文摘

Oncotype Dx用于确定患者的复发风险(RR)雌激素受体阳性(ER +)和淋巴结阴性乳腺癌(LN−)。RR分为低(0 17)、中级(18 - 30),高(31)预测化疗中获益。我们的目标是确定组织形态学之间的关系,免疫组织化学,RR。我们回顾性536 ER +和LN−乳腺癌患者接受Oncotype测试从2006年到2013年。肿瘤大小从0.2厘米到6.5厘米不等(平均= 1.3厘米),统一在所有三个类别。癌如下:导管= 63.2%,小叶= 11.1%,混合= 35.7%。诺丁汉的RR与品位。增加RR直接逆相关公关积极但Her2积极性。的形态学参数、管状(小叶)形态学相关只有low-intermediate分数和未分化类型与intermediate-high分数。其他形态,如micropapillary和粘液性均匀分布在每个类别。 Carcinomas with comedo intraductal carcinoma were more likely associated with high RR. Forty-four patients with either isolated tumor cells or micrometastases were evenly distributed amongst the 3 RR. While there was only 1 ER discrepancy between our immunohistochemistry (3+ 80%) and Oncotype, up to 8% of PR+ cases (mean = 15%, median = 5%) and 2% of HER2+ cases were undervalued by Oncotype.

1。介绍

Oncotype Dx(基因组健康,加州红木城)是一个商用基因逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)测定,用于量化远处复发的风险和预测化疗患者的益处阶段I或II积极雌激素受体(ER +), Her2阴性,淋巴结阴性(LN−)浸润性乳腺癌三苯氧胺治疗(1]。报告的结果是一个数值复发评分(RS),从0到100,对应于低(0 17)、中级(18 - 30)和高分数(> 30),遥远的复发风险平均为6.8,14.3和30.5%,分别为(1]。其影响和指示主要是帮助确定哪些患者ER + LN−肿瘤需要化疗,因为大多数的这些患者将无病无辅助治疗。尽管测试的费用,建议由ASCO和发现病人的特定子集,以抵消相关发病率和成本不必要的化疗。

Oncotype Dx基因面板包含21个基因:16癌症基因和5参考基因。扩散的癌症基因是由集(5基因:Ki67、STK15存活素,CCNB1, MYBL2),雌性激素受体基因(5基因:呃,prg、BCL2 SCUBE2), HER2neu组(2基因:GRB7, HER2),入侵组(2基因:MMP11 CTSL2)和GSTM-1(1基因)。Oncotype Dx RS的估计可以达到与常规病理参数包括集成有丝分裂活动和免疫组织化学激素受体的蛋白表达和HER2neu2,3]。这提供了另一种更经济有效的机制来评估大多数基因的影响。因此,我们试图放大,试图找出任何与Oncotype Dx histomorphological或免疫组织化学相关。

2。方法

使用我们的病理学实验室信息系统数据库,我们回顾性536 ER + LN−乳腺癌患者接受Oncotype DX测试在我们的机构从2007年到2013年。临床资料包括年龄和肿瘤大小是聚集在所有情况下。综述了所有情况下评估诺丁汉组织学评分(小管形成,核级,和有丝分裂率)。组织形态学检查以任何不寻常的变异和免疫组织化学染色(ER、PR和HER2neu)在切除标本检查。激素受体得分进行使用阳性染色和强度的百分比来计算一个奥尔雷德得分;0 - 2分被认为是负面的,3 - 4弱阳性,5 - 8强阳性。Her2neu得分是最近提出的美国临床病理学(ASCP)指南4]-(0,1 +),模棱两可(2 +),和积极的(3 +,> 10%)。所有模棱两可的测试被认为鱼和积极如果基因扩增> 2.0。这些值是与来自Oncotype Dx的报道相比,包括RS获得基因组健康报告。

3所示。统计分析

统计分析使用R版本3.0.3 (R核心团队(2013);R:语言和环境统计计算;R统计计算的基础奥地利的维也纳;ISBN 3-900051-07-0,网址http://www.R-project.org/)。一个统计上的显著水平p值< 0.05定义。Oncotype Dx的数据和生成的数据从病人诊断报告从我们使用卡方测试机构进行了分析。一致性的统计数据也进行识别之间的任何差异这两个数据集的结果。每个案例比较来确定差异的呃,公关,HER2neu激素状态。RS组分层分成三组:低(0 17),中间(18 - 30)和高分(> 30)。histomorphological所有功能的入侵、原位和良性疾病各组复发风险被识别和比较。

4所示。结果

患者的年龄范围从33 - 77(平均= 58年)。Oncotype Dx RS被RS和其他相关参数总结如表1。RS分布如下:低(0 17)= 299(55.8%)、中级(18 - 30)= 180(33.6%)、高(≥31)= 57例(10.6%)。肿瘤的大小从0.2厘米到6.5厘米不等(平均= 1.3厘米),以及基于RS,平均尺寸如下:低= 1.4厘米,中间= 1.3厘米,高= 1.2厘米。由癌亚型可以划分如下:导管= 63.2%,小叶= 11.1%,混合= 25.7%。使用诺丁汉分类、RS分布在每个复发风险组如下:低RS: 3 - 5 = 19.7%, 6 - 7 = = 13% - 67.3%;中级:3 - 5 = 8.3%,6 - 7 = 68.9%和8 - 9 = 22.8%;和高:6 - 7 = 34.3%,8 - 9 = 66.7%。

表1
总结病理结果与复发评分(RS)。

接下来,我们研究了形态学癌的任何特定的变体的存在模式和subclassified通过RS,分别为低,中间,下面讨论。从类型、癌被RS分类如下:浸润性导管:187年,106年,42岁;浸润性小叶:34岁,21岁,5;现年53岁的混合导管和小叶:80和8。浸润性小叶组件进一步细分了变异和RS如下:多形性17.4%,21.7%,和19.3%,histiocytoid 2.7%, 7.2%, 1.8%。其他浸润性癌变异模式包括管状和tubulolobular 16.4%, 8.9%, 0%;micropapillary 14.7%、16.7%和24.6%;粘蛋白的4.7%,4.4%,3.5%;未分化0%、1.7%、和7.0%。相关的DCIS,粉刺类型,被分数细分如下:3.3%,6.1%,15.8%。 Lymphatic invasion was subdivided by RS as follows: 24.1%, 18.9%, and 22.8%.

尽管Oncotype Dx主要是利用患者N0,由于医生请求,系列还包括一小部分阶段I或II ER +病人异硫氰酸酯(25例= 4.7%),结果(19例= 3.6%)。这些患者的年龄范围从34岁到81岁(平均= 57)和肿瘤的大小从0.6厘米到3.0厘米不等(平均= 1.4厘米)。RS如下:17(38.6%)例(8 pN0i 9 pN1mi)被分类为低,21例(47.8%)作为中间(12 pN0i 9 pN1mi)和6(13.6%)高RS (5 pN0i 1 pN1mi)。通过组织学评分,他们分类如下:中度分化(诺丁汉等级2)= 26和低分化(诺丁汉大学三年级)= 18。病理参数包括尺寸、DCIS, lymphovascular入侵,孤立的肿瘤细胞大小或微转移与RS没有任何关联。

激素的比较分析和HER2neu通过免疫组织化学(包含IHC)中执行我们的帽批准实验室和Oncotype Dx。值得注意的是,同样的石蜡块用于房子生物标志物的研究被用来减少额外的空格Oncotype Dx。相应的)也获得了检验之前发送空白。有完整的和谐的ER(99.8%)除了一个由Oncotype Dx -但在包含IHC 3 + 80%。孕激素受体(PR)和合率为91.4%,由RS分布如下:低= 97.5%,中间= 76.0%,高= 40.8%。有47(8.7%)公关不符情况:8包含IHC积极Oncotype Dx和消极的(所有情况下细胞阳性为0%)和38 -由包含IHC Oncotype Dx但积极。后者的积极性范围从1到95%(意味着= 15%,中值= 5%)。绝大多数(91%)有1 +强度,和2例,2 + 3 + 2例。七十三例(13.6%)被Oncotype Dx公关-包含IHC和各自的RS细分如下:RS 7(2.6%)低,中间RS 37例(29.9%),和高RS 29 (59.2%)。低分化肿瘤,公关消极是由RS形成如下:低= 1.34%,中间= 5%,高= 38.6%。

尽管Oncotype Dx主要是用于Her2阴性的病人,由于医生请求,系列还包括一个小的子集Her2阳性病例。Her2是整合在98.3%的情况下,有差异的13例(2.7%)。9名患者积极对包含IHC -(5)或模棱两可(4)Oncotype Dx。4例阴性的包含IHC Oncotype Dx是模棱两可的。Oncotype Dx阳性病例的主要高RS,只有1.95%的中间分数由包含IHC检测但不是Oncotype Dx。

5。讨论

完善,Oncotype Dx RS可以用来量化遥远的患者复发的风险阶段I和II ER +, Her2阴性,LN -浸润性乳腺癌谁将接受他莫昔芬(1]。尽管RS有助于决定哪些患者应该选择接受辅助治疗,与高相关的测试费用。因此,各种研究试图寻找替代更简单、更经济的方式提供类似的信息。使用常规病理和包含IHC诺丁汉等特性分类和荷尔蒙和HER2neu分析一再证明有相当价值由于基因参与计算的RS (2,3]。此外,其他合并Ki67更好地评估增殖率在一个圆)通过有丝分裂率(5,6]。事实上,结果有效性的基础TransATAC试验的数据显示“IHC4”分数使用ER, PR, HER2neu, Ki67预测结果比Oncotype Dx (7]。研究一致表明,公关和有丝分裂率的结合使用可以作为代理RS的标志(8,9];这个概念是进一步支持我们的研究。阳性HER2neu情况下,尽管少由于发病率低的三重积极的癌症,也关联到一个高RS系列。

我们研究了每种情况下的品位和形态,试图确定任何特定的形态变异的癌。数量有限的一些研究试图关联形态与RS (10- - - - - -12],三分之二的,有限的浸润性小叶癌。,由536名患者,是最大和最多样化的,由浸润性导管和小叶性癌及其变体。我们发现年级我癌是专门与低到中间RS和二年级癌主导中间RS而三年级癌低中间高RS。我们的分析表明,变异的浸润性导管癌如micropapillary和粘液性癌被均匀分布在每个3 RS。这与Bomeisl等的研究。10]显示micropapillary癌有较高RR和粘液性癌中间RS。我们只注意到管状和tubulolobular形态学相关性较低的和中间的分数。浸润性小叶癌进展的光谱RS,一半以上在低端,顺序减少中间和高。举行这样即使混在浸润性导管癌。相比之下,多形性显示反比关系与RS和主导中间高RS,表明积极的亚型。浸润性导管癌的未分化变异是完全相关的,只有中间和高分数。淋巴入侵并没有与分数。关于与浸润性癌相关联的DCIS,正如所料,粉刺类型更有可能与高RS与浸润性癌有关。

我们只有1 ER差异包含IHC Oncotype Dx (3 + 80%);多达8%的公关+案例(意思是%积极性= 50%,中值= 20%)和2%的HER2neu +例低估了Oncotype Dx。几项研究评论之间的差异率Oncotype Dx和包含IHC呃,公关,HER2neu地位。研究报告93 - 100%的一致性与ER和PR 86 - 94.2%一致率(2,3,13,14]。Oncotype Dx结果通常低估了ER和PR受体与包含IHC相比,也看到在我们的研究中,使目前的解释指南包含IHC评价更敏感的检测激素受体状态。即使相对较高(> 90%)之间和谐率两种形式,研究表明,一些不和谐的情况下可能是由于污染或干扰细胞基质,炎症细胞,或活组织检查腔(5,15]。因此,患者有可能不接受辅助化疗内分泌Oncotype Dx结果解释在隔离医学肿瘤学家。公园等人讨论临床场景在他们机构IHC Oncotype Dx结果支持,导致错误的省略辅助治疗(6]。此外,案例被发现Oncotype Dx HER2neu负面或模棱两可Her2-FISH放大,这样只有一个患者接受曲妥珠单抗的。Dabbs等人讨论五个病人还没有收到曲妥珠单抗(由于不和谐的结果16]。时应谨慎行使谨慎解释不一致的结果,因为它可能会导致不适当的省略antihormonal或anti-HER2neu疗法。

研究表明,公关消极Oncotype Dx RS成反比关系,独立于诺丁汉的分数(9,17]。我们的研究结果相似,奥尔巴赫等人的研究表明,有丝分裂计数大于1加上一个负面公关的结果可以作为一个中间的标志或高Oncotype Dx RS (17]。同样,埃里森等人发现了一个逆诺丁汉年级结合公关关系表达式和RS (3]。在我们的系列中,公关和Oncotype Dx之间有冲突,特别是在低分化肿瘤。单变量分析表明,公关消极与公关积极乳房肿瘤有较高的复发危险比随后自由生存和预后差(18]。事实上ER +公关−乳房肿瘤增加了表达her - 1、her - 2和更积极的肿瘤比ER + PR +。缺乏公关在ER +肿瘤可能是代理标记增加生长因子信号和可能是一个原因ER +公关−肿瘤有三苯氧胺耐药性(19]。在ATAC试验中,ER +公关−乳腺癌患者给予瑞宁德,它莫西芬,或联合治疗及时看到一个更大的好处比ER + PR +复发组(20.,21]。几种机制可以归因于逆公关和RS。公关关系表达式为ER履行角色意味着一个完整的通路作为核转录因子,从而可以有针对性的通过ER调节器和downregulators。公关−癌症的特点是增加生长因子信号,激活不在经典里的信号,和贫穷的结果22,23]。可以看到RS是激素依赖、表明ER +公关−癌症也许不同的腔的乳腺癌亚型,可能需要更积极的治疗。

完善,Oncotype Dx RS有助于指导患者使用辅助治疗早期ER + LN−肿瘤,这种做法已经支持美国国家综合癌症网络和美国临床肿瘤学会(24]。另一方面,患者真正积极的淋巴结通常提供辅助内分泌治疗和化疗。因此,几乎没有需要使用预测如Oncotype Dx评估需要化疗在这些患者实际上只有一些研究分析的角色Oncotype Dx ER + LN患者(25,26]。类似于早期的研究在ER + LN−病人,一些研究在这个小组表明,ER + LN患者也有RS的预测基于蒽环霉素化疗中受益,尤其是在绝经后妇女。然而,到目前为止,还没有正式的评估价值的RS LNs包含患者孤立的肿瘤细胞(itc)和微转移,虽然他们中一些系列,尽管小数字,与组织学检查的有效性Oncotype Dx和包含IHC3]。我们试图研究通过隔离这组患者从我们所有的患者测试Oncotype Dx是同类研究中规模最大的。我们的研究结果表明,异硫氰酸酯和微转移患者分层均匀地在所有三个RS但成为主流(86%)低,中间的分数。使用公关 和有丝分裂的分数,我们发现公关的情况下 分数> 250年和有丝分裂1级Oncotype Dx RS类别和较低的情况下与公关 分数< 150和有丝分裂3级专属高Oncotype Dx RS类别。这表明Oncotype Dx可以作为实用的指南在预测化疗患者癌与异硫氰酸酯,ER +自后者的生物可能是不确定的27,28]。

限制我们的研究是回顾性本质没有后续,固有的选择性偏差的要求医生,因为并不是所有的癌,ER + LN−接受Oncotype Dx测试。其次,当我们没有一个公式来计算一个RS,我们能够使用特定的组织学特性预测癌的行为。使用标准病理参数,可以预测,等级1和2癌相关中间RS而三年级癌有较低中间高RS。此外,某些形态如小叶和tubulolobular最有可能与低到中间RS,而其他变量如粘液和micropapillary缺乏这样一个协会和事实上均匀分布在每个3 RS。此外公关−癌相关的有丝分裂率高的更有可能是低分化和RS高。癌与异硫氰酸酯和微转移成为主流的中间分数较低。这说明,在家庭中不同的乳腺癌成绩和形态,甚至可能存在异质性在子集所看到的每个子集内的光谱RS。需要使用这个强调形态和生物标志物与RS决定辅助治疗的使用特别是在中间RS。总之,这是第一个规模最大的此类研究显示形态学和包含IHC相关性Oncotype Dx,特别是异硫氰酸酯或微转移患者的相关性。还需要进一步的研究来解决测试在这个病人的临床意义。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。