IJBC 国际期刊的乳腺癌 2090 - 3189 2090 - 3170 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/9768183 9768183 评论文章 Forkhead框的作用蛋白质M1在乳腺癌进展和抵抗治疗 萨巴 莱雅 1 Alsayed Alhareth 2 Zacny 詹姆斯P。 2 杜德克 Arkadiusz Z。 2 Luparello 克劳迪奥。 1 圣约瑟夫医院存在 2900年北湖岸开车 芝加哥 伊尔60657 美国 presencehealth.org 2 伊利诺伊大学医院和健康科学体系 UI癌症中心 医疗中心行政大楼(M / C 700) 南木街914号 芝加哥 伊尔60612 美国 illinois.edu 2016年 31日 1 2016年 2016年 21 09年 2015年 10 01 2016年 2016年 版权©2016年莱雅萨巴等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

Forkhead框M1 (FOXM1)是一种转录因子,参与正常细胞生长和增殖通过控制细胞周期的过渡和有丝分裂纺锤体。涉及致癌作用的各种恶性肿瘤活性通过放大的地方,增加稳定性,增强转录功能障碍的监管途径,或PI3K / AKT激活,表皮生长因子受体,皇家空军/ MEK / MAPK和刺猬通路。本文描述了FOXM1在乳腺癌的作用。这包括FOXM1如何影响不同的乳腺癌亚型,即鲁米那/积极雌激素受体(ER +),表达人类表皮生长因子受体2 (HER2),官腔乳腺癌(BBC),三阴乳腺癌(TNBC)。报告也描述了不同的测试针对FOXM1临床治疗策略。发展中临床应用治疗专门抑制FOXM1活动是一个合乎逻辑的下一步biomarker-driven方法对乳腺癌但不会没有挑战由于这种转录因子的独特性能。

 1。介绍

Forkhead盒家族是一组超过50哺乳动物蛋白质的特征是长翅膀的螺旋dna结合域( 1]。Forkhead盒M1 (FOXM1)是一种转录因子,深入研究并与正常细胞生长以及致癌作用。越来越多的证据表明FOXM1在各种恶性肿瘤包括乳腺癌的作用 2),肝脏( 3)、肺( 4)、前列腺癌( 5),和结直肠癌 6]。更重要的是,不同的路径已经阐明,但确切的机制尚不清楚,多个转录因子和下游基因被发现( 7]。

本文的重点将在FOXM1之间的相关性和(1)激素和生长因子受体通路与乳腺癌有关,(2)抗乳腺癌的治疗方法。我们将首先简要讨论FOXM1的结构及其在正常细胞功能作用和致癌作用。

 2。FoxM1结构

福克斯蛋白质共享一个dna结合域,Forkhead框或飞螺旋域(举行);三个表,它包含三个螺旋和两个循环或翅膀形成helix-turn helix-like主题。第二个和第三个螺旋线间发生的结构性变化,而螺旋和床单都是高度保守的。DNA结合发生主要通过第三个螺旋,螺旋或承认,第二,它的大沟和小沟结合DNA,分别为( 8]。

FOXM1蛋白质结合核心共识序列(A / C) AAACAAAC [ 9)和,在某些情况下,需要与其他因素相互作用对dna结合蛋白和转录活动 10]。此外,FOXM1也招募细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)细胞周期蛋白复合物通过LXL图案。总体而言,有许多因素发挥作用的转录福克斯和目标基因表达的蛋白质,包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和RUNX [ 11]。

FOXM1基因位于染色体带12 p13 [ 12]。它由七个(I-VII)外显子+ 2或者表示外显子(A1和A2)生成三个或者拼接编码亚型:FOXM1a FOXM1b, FOXM1c。外显子A2已被证明是一个转录抑制因子,而外显子A1没有任何明显的转录的意义。缺乏FOXM1b外显子A1和A2序列( 9]。

 3所示。FOXM1在正常细胞功能中的作用和致癌作用 3.1。FOXM1在正常细胞

研究表明,FoxM1施加其影响通过调控细胞周期的过渡点。山峰在G1 / S和G2 / M期,基本通过促进有丝分裂期条目(有丝分裂 9, 13]。FOXM1位于细胞质在G1和年代后期阶段 14]。它是由哺乳动物细胞有丝分裂激酶激活Polo-like激酶1 (Plk1)通过绑定FOXM1的羧基末端域和进一步的磷酸化两残留在这个领域通过细胞周期蛋白依赖性激酶1 (Cdk1) [ 15),细胞周期蛋白E-CDK2 [ 16],Raf-MEK-ERK-mediated磷酸化( 14]。FoxM1已被证明在细胞周期调节基因的转录的绑定到子细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白B1基因( 17),通过直接激活的转录Cdc25B磷酸酶启动子区域( 18]。的hepatoblasts Foxm1b−−/小鼠胚胎有丝分裂与减少B极光激酶的表达和Polo-like激酶1 (Plk1)和Cdc25A磷酸酶( 19]。王等人表明,使用定量染色质免疫沉淀反应和表情,FoxM1是必要的转录极光激酶,生存素,着丝粒蛋白(CENPA), CENPB [ 20.]。行动的其他机制包括upregulation转录的S期kinase-associated蛋白2 (SKP2)和细胞周期蛋白激酶亚基1 (CKS1),子单元的SKP1-Cullin 1-F-box泛素连接酶复杂,导致退化p27和p21 [ 20.]。 在体外小鼠实验发现FoxM1在增殖细胞,成人和胚胎;一旦细胞分化,它指出,FoxM1的表达明显减少( 21]。FoxM1在正常细胞生长的意义是由Krupczak-Hollis et al。 19和金等。 22),显示缺乏FoxM1在胚胎细胞导致主要在肝脏和肺部发育缺陷和最终死亡。Wonsey et al。 23)支持这一概念,证明FoxM1的丧失导致的基因有丝分裂纺锤体缺陷,延迟细胞在有丝分裂,诱导有丝分裂灾难。FoxM1转录活动是由小Ubiquitin-Like Modifier-2 (SUMO-2)的蛋白质。这一修改FoxM1的山峰在G2和M阶段。SUMOylation块FoxM1的二聚作用,从而减轻FoxM1 autorepression [ 24]。

 3.2。FOXM1在致癌作用

FOXM1的第一个证据相关性和人类癌症格兰等人于2002年被报道( 25]。他们的数据显示,高水平的FOXM1表达人类基底细胞癌,致癌的下游目标转录因子,glioma-associated致癌基因同族体1 (gli)。Halasi和Gartel 26)提出了一些机制可以解释FoxM1的表达和活动增加癌症:(1)FoxM1轨迹放大见两个固体( 27和血液恶性肿瘤 28),(2)高水平的稳定或表达FoxM1的癌细胞开始通过不同的途径,(3)增强FoxM1的转录启动子结合各种因素如E2转录因子E2F,原癌基因,和低氧诱导因子(HIF) 1、(4)的肿瘤抑制基因p53突变 29日, 30.),(5)等致癌信号通路激活FoxM1 PI3 / Akt,表皮生长因子受体(EGFR),皇家空军/ MEK / MAPK和刺猬。最近魏et al。 31日蜗牛FoxM1]证明直接激活的基因,epithelial-mesenchymal过渡的关键调节器(EMT),并显示表达式的直接相关FoxM1和蜗牛转录因子在人类肺腺癌组织。

转移性疾病的发展是致癌作用的基本特征之一( 32]。研究表明,FoxM1不仅肿瘤转移中起关键作用,EMT,细胞活性,入侵,premetastatic利基形成( 33),但其他关键癌症特征(图 1)能量代谢重编程;促进基因组不稳定性( 34, 35)、炎症、细胞增殖和血管生成;逃税的增长/肿瘤抑制;细胞凋亡的规避;并使复制的死亡率( 29日]。

原理图的生物FOXM1在癌形成的作用。最近的研究表明,FOXM1复杂多样的致癌作用。FOXM1的影响是由众多下游目标如这个图所示。此外,一些FOXM1在致癌作用的影响由上游FOXM1的监管机构( ∗ )。bcl - 2: b细胞淋巴瘤/ leukemia-2蛋白质;Bmi-1: B淋巴瘤Mo-MLV插入区域1同族体;Cav-1: caveolin-1;CEP55: 55 kDa centrosomal蛋白质;原癌基因:myelocytomatosis病毒致癌基因相同器官;cox - 2: cyclooxygenase-2;CX3CR1:趋化因子受体CX3CR1;呃 α:雌激素受体α;FLK-1:胎儿肝脏激酶1;FOXF1: Forkhead盒蛋白质F1;FOXM1:人类Forkhead M1盒;地狱:淋巴特定的解旋酶;HIF-1:低氧诱导因子- 1;JNK1: C-Jun NH2终端激酶1;液态氧:赖氨酰化氧;LOXL2:赖氨酰化氧同族体2;MMP-2:矩阵metallopeptidase-2;MMP-9:矩阵metallopeptidase-9;MnSOD:锰超氧化物歧化酶;油气痕迹: O有关 β- - - - - - N乙酰氨基葡萄糖转移酶;单独:p19交替阅读框; p 21 C 我 p 1 :细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1; p 27 K 我 p 1 :p27蛋白激酶抑制剂1;RB:视网膜母细胞瘤;Skp2: S期kinase-associated蛋白2;SOX2: Sry-related HMG box2;STRP1:短串联重复序列多态性1;TOPO-2 α:topoisomerase-2α;VEGF:血管内皮生长因子。

 4所示。FOXM1在乳腺癌的作用 4.1。FoxM1在乳腺癌的生物学

FOXM1在乳腺癌的生物学的影响评估236年患乳腺癌的妇女。FOXM1的表达与较大的肿瘤大小,lymphovascular入侵,淋巴结转移,和乳腺癌的高级阶段。没有明显FoxM1表达对生存的影响当所有乳腺癌组织学进行了分析;然而,在患者的一组中雌激素受体(ER)阳性肿瘤,FOXM1表达式与更好的生存(低风险低和高= 7.304,95%置信区间(0.897 - -59.45), p = 0.063 )[ 36]。501年另一项研究雌激素受体阳性肿瘤,FOXM1在20%的肿瘤与较高的复发率和短生存( p = 0.03 ),导致FOXM1协会干细胞像人口,增加EMT的标记的表达,增加抵抗它莫西芬治疗( 37]。

FOXM1的复杂和多样的方式促进乳腺癌肿瘤发生是描绘在图 2。杨等人表明,FOXM1提升EMT在乳腺癌绑定和激活的鼻涕虫基因的启动子( 38]。雪等人表明,FOXM1激活促进乳腺癌转移的TGF - β通路通过交互SMAD3(这使E3 ubiquitin-protein连接酶转录中介因素1 γ[TIF1 γ)绑定到SMAD3和保护SMAD4的泛素化),导致稳定SMAD3 / SMAD4复杂[ 39]。FOXM1也有调制作用影响细胞外基质的uPA、uPAR, MMP-2, MMP-9, VEGF ( 40]。阐明了VEGF诱导的机制FOXM1 Karadedou et al .,他们证明FOXM1 VEGF Forkhead反应元件结合蛋白启动子( 41]。玉等人显示绑定的FOXM1血小板衍生生长因子a启动子导致AKT通路的激活和增加乳腺癌肿瘤发生[ 42]。Nestal德·莫拉埃斯et al。 43)表明,FOXM1上调抗凋亡基因XIAP和存活素通过与他们的交流促进剂,导致药物抗性的乳腺癌细胞多烯紫杉醇,紫杉醇和表柔比星。此外,coexpression FOXM1、生存素和核XIAP与贫穷有关结果III期乳腺癌的女性和显著降低5 - 10年生存率与肿瘤的女性没有这些功能。

原理图的生物FOXM1在乳腺癌肿瘤发生中的作用。最近的研究表明,FOXM1在乳腺癌肿瘤发生的影响是由许多不同的生物机制。EMT: epithelial-mesenchymal过渡;TGF - β:转化生长因子;uPA:尿激酶;uPAR:尿激酶受体;MMP-2:矩阵metallopeptidase-2;MMP-9:矩阵metallopeptidase-9;VEGF:血管内皮生长因子。

乳腺癌包含实体的异质群体有很大区别在组织学方面,治疗和预后。这个概念是由Sørlie et al。 44),后来证实在2012年出版的癌症基因组图谱( 45]。人类乳房恶性肿瘤可分为5个亚型:正常的乳房一样,腔的A, B, HER2 / Neu-enriched,官腔乳腺癌(BBC)。

 4.2。FOXM1和鲁米那/雌激素受体阳性的乳腺癌(ER +)

雌激素的影响正常和恶性乳腺组织介导通过两种雌激素受体(ER):呃 α和ER β。尽管他们结合雌激素以同样的亲和力,呃 α和ER β对雌激素的刺激的反应不同:激活ER α诱发乳腺上皮细胞增殖,而ER β抗增殖和proapoptotic效应( 46]。大约70%的乳腺癌是雌激素受体阳性(ER +)和这些肿瘤通常更好的分化,生长缓慢,有良好的预后 47]。

早期研究Forkhead框家人和生长因子在乳腺癌出现在2000年。杰克逊等人之间的联系提供了第一个证据表皮生长因子(EGF)和Forkhead盒家庭成员,FOXO3a,当时称为FKHR [ 48]。受这些发现,Madureira et al。 49]和Karadedou [ 50)发现ER之间的正相关关系 αFOXM1和ER之间的负相关 αFOXO3a。他们的研究结果表明,FOXM1的生理调节剂 α在乳腺癌细胞表达,蛋白质和在mRNA水平。与这些研究结果一致,后来的研究证实了肿瘤抑制FOXO3a质量( 51),包括ER +乳腺恶性肿瘤病例( 52]。卡尔等人报道转录抑制因子的函数FOXM1抑制的鲁米那祖细胞分化诱导的启动子甲基化锌指转录因子GATA-3种能阻碍DNMT3b通过协会( 53]。Millour等人支持FOXM1的关键作用的促有丝分裂的功能 α和雌激素在乳腺恶性肿瘤( 54]。此外,它们表明,FOXM1放松管制也可能有助于抗雌激素不敏感,打开门的实际应用这些发现在治疗领域。而这些研究的重点是在ER α,Horimoto等人研究了ER的影响 β表达在乳腺癌[ 55]。他们的调查显示,ER β有抗增殖效果通过镇压FOXM1表达在乳腺癌细胞;这种效果是由近端启动子区域中的雌性激素元素也是一个ER的目标 α。

FOXM1和ER +乳腺癌之间的关系也被显示在基因水平。安等人创建了一个70 -基因签名被发现ER +乳腺癌患者的预后价值,FOXM1建议预后差( 56]。这个签名是最有帮助的情况下,中间Oncotype复发的分数。其他研究包括了桑德斯等人的全基因组映射显示FOXM1之间的直接关系和ER α( 57]。他们的分析发现了另一个签名38 FOXM1-regulated基因的预后价值。

 4.3。FOXM1和人类表皮生长因子受体2 (HER2)

人类表皮生长因子受体2 (HER2)是一个跨膜受体酪氨酸激酶和表皮生长因子(EGF)的成员的家庭( 58]。HER2的放大中可以看到多达25%的乳腺癌病例和已被证明与高复发率和穷人生存( 59]。2008年,Bektas等人提供了第一个证据HER2状态之间的正相关和FOXM1表达在乳腺癌标本,相比正常乳腺组织( 60]。另外,他们的工作验证FOXM1的过度表达在乳腺癌在RNA和蛋白质水平。弗朗西斯等人阐述了进一步通过各种概念 在体外和 在活的有机体内实验( 61年]。他们的工作表明,FOXM1实际上可能是一个下游目标并在乳腺癌HER2过度的标志。这项研究显示抑制作用也转化影响的拉帕替尼(HER2抑制剂)FOXM1表达蛋白质,信使rna,基因启动子的水平。后续数据显示角色FOXM1曲妥珠单抗(HER2抗体)发展的阻力( 62年]。这尤其重要,因为曲妥珠单抗阻力可能发展迅速,是治疗乳腺癌的一个挑战。

 4.4。FOXM1、官腔乳腺癌(BBC)和三阴乳腺癌(TNBC)

官腔乳腺癌(BBC)是一个激进的乳房恶性肿瘤表型通常与不良预后相关( 63年]。BBC细胞缺乏雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)表达的基因通常在正常乳腺组织的基底或肌上皮细胞。三阴乳腺癌(TNBC),另一方面,是肿瘤缺乏HER2除了ER和PR。尽管乳腺癌的这两种类型之间的差别已经证明,BBC和TNBC重叠明显( 64年]。这些肿瘤治疗的挑战,因为缺乏有效的治疗。尽管TNBC只占15%的乳腺癌亚型,它会导致25%的乳腺癌相关死亡由于其积极的和耐火性 65年]。

EMT一直与TNBC [ 66年],NF-kappaB是一种转录因子,已被证明是至关重要的在乳腺癌(EMT 67年]。Arora等人把这两个概念在寻找治疗代理TNBC [ 68年]。他们发现panepoxydone (PP) NF-kappaB抑制剂,停止增殖,诱导细胞凋亡,并逆转EMT在乳腺癌,尤其是TNBC。有趣的是,他们的工作揭示了downregulatory PP对FOXM1的影响。TNBC细胞的全基因组和转录组测序克雷格等人发现一致的超表达FOXM1在TNBC [ 69年]。FOXM1的角色也出现在BBC癌症,包括FOXM1-dependent克雷姆斯的梅尔克这两个过度表达,小说致癌激酶( 70年]。

 5。FOXM1和乳腺癌治疗

考虑FOXM1在乳腺癌生物学的重要作用这转录因子可能成为癌症治疗的一个有吸引力的目标。在此,我们描述一些针对FOXM1乳腺癌的治疗策略。

FOXM1-specific小核RNA)被发现有效地降低FOXM1蛋白质的表达 在活的有机体内( 71年]。治疗的乳腺癌细胞adenoviral向量表达短发夹下调FOXM1导致抑制乳腺癌的肿瘤形成( 72年]。过度的microRNA miR802 FOXM1的差别导致了对这些和抑制乳腺癌细胞扩散 73年]。包含thiostrepton噻唑环,与抗肿瘤抗生素活动( 74年),诱导逮捕和乳腺癌细胞的死亡通过下调FOXM1表达式( 75年]。如前所述( 24),相扑转译后修饰符,对激活FOXM1至关重要。SUMOylation蛋白酶,sentrin-specific蛋白酶2 (SENP2),显著降低SUMOylation FOXM1的和干扰其功能 76年]。活性成分来源于Casticin 蔓荆子中医的水果,乳腺癌[抗癌的活动 77年]。最近的实验表明,它能诱导乳腺癌细胞凋亡减少FOXM1的表达( 78年]。

FOXM1可以发挥重要作用在抗乳腺癌治疗的发展。FOXM1的下游目标14-3-3 ζ 的标记在乳腺癌内分泌治疗抵抗恶性肿瘤( 79年]。FOXM1被发现为顺铂(白金代理)在乳腺癌细胞抵抗。的影响被认为是由dna损伤修复途径的增强和促进细胞周期进程或抑制细胞周期检查点和细胞凋亡 80年]。FOXM1超表达是涉及耐曲妥珠单抗(HER2单克隆抗体)和紫杉醇(微管稳定剂)。治疗用siRNA针对FOXM1或另一个阅读框——(ARF)衍生肽导致改进治疗敏感性这些代理( 81年]。阿霉素耐药性乳腺癌造成FOXM1提高DNA修复。核因子NF-kappa-B1 (NF κB1)与FOXM1在阿霉素防止乳腺癌细胞DNA损伤( 82年]。盐酸表柔比星可以激活ataxia-telangiectasia突变(ATM)促进E2F活动和FOXM1表达式( 83年]。此外,德Olano等人的研究表明,表阿霉素耐药性的机制是由激活增殖kinase-activated 2蛋白激酶的磷酸化导致增加转录因子E2F1在ser - 364导致增加FOXM1表达式( 84年]。Khongkow等人表明,FOXM1减少表阿霉素引起的衰老,增加表达NBS1导致增强的同源重组DNA修复( 85年]。另一个工作Khongkow耐紫杉醇等人提出,微管蛋白定位剂,可以通过增强启动子活动由FOXM1 KIF20A的转录活动 86年]。FOXM1和KIF20A都是至关重要的正常有丝分裂纺锤体的形成,从而可能干扰紫杉醇的活动。Nestal德·莫拉埃斯et al。 43]表明,耐盐酸表柔比星、多西他赛和紫杉醇与XIAP激活变化和生存素的直接交互FOXM1这些凋亡基因的启动子。

 6。结论

Forkhead盒子M1在乳腺致癌作用中起着重要作用,疾病进展转移阶段,随后抵抗癌症治疗的发展,因此它可能是一个有吸引力的目标治疗干预的恶性肿瘤。然而,由于不完整的理解生物学的狐狸家族转录因子复杂的监管机制,这是一个挑战,开发一种功能的药物特别作为FOXM1抑制剂( 87年]。此外,druggability FOXM1的征税因为缺乏底物结合口袋和疏水表面( 88年]。最近发现通过高吞吐量的一种新型小分子荧光偏振分析专门抑制FOXM1与DNA可能是第一次突破的选择性抑制剂的设计这个转录因子( 89年]。一旦FOXM1靶向制剂,适当的临床试验在不同的乳腺癌亚型是合理的,最有可能在biomarker-driven环境。然而,目前没有明确的生物标志物开发评估FOXM1抑制乳腺癌的敏感性。这可能是一个早期的试点研究的目标,特别是在最具挑战性的乳腺癌亚型,三-疾病。

 利益冲突

作者没有利益冲突的报告。

 承认

作者感谢Pradip Raychaudhuri博士为他的宝贵意见关于纸。

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