Forkhead框的作用蛋白质M1在乳腺癌进展和抵抗治疗

文摘

Forkhead框M1 (FOXM1)是一种转录因子,参与正常细胞生长和增殖通过控制细胞周期的过渡和有丝分裂纺锤体。涉及致癌作用的各种恶性肿瘤活性通过放大的地方,增加稳定性,增强转录功能障碍的监管途径,或PI3K / AKT激活,表皮生长因子受体,皇家空军/ MEK / MAPK和刺猬通路。本文描述了FOXM1在乳腺癌的作用。这包括FOXM1如何影响不同的乳腺癌亚型,即鲁米那/积极雌激素受体(ER +),表达人类表皮生长因子受体2 (HER2),官腔乳腺癌(BBC),三阴乳腺癌(TNBC)。报告也描述了不同的测试针对FOXM1临床治疗策略。发展中临床应用治疗专门抑制FOXM1活动是一个合乎逻辑的下一步biomarker-driven方法对乳腺癌但不会没有挑战由于这种转录因子的独特性能。

1。介绍

Forkhead盒家族是一组超过50哺乳动物蛋白质的特征是长翅膀的螺旋dna结合域(1]。Forkhead盒M1 (FOXM1)是一种转录因子,深入研究并与正常细胞生长以及致癌作用。越来越多的证据表明FOXM1在各种恶性肿瘤包括乳腺癌的作用2),肝脏(3)、肺(4)、前列腺癌(5),和结直肠癌6]。更重要的是,不同的路径已经阐明,但确切的机制尚不清楚,多个转录因子和下游基因被发现(7]。

本文的重点将在FOXM1之间的相关性和(1)激素和生长因子受体通路与乳腺癌有关,(2)抗乳腺癌的治疗方法。我们将首先简要讨论FOXM1的结构及其在正常细胞功能作用和致癌作用。

2。FoxM1结构

福克斯蛋白质共享一个dna结合域,Forkhead框或飞螺旋域(举行);三个表,它包含三个螺旋和两个循环或翅膀形成helix-turn helix-like主题。第二个和第三个螺旋线间发生的结构性变化,而螺旋和床单都是高度保守的。DNA结合发生主要通过第三个螺旋,螺旋或承认,第二,它的大沟和小沟结合DNA,分别为(8]。

FOXM1蛋白质结合核心共识序列(A / C) AAACAAAC [9)和,在某些情况下,需要与其他因素相互作用对dna结合蛋白和转录活动10]。此外,FOXM1也招募细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)细胞周期蛋白复合物通过LXL图案。总体而言,有许多因素发挥作用的转录福克斯和目标基因表达的蛋白质,包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和RUNX [11]。

FOXM1基因位于染色体带12 p13 [12]。它由七个(I-VII)外显子+ 2或者表示外显子(A1和A2)生成三个或者拼接编码亚型:FOXM1a FOXM1b, FOXM1c。外显子A2已被证明是一个转录抑制因子,而外显子A1没有任何明显的转录的意义。缺乏FOXM1b外显子A1和A2序列(9]。

3所示。FOXM1在正常细胞功能中的作用和致癌作用

3.1。FOXM1在正常细胞

研究表明,FoxM1施加其影响通过调控细胞周期的过渡点。山峰在G1 / S和G2 / M期,基本通过促进有丝分裂期条目(有丝分裂9,13]。FOXM1位于细胞质在G1和年代后期阶段14]。它是由哺乳动物细胞有丝分裂激酶激活Polo-like激酶1 (Plk1)通过绑定FOXM1的羧基末端域和进一步的磷酸化两残留在这个领域通过细胞周期蛋白依赖性激酶1 (Cdk1) [15),细胞周期蛋白E-CDK2 [16],Raf-MEK-ERK-mediated磷酸化(14]。FoxM1已被证明在细胞周期调节基因的转录的绑定到子细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白B1基因(17),通过直接激活的转录Cdc25B磷酸酶启动子区域(18]。的hepatoblasts Foxm1b−−/小鼠胚胎有丝分裂与减少B极光激酶的表达和Polo-like激酶1 (Plk1)和Cdc25A磷酸酶(19]。王等人表明,使用定量染色质免疫沉淀反应和表情,FoxM1是必要的转录极光激酶,生存素,着丝粒蛋白(CENPA), CENPB [20.]。行动的其他机制包括upregulation转录的S期kinase-associated蛋白2 (SKP2)和细胞周期蛋白激酶亚基1 (CKS1),子单元的SKP1-Cullin 1-F-box泛素连接酶复杂,导致退化p27和p21 [20.]。在体外小鼠实验发现FoxM1在增殖细胞,成人和胚胎;一旦细胞分化,它指出,FoxM1的表达明显减少(21]。FoxM1在正常细胞生长的意义是由Krupczak-Hollis et al。19和金等。22),显示缺乏FoxM1在胚胎细胞导致主要在肝脏和肺部发育缺陷和最终死亡。Wonsey et al。23)支持这一概念,证明FoxM1的丧失导致的基因有丝分裂纺锤体缺陷,延迟细胞在有丝分裂,诱导有丝分裂灾难。FoxM1转录活动是由小Ubiquitin-Like Modifier-2 (SUMO-2)的蛋白质。这一修改FoxM1的山峰在G2和M阶段。SUMOylation块FoxM1的二聚作用,从而减轻FoxM1 autorepression [24]。

3.2。FOXM1在致癌作用

FOXM1的第一个证据相关性和人类癌症格兰等人于2002年被报道(25]。他们的数据显示,高水平的FOXM1表达人类基底细胞癌,致癌的下游目标转录因子,glioma-associated致癌基因同族体1 (gli)。Halasi和Gartel26)提出了一些机制可以解释FoxM1的表达和活动增加癌症:(1)FoxM1轨迹放大见两个固体(27和血液恶性肿瘤28),(2)高水平的稳定或表达FoxM1的癌细胞开始通过不同的途径,(3)增强FoxM1的转录启动子结合各种因素如E2转录因子E2F,原癌基因,和低氧诱导因子(HIF) 1、(4)的肿瘤抑制基因p53突变29日,30.),(5)等致癌信号通路激活FoxM1 PI3 / Akt,表皮生长因子受体(EGFR),皇家空军/ MEK / MAPK和刺猬。最近魏et al。31日蜗牛FoxM1]证明直接激活的基因,epithelial-mesenchymal过渡的关键调节器(EMT),并显示表达式的直接相关FoxM1和蜗牛转录因子在人类肺腺癌组织。

转移性疾病的发展是致癌作用的基本特征之一(32]。研究表明,FoxM1不仅肿瘤转移中起关键作用,EMT,细胞活性,入侵,premetastatic利基形成(33),但其他关键癌症特征(图1)能量代谢重编程;促进基因组不稳定性(34,35)、炎症、细胞增殖和血管生成;逃税的增长/肿瘤抑制;细胞凋亡的规避;并使复制的死亡率(29日]。

4所示。FOXM1在乳腺癌的作用

4.1。FoxM1在乳腺癌的生物学

FOXM1在乳腺癌的生物学的影响评估236年患乳腺癌的妇女。FOXM1的表达与较大的肿瘤大小,lymphovascular入侵,淋巴结转移,和乳腺癌的高级阶段。没有明显FoxM1表达对生存的影响当所有乳腺癌组织学进行了分析;然而,在患者的一组中雌激素受体(ER)阳性肿瘤,FOXM1表达式与更好的生存(低风险低和高= 7.304,95%置信区间(0.897 - -59.45),)[36]。501年另一项研究雌激素受体阳性肿瘤,FOXM1在20%的肿瘤与较高的复发率和短生存(),导致FOXM1协会干细胞像人口,增加EMT的标记的表达,增加抵抗它莫西芬治疗(37]。

FOXM1的复杂和多样的方式促进乳腺癌肿瘤发生是描绘在图2。杨等人表明,FOXM1提升EMT在乳腺癌绑定和激活的鼻涕虫基因的启动子(38]。雪等人表明,FOXM1激活促进乳腺癌转移的TGF -β通路通过交互SMAD3(这使E3 ubiquitin-protein连接酶转录中介因素1γ[TIF1γ)绑定到SMAD3和保护SMAD4的泛素化),导致稳定SMAD3 / SMAD4复杂[39]。FOXM1也有调制作用影响细胞外基质的uPA、uPAR, MMP-2, MMP-9, VEGF (40]。阐明了VEGF诱导的机制FOXM1 Karadedou et al .,他们证明FOXM1 VEGF Forkhead反应元件结合蛋白启动子(41]。玉等人显示绑定的FOXM1血小板衍生生长因子a启动子导致AKT通路的激活和增加乳腺癌肿瘤发生[42]。Nestal德·莫拉埃斯et al。43)表明,FOXM1上调抗凋亡基因XIAP和存活素通过与他们的交流促进剂,导致药物抗性的乳腺癌细胞多烯紫杉醇,紫杉醇和表柔比星。此外,coexpression FOXM1、生存素和核XIAP与贫穷有关结果III期乳腺癌的女性和显著降低5 - 10年生存率与肿瘤的女性没有这些功能。

乳腺癌包含实体的异质群体有很大区别在组织学方面,治疗和预后。这个概念是由Sørlie et al。44),后来证实在2012年出版的癌症基因组图谱(45]。人类乳房恶性肿瘤可分为5个亚型:正常的乳房一样,腔的A, B, HER2 / Neu-enriched,官腔乳腺癌(BBC)。

4.2。FOXM1和鲁米那/雌激素受体阳性的乳腺癌(ER +)

雌激素的影响正常和恶性乳腺组织介导通过两种雌激素受体(ER):呃α和ERβ。尽管他们结合雌激素以同样的亲和力,呃α和ERβ对雌激素的刺激的反应不同:激活ERα诱发乳腺上皮细胞增殖,而ERβ抗增殖和proapoptotic效应(46]。大约70%的乳腺癌是雌激素受体阳性(ER +)和这些肿瘤通常更好的分化,生长缓慢,有良好的预后47]。

早期研究Forkhead框家人和生长因子在乳腺癌出现在2000年。杰克逊等人之间的联系提供了第一个证据表皮生长因子(EGF)和Forkhead盒家庭成员,FOXO3a,当时称为FKHR [48]。受这些发现,Madureira et al。49]和Karadedou [50)发现ER之间的正相关关系αFOXM1和ER之间的负相关αFOXO3a。他们的研究结果表明,FOXM1的生理调节剂α在乳腺癌细胞表达,蛋白质和在mRNA水平。与这些研究结果一致,后来的研究证实了肿瘤抑制FOXO3a质量(51),包括ER +乳腺恶性肿瘤病例(52]。卡尔等人报道转录抑制因子的函数FOXM1抑制的鲁米那祖细胞分化诱导的启动子甲基化锌指转录因子GATA-3种能阻碍DNMT3b通过协会(53]。Millour等人支持FOXM1的关键作用的促有丝分裂的功能α和雌激素在乳腺恶性肿瘤(54]。此外,它们表明,FOXM1放松管制也可能有助于抗雌激素不敏感,打开门的实际应用这些发现在治疗领域。而这些研究的重点是在ERα,Horimoto等人研究了ER的影响β表达在乳腺癌[55]。他们的调查显示,ERβ有抗增殖效果通过镇压FOXM1表达在乳腺癌细胞;这种效果是由近端启动子区域中的雌性激素元素也是一个ER的目标α。

FOXM1和ER +乳腺癌之间的关系也被显示在基因水平。安等人创建了一个70 -基因签名被发现ER +乳腺癌患者的预后价值,FOXM1建议预后差(56]。这个签名是最有帮助的情况下,中间Oncotype复发的分数。其他研究包括了桑德斯等人的全基因组映射显示FOXM1之间的直接关系和ERα(57]。他们的分析发现了另一个签名38 FOXM1-regulated基因的预后价值。

4.3。FOXM1和人类表皮生长因子受体2 (HER2)

人类表皮生长因子受体2 (HER2)是一个跨膜受体酪氨酸激酶和表皮生长因子(EGF)的成员的家庭(58]。HER2的放大中可以看到多达25%的乳腺癌病例和已被证明与高复发率和穷人生存(59]。2008年,Bektas等人提供了第一个证据HER2状态之间的正相关和FOXM1表达在乳腺癌标本,相比正常乳腺组织(60]。另外,他们的工作验证FOXM1的过度表达在乳腺癌在RNA和蛋白质水平。弗朗西斯等人阐述了进一步通过各种概念在体外和在活的有机体内实验(61年]。他们的工作表明,FOXM1实际上可能是一个下游目标并在乳腺癌HER2过度的标志。这项研究显示抑制作用也转化影响的拉帕替尼(HER2抑制剂)FOXM1表达蛋白质,信使rna,基因启动子的水平。后续数据显示角色FOXM1曲妥珠单抗(HER2抗体)发展的阻力(62年]。这尤其重要,因为曲妥珠单抗阻力可能发展迅速,是治疗乳腺癌的一个挑战。

4.4。FOXM1、官腔乳腺癌(BBC)和三阴乳腺癌(TNBC)

官腔乳腺癌(BBC)是一个激进的乳房恶性肿瘤表型通常与不良预后相关(63年]。BBC细胞缺乏雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)表达的基因通常在正常乳腺组织的基底或肌上皮细胞。三阴乳腺癌(TNBC),另一方面,是肿瘤缺乏HER2除了ER和PR。尽管乳腺癌的这两种类型之间的差别已经证明,BBC和TNBC重叠明显(64年]。这些肿瘤治疗的挑战,因为缺乏有效的治疗。尽管TNBC只占15%的乳腺癌亚型,它会导致25%的乳腺癌相关死亡由于其积极的和耐火性65年]。

EMT一直与TNBC [66年],NF-kappaB是一种转录因子,已被证明是至关重要的在乳腺癌(EMT67年]。Arora等人把这两个概念在寻找治疗代理TNBC [68年]。他们发现panepoxydone (PP) NF-kappaB抑制剂,停止增殖,诱导细胞凋亡,并逆转EMT在乳腺癌,尤其是TNBC。有趣的是,他们的工作揭示了downregulatory PP对FOXM1的影响。TNBC细胞的全基因组和转录组测序克雷格等人发现一致的超表达FOXM1在TNBC [69年]。FOXM1的角色也出现在BBC癌症,包括FOXM1-dependent克雷姆斯的梅尔克这两个过度表达,小说致癌激酶(70年]。

5。FOXM1和乳腺癌治疗

考虑FOXM1在乳腺癌生物学的重要作用这转录因子可能成为癌症治疗的一个有吸引力的目标。在此,我们描述一些针对FOXM1乳腺癌的治疗策略。

FOXM1-specific小核RNA)被发现有效地降低FOXM1蛋白质的表达在活的有机体内(71年]。治疗的乳腺癌细胞adenoviral向量表达短发夹下调FOXM1导致抑制乳腺癌的肿瘤形成(72年]。过度的microRNA miR802 FOXM1的差别导致了对这些和抑制乳腺癌细胞扩散73年]。包含thiostrepton噻唑环,与抗肿瘤抗生素活动(74年),诱导逮捕和乳腺癌细胞的死亡通过下调FOXM1表达式(75年]。如前所述(24),相扑转译后修饰符,对激活FOXM1至关重要。SUMOylation蛋白酶,sentrin-specific蛋白酶2 (SENP2),显著降低SUMOylation FOXM1的和干扰其功能76年]。活性成分来源于Casticin蔓荆子中医的水果,乳腺癌[抗癌的活动77年]。最近的实验表明,它能诱导乳腺癌细胞凋亡减少FOXM1的表达(78年]。

FOXM1可以发挥重要作用在抗乳腺癌治疗的发展。FOXM1的下游目标14-3-3的标记在乳腺癌内分泌治疗抵抗恶性肿瘤(79年]。FOXM1被发现为顺铂(白金代理)在乳腺癌细胞抵抗。的影响被认为是由dna损伤修复途径的增强和促进细胞周期进程或抑制细胞周期检查点和细胞凋亡80年]。FOXM1超表达是涉及耐曲妥珠单抗(HER2单克隆抗体)和紫杉醇(微管稳定剂)。治疗用siRNA针对FOXM1或另一个阅读框——(ARF)衍生肽导致改进治疗敏感性这些代理(81年]。阿霉素耐药性乳腺癌造成FOXM1提高DNA修复。核因子NF-kappa-B1 (NFκB1)与FOXM1在阿霉素防止乳腺癌细胞DNA损伤(82年]。盐酸表柔比星可以激活ataxia-telangiectasia突变(ATM)促进E2F活动和FOXM1表达式(83年]。此外,德Olano等人的研究表明,表阿霉素耐药性的机制是由激活增殖kinase-activated 2蛋白激酶的磷酸化导致增加转录因子E2F1在ser - 364导致增加FOXM1表达式(84年]。Khongkow等人表明,FOXM1减少表阿霉素引起的衰老,增加表达NBS1导致增强的同源重组DNA修复(85年]。另一个工作Khongkow耐紫杉醇等人提出,微管蛋白定位剂,可以通过增强启动子活动由FOXM1 KIF20A的转录活动86年]。FOXM1和KIF20A都是至关重要的正常有丝分裂纺锤体的形成,从而可能干扰紫杉醇的活动。Nestal德·莫拉埃斯et al。43]表明,耐盐酸表柔比星、多西他赛和紫杉醇与XIAP激活变化和生存素的直接交互FOXM1这些凋亡基因的启动子。

6。结论

Forkhead盒子M1在乳腺致癌作用中起着重要作用,疾病进展转移阶段,随后抵抗癌症治疗的发展,因此它可能是一个有吸引力的目标治疗干预的恶性肿瘤。然而,由于不完整的理解生物学的狐狸家族转录因子复杂的监管机制,这是一个挑战,开发一种功能的药物特别作为FOXM1抑制剂(87年]。此外,druggability FOXM1的征税因为缺乏底物结合口袋和疏水表面(88年]。最近发现通过高吞吐量的一种新型小分子荧光偏振分析专门抑制FOXM1与DNA可能是第一次突破的选择性抑制剂的设计这个转录因子(89年]。一旦FOXM1靶向制剂,适当的临床试验在不同的乳腺癌亚型是合理的,最有可能在biomarker-driven环境。然而,目前没有明确的生物标志物开发评估FOXM1抑制乳腺癌的敏感性。这可能是一个早期的试点研究的目标,特别是在最具挑战性的乳腺癌亚型,三-疾病。

利益冲突

作者没有利益冲突的报告。

承认

作者感谢Pradip Raychaudhuri博士为他的宝贵意见关于纸。

引用

1. k . h . Kaestner、w . Knochel和d·e·马丁内斯”统一的命名有翼的螺旋/ forkhead转录因子,”基因与发展,14卷,不。2、142 - 146年,2000页。视图:谷歌学术搜索
2. c . m . Perou t . Sørile m·b·艾森et al .,“人类乳腺肿瘤的分子肖像,”自然,卷406,不。6797年,第752 - 747页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 诉诉球射门,m . l .主要x王et al .,“Foxm1b转录因子对肝细胞癌的发展至关重要,被单独的肿瘤抑制消极监管,”基因与发展,18卷,不。7,830 - 850年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. I.-M。金,t . Ackerson,室利罗摩克里希纳et al .,“Forkhead框m1转录因子刺激肿瘤细胞的增殖在肺癌的发展,“癌症研究,卷66,不。4、2153 - 2161年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. t . v . Kalin I.-C。王,t . j . Ackerson et al .,”增加了FoxM1转录因子的水平加速发展和前列腺癌的进展在流浪汉和夫人转基因老鼠,”癌症研究,卷66,不。3、1712 - 1720年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. y吉田,I.-C。h . m .尤德,n . o·戴维森和r·h·科斯塔”forkhead框M1转录因子对小鼠结肠癌的发展和增长,”胃肠病学,卷132,不。4、1420 - 1431年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 迈亚特和大肠W.-F。Lam”的新兴角色forkhead盒(福克斯)蛋白在癌症,”自然评论癌症,7卷,不。11日,第859 - 847页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. k·l·克拉克·e·d·Halay大肠Lai和s . k .烟草“Co-crystal HNF-3 /叉头的结构与组蛋白H5 DNA-recognition图案,“自然,卷364,不。6436年,第420 - 412页,1993年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. h .你们,t·f·凯利,Samadani et al .,“肝细胞的核因子3 /叉头同族体11表示在增生上皮和间充质细胞的胚胎和成年组织,”分子和细胞生物学,17卷,不。3、1626 - 1641年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j . s . Li迸发,e·e·Morrisey”Foxp1/2/4家族的转录和DNA结合活动由异形的调制,同型的蛋白质相互作用,“分子和细胞生物学,24卷,不。2、809 - 822年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. m .小野h . Yaguchi: Ohkura et al .,“Foxp3控制监管t细胞功能与AML1 / Runx1、交互”自然,卷446,不。7136年,第689 - 685页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. w·Korver j .赞美k .海纳et al .,“人类的三叉戟/ HFH-11 / FKHL16基因:结构、定位、启动子特征,“基因组学,46卷,不。3、435 - 442年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. w·Korver m . w . Schilham p Moerer et al .,“解偶联的S期和有丝分裂在心肌细胞和肝细胞缺乏winged-helix转录因子三叉戟,”当代生物学,8卷,不。24日,第1330 - 1327页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. r . y .妈,t·h·通a . m .张a·c·Tsang w . y . Leung)和k . m .姚明,”英国皇家空军/ MEK / MAPK信号刺激FOXM1c的核易位和transactivating活动,“《细胞科学第4部分,卷。118年,第806 - 795页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 傅z l . Malureanu j·黄et al .,“Plk1-dependent FoxM1的磷酸化调节有丝分裂进程所需的转录计划,”自然细胞生物学,10卷,不。9日,第1082 - 1076页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m . l .主要r . Lepe, r·h·科斯塔”Forkhead箱数M1B转录活动需要绑定phosphorylation-dependent招聘Cdk-cyclin复合物的p300 / CBP辅活化因子,”分子和细胞生物学,24卷,不。7,2649 - 2661年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e . x Wang鹌鹑,N.-J。挂,y, h .你们,r·h·科斯塔”水平的提高forkhead箱数M1B的转基因小鼠肝细胞的转录因子预防老年性再生肝、扩散缺陷”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷98,不。20日,第11473 - 11468页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. h . Kiyokawa m . b . Dennewitz x Wang和r·h·科斯塔”Forkhead箱数m1b转录因子对肝细胞DNA复制至关重要和有丝分裂在小鼠肝脏再生,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷99,不。26日,第16886 - 16881页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. k . Krupczak-Hollis x,诉诉射门,et al .,“鼠标Forkhead盒m1转录因子对hepatoblast至关重要的有丝分裂和发展肝内胆管和船只在肝脏形态发生,”发育生物学,卷276,不。1,第88 - 74页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. I.-C。王,Y.-J。d·休斯et al .,“Forkhead盒M1调节基因的转录网络必不可少的有丝分裂进程和基因编码的自洽场(Skp2-Cks1)泛素连接酶”分子和细胞生物学,25卷,不。24日,第10894 - 10875页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. w . Korver、j .赞美和h .聪明”winged-helix转录因子的三叉戟在循环细胞中表达,“核酸的研究,25卷,不。9日,第1719 - 1715页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. I.-M。金,室利罗摩克里希纳,g . a . Gusarova h . m .尤德r·h·科斯塔和诉诉球射门,”Forkhead框m1肺部血管的转录因子对胚胎发育至关重要,”《生物化学》杂志上,卷280,不。23日,第22286 - 22278页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d . r . Wonsey和m . t . Follettie”失去forkhead转录因子FoxM1导致中心体扩增和有丝分裂灾难,”癌症研究,卷65,不。12日,第5189 - 5181页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j .舒密尔k . Eifler j . o . Sigurðsson et al .,“揭露SUMOylation动力学在细胞循环进展揭示FoxM1作为一个关键的目标蛋白质,有丝分裂相扑”分子细胞,53卷,不。6,1053 - 1066年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. M.-T。格兰,S.-T。Wong g·w·尼尔·l·r·Ghali m·p·菲尔波特和a·g·奎因”FOXM1的下游目标Gli1在基底细胞癌,”癌症研究,卷62,不。16,4773 - 4780年,2002页。视图:谷歌学术搜索
26. m . Halasi和a . l . Gartel“福克斯新闻是癌症(M1),”分子癌症治疗,12卷,不。3、245 - 254年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j . Laoukili j·m·斯塔尔,r·h·Medema”FoxM1:在十字路口的衰老和癌症,”Biochimica et Biophysica学报,卷1775,不。1,第102 - 92页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m·r·格林c . Aya-Bonilla m·k·甘地et al。”综合基因组分析揭示了守恒的遗传机制,肿瘤发生在非霍奇金淋巴瘤的公共实体,“基因染色体和癌症,50卷,不。5,313 - 326年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. b·潘迪特·m·Halasi, a . l . Gartel p53负调节的FoxM1的表达,“细胞周期,8卷,不。20日,第3427 - 3425页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . m . Barsotti和c .私人肖像”的前导FoxM1 p53-mediated镇压的目标,”致癌基因,28卷,不。48岁,4295 - 4305年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. p, n . Zhang y王et al .,“FOXM1促进移植肺腺癌浸润和转移的蜗牛,”国际生物科学杂志》上,11卷,不。2、186 - 198年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. d . Hanahan和r·a·温伯格,”癌症的标志:下一代。”细胞,卷144,不。5,646 - 674年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. h . j .公园,g . Gusarova z王et al .,“放松管制FoxM1b导致肿瘤转移,”EMBO分子医学,3卷,不。1,还是,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. e . Gemenetzidis a . Bose a . m . Riaz et al .,“FOXM1 upregulation是人类鳞状细胞癌的早期事件,增强了尼古丁在恶变,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。第三条ID e4849, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. M.-T。格兰,e . Gemenetzidis t·卓别林b . d .年轻,和m·p·菲尔波特“Upregulation FOXM1引起基因组不稳定性的人类表皮角质细胞,”分子癌症第四十五条,卷。9日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. h·安,j . Sim r·阿卜杜勒·et al .,“增加表达forkhead盒M1与积极的表型和雌激素受体阳性乳腺癌预后不良,”韩国医学科学杂志》上,30卷,不。4、390 - 397年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. a . Bergamaschi z Madak-Erdogan, y . j . Kim y l . Choi h . Lu和b s Katzenellenbogen”forkhead转录因子FOXM1促进内分泌阻力,在雌激素受体阳性乳腺癌侵袭性的茎状的癌症细胞扩张,”乳腺癌研究,16卷,不。5,436年,页2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. g . c, h . Chen Tan et al .,“FOXM1促进上皮间充质转变刺激转录的蛞蝓在人类乳腺癌,”癌症的信,卷340,不。1,第112 - 104页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. j .雪林x, W.-T。赵et al .,“持续激活SMAD3 / SMAD4 FOXM1促进TGF -β端依赖癌症转移。”《临床研究杂志》上,卷124,不。2、564 - 579年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. d·a·艾哈迈德·z . Wang香港et al .,“FoxM1下调导致增殖,抑制乳腺癌细胞的迁移和入侵通过调制的细胞外基质降解的因素,”乳腺癌研究和治疗,卷122,不。2、337 - 346年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. c . t . Karadedou a·r·戈梅斯j . Chen等人“FOXO3a压制VEGF表达通过FOXM1-dependent和独立的机制在乳腺癌,”致癌基因没有,卷。31日。14日,第1858 - 1845页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. g ., a .周j .雪et al .,“FoxM1促进乳腺肿瘤发生通过激活与PDGF a和形成一个正反馈循环/ AKT信号通路,”Oncotarget》第六卷,没有。13日,11281 - 11294年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. g . Nestal德·莫拉埃斯,d . Delbue k·l·席尔瓦et al .,“FOXM1目标XIAP和存活素调节乳腺癌生存和药物抗性,”细胞信号,27卷,不。12日,第2505 - 2496页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. t . Sørlie c . m . Perou r . Tibshirani et al .,“乳房癌区分肿瘤基因表达谱的子类与临床意义”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷98,不。19日,10869 - 10874年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 癌症基因组图谱网络,“综合人类乳腺肿瘤的分子肖像,”自然,卷490,不。7418年,第70 - 61页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. 诉斯皮尔斯和r·a·沃克“新视角为雌激素受体的生物学和临床相关性在人类乳腺癌,”《华尔街日报》的病理,卷211,不。5,499 - 506年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. p·l·费茨基布斯·d·l .页面,d·韦弗et al .,”在乳腺癌预后因素。大学1999年美国病理学家的共识声明”病理学和实验室医学档案,卷124,不。7,966 - 978年,2000页。视图:谷歌学术搜索
48. j·g·杰克逊,j . i Kreisberg a . p . Koterba d·伊·m·g·布拉顿,“排斥forkhead磷酸化和核转录因子FKHR人类乳腺癌细胞表皮生长因子治疗后,“致癌基因,19卷,不。40岁,4574 - 4581年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. p . a . Madureira r . Varshochi d Constantinidou et al .,“forkhead框M1蛋白调节雌激素受体的转录α在乳腺癌细胞。”《生物化学》杂志上,卷281,不。35岁,25167 - 25176年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. c . t . Karadedou》规定FOXM1转录因子的雌激素受体α在蛋白质水平,在乳腺癌中,“Hippokratia,10卷,不。3、128 - 132年,2006页。视图:谷歌学术搜索
51. 黄永发。沉重的一击,r . Kollipara g .楚et al .,“foxo谱系限制性冗余的肿瘤抑制和调节内皮细胞内稳态,”细胞,卷128,不。2、309 - 323年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. y邹,W.-B。蔡,C.-J。程et al .,“Forkhead盒FOXO3a抑制转录因子estrogen-dependent乳腺癌细胞增殖和肿瘤发生,”乳腺癌研究,10卷,不。1,文章一下R21, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. j·r·卡尔·m·m·基弗·h·j .公园et al .,“FoxM1调节乳腺导管细胞的命运,”细胞的报道,1卷,不。6,715 - 729年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. j . Millour d . Constantinidou a . v . Stavropoulou et al .,“FOXM1转录ER的目标α,一个关键的角色在乳腺癌内分泌敏感性和耐药性,”致癌基因卷,29号20日,第2995 - 2983页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. y Horimoto, j·哈特曼,j . Millour et al .,“呃β通过针对ER 1压制FOXM1表达式α控制细胞增殖在乳腺癌。”美国病理学杂志》上,卷179,不。3、1148 - 1156年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. s g·安·h·m·李,h·w·李et al .,“使用70 -基因签名预后歧视在雌激素受体阳性乳腺癌患者和一个中间已复发得分,”国际分子科学杂志》上,14卷,不。12日,第23699 - 23685页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. d·a·桑德斯c . s . Ross-Innes d . Beraldi j·s·卡罗尔,Balasubramanian和美国,“全基因组FOXM1的映射绑定显示co-binding乳腺癌细胞雌激素受体α,”基因组生物学,14卷,不。1,文章R6, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. d·f·斯特恩·a·霍夫曼和r·a·温伯格,“P185 neu原癌基因的产物,是一种receptorlike蛋白酪氨酸激酶相关活动,“分子和细胞生物学》第六卷,没有。5,1729 - 1740年,1986页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. d . j . Slamon通用克拉克,s . g . Wong w·j·莱文,a·乌尔里希和w·l·麦奎尔,“人类乳腺癌:相关的复发和生存与放大的her - 2 / neu致癌基因,”科学,卷235,不。4785年,第182 - 177页,1987年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. n . Bektas a .十Haaf j . Veeck et al .,”之间的紧密关系的表达Forkhead转录因子FOXM1在人类乳腺癌HER2,”BMC癌症第四十二条,卷。8日,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. r·e·弗朗西斯·s·s .迈亚特j . Krol et al .,“FoxM1的下游目标和标记在乳腺癌HER2过度,”国际肿瘤学杂志,35卷,不。1,57 - 68,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. j·r·卡尔·h·j .公园,z . Wang m·m·基弗和p . Raychaudhuri”FoxM1介导耐赫赛汀和紫杉醇,”癌症研究,卷70,不。12日,第5063 - 5054页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. e·a·Rakha j . s . Reis-Filho i o·埃利斯,“官腔乳腺癌:一个评论,”临床肿瘤学杂志,26卷,不。15日,第2581 - 2568页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. w·d·福克斯,即史密斯和j·s . Reis-Filho“三阴性乳腺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷363,不。20日,第1948 - 1938页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. f·拉斯泰利,s . Biancanelli a Falzetta et al .,“三阴性乳腺癌:当前状态的艺术,“的肿瘤,卷96,不。6,875 - 888年,2010页。视图:谷歌学术搜索
66. h·宋,Y.-J。Ryu, j . y . Lee, a .金正日“Epithelial-mesenchymal过渡与高组织学分级和三阴性乳腺癌相关表型,”组织病理学,60卷,不。6,E87-E95, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. m·a·胡贝尔n . Azoitei NF - b·鲍曼et al。。κB是必不可少的epithelial-mesenchymal过渡和转移模型中乳腺癌的进展,”《临床研究杂志》上,卷114,不。4、569 - 581年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. r . Arora c·耶茨b·d·加里et al .,“Panepoxydone目标NF -κB和FOXM1抑制增殖、诱导凋亡和逆转乳腺癌上皮间充质转变,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。6篇文章ID e98370 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. j·d·w·克雷格·j·a . O ' shaughnessy a·基弗et al .,“基因组和转录组测序的潜在转移三阴性乳腺癌治疗漏洞,揭示“分子癌症治疗,12卷,不。1,第116 - 104页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. y . Wang Y.-M。克雷姆斯李,l . Baitsch et al .,”梅尔克这两个是一个致癌激酶必不可少的官腔乳腺癌细胞有丝分裂进程,”eLife卷,3篇文章ID e01763, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. m . Wang和a . l . Gartel FOXM1及其目标的抑制乳腺癌异种移植肿瘤核,“Oncotarget,卷2,不。12日,第1226 - 1218页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. l . c, h . Chen Yu et al .,“抑制FOXM1转录因子抑制乳腺癌细胞增殖和肿瘤生长,”癌症基因治疗,20卷,不。2、117 - 124年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. f .人民币和w·王,“微- 802抑制乳腺癌细胞增殖FoxM1的差别通过对这些“分子医学报告,12卷,不。3、4647 - 4651年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. k . c . Nicolaou m . Zak s Rahimipour et al .,“发现生物活性thiostrepton片段”美国化学学会杂志》上,卷127,不。43岁,15042 - 15044年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. j . m m。郭,s . s .迈亚特c·m·马森d . Constantinidou r·c·库姆斯和大肠W.-F。Lam“Thiostrepton选择性目标通过抑制乳腺癌细胞forkhead盒子M1的表情,“分子癌症治疗,7卷,不。7,2022 - 2032年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. C.-M。l . Wang Wang r . Liu l . Nascimento v c·布伦南和W.-H。杨,“SUMOylation FOXM1B改变其转录活动的监管mir - 200家庭和JNK1在人类乳腺癌MCF7细胞,”国际分子科学杂志》上,15卷,不。6,10233 - 10251年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. k . Haidara l . Zamir Q.-W。史,g . Batist“黄酮类Casticin有多个肿瘤细胞毒性作用机制,“癌症的信,卷242,不。2、180 - 190年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. L.-P。刘,X.-C。曹、刘M.-F f。全,x。盛,K.-Q。任,“Casticin诱导乳腺癌细胞凋亡抑制forkhead盒子M1蛋白的表达,“肿瘤的信件,7卷,不。5,1711 - 1717年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. a . Bergamaschi b·l·克里斯坦森和b s Katzenellenbogen逆转乳腺癌内分泌阻力:14-3-3之间的相互关系$\zeta$FOXM1,与有丝分裂相关基因签名,“乳腺癌研究,13卷,不。第三条R70, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. j . m m。郭,b·派克l . j .蒙泰罗et al .,“FOXM1授予了顺铂耐药性乳腺癌细胞,”分子癌症研究,8卷,不。1,24到34,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. j·r·卡尔·h·j .公园,z . Wang m·m·基弗和p . Raychaudhuri”FoxM1介导耐赫赛汀和紫杉醇,”癌症研究,卷70,不。12日,第5063 - 5054页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. y y。公园,郑胜耀荣格:b·詹宁斯et al .,“FOXM1介导阿霉素耐药性乳腺癌通过增强DNA修复,”致癌作用,33卷,不。10日,1843 - 1853年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. j . Millour n . de Olano y Horimoto et al .,“ATM和p53调节FOXM1的表达通过E2F在乳腺癌盐酸表柔比星治疗和阻力,”分子癌症治疗,10卷,不。6,1046 - 1058年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. n . de Olano彭译葶。古,l . j .蒙泰罗et al .,“p38 MAPK-MK2轴调节E2F1和FOXM1表达式表柔比星治疗后,“分子癌症研究,10卷,不。9日,第1202 - 1189页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. p . Khongkow Karunarathna, m . Khongkow et al .,“FOXM1目标NBS1调节DNA损害衰老和表阿霉素耐药性,”致癌基因,33卷,不。32岁,4144 - 4155年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. p . Khongkow a·r·戈梅斯c .龚et al。“紫杉醇目标FOXM1调节KIF20A在细胞有丝分裂灾难和乳腺癌紫杉醇阻力,”致癌基因,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. A . l . Gartel”蛋白酶体抑制剂的新目标:FoxM1”专家意见试验性药物,19卷,不。2、235 - 242年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. g . l .沃丁和l . d . Walensky”癌症无药可治用药的挑战目标:针对bcl - 2家族成员的教训,“临床癌症研究,13卷,不。24日,第7270 - 7264页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. m . v . Gormally t . s . Dexheimer g . Marsico et al .,“抑制FOXM1转录计划通过新颖的小分子抑制,”自然通讯5卷,第5165条,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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