Colleoni et al。5),作者报道,473名患者接受至少一厘米维持剂量(包括两个病人分配到没有厘米)、64年(14%)经历了3或4级治疗相关的不良事件;血清转氨酶升高是最常报道(7%),其次是白血球减少症(2%),但是他们并没有区分毒性发生在non-TNBC TNBC患者从这些观察到的。

Nasr et al。7)详细的毒性发生在有节奏的部分治疗,2.8%的患者报告三年级嗜中性白血球减少症,三年级在1.5%,贫血,分别在11%的病人和呕吐。

Shawky和加拉9)报道,治疗相关的不良事件是可控的,只有1例(5.3%)病人患有3/4 hand-foot综合症和另一个1年级(5.3%)患有三年级腹泻。没有记录级3/4血液毒性。

Yoshimoto et al。11)三年级报道不良事件与卡培他滨治疗的患者828毫克/米²每天两次与环磷酰胺33毫克/米²每天两次,每3周的1 - 14天,主要是白血球减少症(26%)、嗜中性白血球减少症(16%),和血红蛋白下降(2%)。没有三年级hand-foot综合症。

然而,考虑到使用的剂量和时间表,这个方案不能被考虑,根据的被广泛接受的定义有节奏的化疗,一个真正有节奏的方案,这可以解释观察到的高毒性在这些患者中,这几乎是不同于那些被绝大多数的节拍器的试验报道,即使在non-TNBC患者(5,16]。

4所示。结论

目前,一些数据,主要由二期试验,获得有关使用节拍器的可用TNBC患者化疗;然而,其他人则在路上,探索不同的设置。

国际随机二期研究(VICTOR-3)目前正在进行的调查的作用,作为维持治疗,月复一月的VNR,单药或结合有节奏的CTX,后在TNBC患者中,归纳与标准剂量化疗方案。

山茶(NCT01917279)的疗效和安全性试验旨在探索节拍器的CTX和断断续续的标准剂量CTX后维持治疗一线与CTX +多烯紫杉醇治疗转移性乳腺癌her2阴性。

即使未来可能不是现在的常规使用节拍器的化疗TNBC患者,一些有前景的结果准备考虑这个方案在特定人群,如老年人的一些治疗选项为谁存在。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者承认维克多博士研究小组并感谢莫妮卡佩雷斯毒蜥的语言修改。

引用

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