c反应蛋白与乳腺癌:新见解从旧的分子

文摘

最近一个乳腺癌和炎症之间的联系已经成为第七个癌症的标志。慢性炎症是一个关键因素在致癌作用的开发和发展。炎症通路发挥重要作用在乳腺癌的因果关系。c反应蛋白(CRP)的急性期反应物在肝细胞炎症蛋白质合成反应中白细胞释放细胞因子肿瘤微环境。一些流行病学研究评价c反应蛋白与乳腺癌风险的协会不一致的结果。水平升高在乳腺癌的诊断表明侵略性的肿瘤。CRP也是一个完善的独立的预后指标。乳腺癌幸存者与慢性炎症状态和代谢障碍复发的风险。c反应蛋白降低代理与化疗药物会提高乳腺癌患者的生存。此外,这是一个风险预测随后的毒性在患者接受化疗。 The present review is aimed at elucidating the role of C-reactive protein, as an inflammatory risk marker and prognostic predictor of breast cancer. It also focuses on conflicting views on the role of CRP in breast cancer and its impact on therapeutic interventions.

1。背景

全球乳腺癌是女性最常见的癌症诊断和全球最常见的癌症死亡。2012年公布的数据显示,大约170万名妇女被诊断为乳腺癌,肿瘤相关性死亡的最常见原因(2012年522000人死亡)(1]。其患病率上升与生活方式的现代化,以惊人的速度改变了生育模式,和改善社会经济地位,实施卫生保健系统上一个巨大的经济负担。因此,乳腺癌的预防和控制策略是至关重要的领域的医学研究。

2。慢性炎症:关键因素致癌作用

几个病因因素如年龄、环境和遗传因素,内生和外生内分泌因素与乳腺癌的发病机理(2]。最近乳腺癌和炎症之间的关系被认为是癌症的第七标志(3]。Rudoff Virchow 1863年观察到的白细胞浸润恶性组织和提出的慢性炎症是癌症的起源。第一次,他与炎症与致癌作用[4]。自那时以来,许多研究人员研究了炎症的作用在癌症的不同区域。一些实体肿瘤产生的慢性炎症和一些诱导炎性微环境在肿瘤(5]。越来越多的证据表明炎症和癌症之间的机械连接,这是现在被广泛接受的。

一个人患上癌症慢性低度炎症状态通过建立炎症微环境。组织学检查的证据明显的炎症是很少在乳腺癌。但炎症组件是在肿瘤细胞的微环境,含有白细胞、巨噬细胞和细胞因子,趋化因子,主要炎症介质。这种癌症相关炎症促进肿瘤生长的促进和发展6]。慢性炎症是一个关键因素在致癌作用的开发和发展。但稀疏数据和研究协会的炎症标记物和乳房肿瘤。

现在回顾旨在阐明c反应蛋白的作用,炎症风险标记和乳腺癌的预后预测指标。我们也讨论了分子生物学、函数和c反应蛋白分子的局限性。

3所示。c反应蛋白:老分子新颖的见解

c反应蛋白是一种经典的急性期反应物蛋白从pentraxin家庭。Tillett和Franscis发现CRP在1930年被任命为因其高亲和力C-polysaccharide链球菌引起的肺炎。它是由肝细胞炎症反应,合成了创伤,和组织损伤。还一个温和的CRP水平上升是在慢性炎症状态。CRP与calcium-dependent配体结合循环pentameric结构。五个相同的共价相关的原体位于对称中心孔。每个原体由206个氨基酸残基的配体结合位点有口袋和两个离子的钙。需要钙离子配位体分子的绑定和稳定c反应蛋白(7]。

短pentraxin CRP是一个原型,代表一个系统性炎症反应。在人类中,血清淀粉样蛋白也是一个额外的组件的短pentraxin [8]。c反应蛋白存在于等离子体只有在pentameric同种型。CRP基因位于染色体的长臂1 (1 q21-q23)和c反应蛋白的合成细胞因子和转录因子的转录控制下。白细胞介素- 6 (il - 6)是主要的CRP基因的诱导物。Trans-acting变体CRP基因的调控中起着关键作用。内外c反应蛋白多态性位点与CRP在流通有关。位点以外瘦素受体(LEPR)、白介素受体,肝细胞的核因子1和载脂蛋白E轨迹(APOE) [9]。

c反应蛋白在急性炎症反应在循环,感染,和组织损伤。c反应蛋白水平的升高与组织损伤程度成正比。其血浆半衰期是19个小时,由肝细胞异化。过去十年以来,随着高灵敏度分析的引入,它已经进化成为新兴非传统小说心血管风险标志物,因为它证实了在动脉粥样硬化的发生和发展中的作用。不仅是广泛使用的心血管疾病的危险分层,还预测2型糖尿病,高血压,代谢综合征、妊娠高血压和各种类型的癌症。这是一个敏感但非特异性标记的急性和慢性炎症感染等疾病风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病。作为其浓度提高了大量的细菌感染,也有助于区分细菌和病毒感染(6]。

各种immunoturbidimetric、浊度的和酶联免疫吸附测定方法可用于评估血清CRP与探测距离3 - 8 mg / L。商业试剂盒的测定灵敏度高c反应蛋白(hsCRP)基于immunoturbidimetric immunonephelometric,可用化学发光方法检测下限为0.3 mg / L。血清hsCRP估计很简单,廉价的调查没有昼夜变化。血清CRP是稳定的和样品可以存储长时间在下面−20°C (7]。非特异性炎症标志物,其潜在的临床效用仍然是可疑的。

4所示。CRP:代孕的标志炎症标记的乳腺癌风险

炎症通路发挥重要作用在乳腺癌的因果关系。之间存在着双向链接慢性炎症和致癌作用:肿瘤起源于和现场进展的慢性炎症,肿瘤细胞吸引免疫细胞,促进细胞因子和趋化因子的产生创造肿瘤微环境。因此,癌症是与持续性炎症状态有关。有一个恶性循环,癌症和炎症之间复杂的相互作用3]。所以研究人员提出,血清c反应蛋白可能是乳腺癌的风险增加的标志。

估计CRP可以看作为一个简单的,符合成本效益,易于获得的筛选试验来评估未来的患乳腺癌的风险。

一些流行病学研究评价c反应蛋白与乳腺癌风险协会不一致的数据结果。所以郭和同事进行了一项荟萃分析8组和7病例对照研究评估CRP在预测乳腺癌风险的作用。15个研究,两项研究显示负数,统计无关紧要的一个单位ln CRP的变化之间的联系和乳腺癌。剩下的研究观察到积极的协会,其中四个显著正相关。结合或每自然单位乳腺癌CRP的变化为1.16(95%置信区间:1.06—-1.27)和温和的异质性。他们还观察到一个强大的协会在回顾性病例对照研究和队列研究。c反应蛋白水平升高显著增加绝经后妇女患乳腺癌的风险(或= 1.08,95% CI: 1.00—-1.16)但不是在绝经前乳腺癌(或= 1.08,95% CI: 0.91—-1.28)。在绝经后妇女,超重和肥胖倾向于轻度慢性炎症状态,易诱发乳腺癌。炎症标志物血清hsCRP,敏感,有较强的关联比普通c反应蛋白。全面分析这个荟萃分析的报道,一个自然对数单位CRP水平上升导致增加16%乳腺癌条件(10]。荟萃分析的前瞻性群组研究报道CRP与各种类型的癌症的风险,强劲与乳腺癌、肺癌和疲软的前列腺癌,直肠癌配角的慢性炎症在致癌作用11]。

的一个前瞻性研究观察到的非糖尿病的女性患乳腺癌的风险显著增加风险的女性hsCRP超过3 mg / L和女性小于1 mg / L浓度(HR 1.80, 95% CI -3.15 + 1.03) (12]。还在19437年的一个大的人口基数的中国开滦雌性,hsCRP明显与年轻女性患乳腺癌的风险低于50岁与人力资源2.76,95% CI -6.48 = 1.18 (13]。香港等人报道乳腺癌的风险增加1.65倍(1.12或1.65,95% CI -2.42)女性最高四分位数的CRP。他们还发现绝经后肥胖妇女正相关。激素受体阳性和HER2阴性的妇女中,c反应蛋白水平升高。他们与慢性低度炎症与肥胖和乳腺癌[14]。E3N队列研究,整体没有协会观察CRP水平和乳腺癌风险之间,但重大协会发现CRP水平与体重指数、腰围、腰围:臀围(15]。这些研究显示链接的慢性低度炎症与腹部肥胖和乳腺癌。

有争议的数据获得了几项研究评估CRP作为风险标记的作用。在妇女健康研究中,27919名健康女性的血清CRP水平化验这队列随访10年。892名妇女发展浸润性乳腺癌,这是统计学无意义的发现。但女性身体质量指数超过25公斤/米²和历史的过去吸烟被发现有一个重要的c反应蛋白与乳腺癌的风险之间的联系。在多变量分析,没有明显关联CRP和其他乳腺癌的危险因素和特征。所以这项前瞻性研究的结果得出的结论是,c反应蛋白与乳腺癌的风险显然没有联系健康女性(16]。在超重和肥胖的主题,扩大脂肪组织可能释放促炎细胞因子,刺激肝c反应蛋白合成。Il 'yasova等人在他们的前瞻性研究报告没有明显的c反应蛋白与乳腺癌的风险之间的联系(17]。类似的结果记录在随后的前瞻性研究从希腊人口(18]。

小王和太阳在他们的系统综述报道CRP水平之间没有强有力的证据和乳腺癌的风险8]。一些研究人员研究了一个协会的抗炎药物如非甾体抗炎药和他汀类药物与患乳腺癌的风险不一致的结果(19,20.]。一些孟德尔随机化研究评估协会多态性与不同类型的癌症的风险21]。鹿特丹研究报告没有c反应蛋白多态性和癌症协会除了肺癌。么和他的同事们还得出结论,提出了c反应蛋白水平不太可能有致癌作用的因果作用22]。

确切的c反应蛋白在癌形成的发病机制中的作用还不确定,但大量的前瞻性和病例对照研究的证据支持CRP在乳腺癌的不同方面。识别作用的分子通路在乳腺癌的因果关系和实现的抗炎治疗和生活方式的干预策略是很重要的在未来防治乳腺癌的发病率。

5。CRP作为乳腺癌预后预测指标

众多前瞻性流行病学研究发现协会c反应蛋白在乳腺癌的诊断与疾病的预后。c反应蛋白在肝细胞合成细胞因子,特别是il - 6,释放白细胞内的肿瘤微环境。il - 6还有助于绑定c反应蛋白在肿瘤细胞磷脂,结果激活补体经典C1q。这里作为调理素导致肿瘤细胞溶菌作用[23]。状态持续慢性炎症在癌症相关疾病的进展和糟糕的结果。所以预测能力的结果可以提高乳腺癌患者的CRP与其他预后因素。

月亮和同事研究了分子之间的联系sphingosine-1-phosphate (S1P)和c反应蛋白在入侵过程中使用异种移植小鼠的乳腺上皮细胞肿瘤模型和显示S1p-induced转录激活的分子基础的c反应蛋白及其功能意义的入侵音标铅字的人类乳腺上皮细胞在炎症环境中。S1P c反应蛋白的上调表达进而触发转录激活矩阵metalloproteinase-9通过活性氧,钙离子,c-fos导致乳腺癌细胞入侵(24]。大蒜素原等人在未来的研究中研究了基线的预后价值时血浆CRP诊断与总生存期(OS),无病生存期(DFS),死于乳腺癌和乳腺癌的复发。在一群2910丹麦患有乳腺癌的妇女,操作系统和DFS不管高c反应蛋白水平较低的存在远处转移和激素受体状态。累积因乳腺癌复发和死亡的发生率是最高的女性高隔离的c反应蛋白,但是复发的发生率没有增加逐步的方式与c反应蛋白水平上升。CRP的女性超过95%百分位,这意味着超过16.4 mg / L在诊断时已减少了操作系统的风险增加3.5倍。研究还发现了一个非常强大的协会提出了c反应蛋白与降低操作系统在人类表皮受体2(2)积极的女性[25]。皮尔斯等人观察2年半后CRP水平增加诊断的700名女性,这是与减少DFS和操作系统有关。这些研究结果表明c反应蛋白的预测作用在短期以及长期预后26]。汉等人相比,c反应蛋白的预测作用的分析研究。其中包括10个研究()和操作系统相比,癌症特异性生存和DFS在提高患者和CRP水平低。集中风险比率(人力资源)操作系统和DFS在1.62和1.81,显著的分别为2.08癌症特异性生存预测乳腺癌[穷人生存27]。艾尔Murri等人报道的负面结果协会CRP作为乳腺癌预后的标志(28]。

水平升高在乳腺癌的诊断表明侵略性的肿瘤。来自印度的病例对照研究中,患有乳腺癌的妇女中,我们发现了一个显著相关的血清hsCRP阶段,肿瘤的大小与品位,和转移29日]。组织学炎症被认为很少在乳腺癌,但渗透增加巨噬细胞的浸润性乳腺癌多血管肿瘤导致减少操作系统和刺激复发(30.]。实体肿瘤通过刺激炎症反应创建protumorigenic和proangiogenic微环境诱导的DNA损伤,进而发展疾病的入侵和转移。蛋白质参与炎症可能加剧恶化的早期阶段癌症导致降低乳腺癌患者的生存(31日]。厌倦等人支持炎症的可能联系与淋巴结阴性乳腺癌患者的预后。术前CRP水平与短DFS和操作系统建立了独立的预后因素。但在基因表达分析在72例患者的一组中,他们第一次强调没有循环c反应蛋白与基因表达的关系。大量流行病学前瞻性研究证明c反应蛋白在乳腺癌的独立预后标记(32]。乳腺癌幸存者与慢性炎症状态的危险疾病的复发以及代谢紊乱和心血管疾病。其中一个可能的解释可能是,这是一个标志的一般健康和长寿。

6。CRP:作为一种毒性生物标志物在乳腺癌

诊断和治疗模式的巨大进步和肿瘤学领域的,乳腺癌已大幅改善的结果。虽然高效,抗癌药物相关毒性事件的风险更高。所以接受癌症治疗的患者监测的发展随后的毒性是一个巨大的挑战。生物标志物可能有助于识别高危患者开始治疗前以及在随访中。超重和肥胖的妇女在诊断或确诊后体重增加与炎症标记物水平的升高。这导致代谢障碍增加患糖尿病,高血压和心血管疾病(CVD)在乳腺癌幸存者。汤姆森等人评估代谢综合征和CRP水平作为心血管疾病的风险因素在乳腺癌幸存者辅助激素治疗。他们发现CRP升高90.5%的人口(的意思mg / dL) [33]。最近愈合研究评论降低CRP水平在741年乳腺癌幸存者接受他莫昔芬(34]。

肯塔基州等人相比,多个生物标志物可以预测随后的毒性在乳腺癌患者使用阿霉素治疗,紫杉烷,曲妥珠单抗。他们报道缺乏协会CRP水平与毒性而肌钙蛋白I和髓过氧化物酶可作为潜在的标记事件心脏功能障碍的研究参与者(35]。

她2阳性乳腺癌更激进的存活率较差。结合了单克隆抗体曲妥珠单抗在自己管理,显著降低死亡率、复发和转移与改进的DFS被观察到。但与辅助剂曲妥珠单抗治疗可能会导致毒性。所以定期监测评估心脏功能是强制性的,因为早期发现可以通过隐瞒药物预防或逆转这种并发症和增加心脏治疗。在一个试点研究,一群54 HER2阳性的早期乳腺癌的女性是前瞻性监测与血清脑利钠肽,hsCRP,肌钙蛋白水平和左心室射血分数(LVEF)在曲妥珠单抗治疗。结果统计分析显示一个协会正常hsCRP LVEF减少未来风险较低的水平。这项研究强调了有前途的c反应蛋白的作用作为一个廉价、可再生的、容易识别的生物标志物trastuzumab-induced毒性(36]。

7所示。其他的炎症标记物在乳腺癌

广泛的研究也一直在进行评估其他乳腺癌患者血清炎症标记物。各种元素的炎症和组织重构酶参与不同步骤的致癌作用和转移(6]。c反应蛋白和血清淀粉样蛋白是急性期反应物蛋白质。估计的血浆细胞因子和白细胞介素是困难的,因为短半衰期和阻塞物质循环的存在。il - 6有一个内分泌容量和触发肝c反应蛋白的合成。血清il - 6被发现在各种癌症和与疾病的发展和减少操作系统。Cyclooxygenase-2 (cox - 2)是一种局部炎症标记与c反应蛋白相比,这是一个系统性炎症的标志。但在所有标记,c反应蛋白是最简单的分析的准确度和精密度比任何其他标记(37]。可靠的检测c反应蛋白与时间稳定性广泛使用。许多研究评估多个炎症生物标记作为乳腺癌预后因素。其中c反应蛋白被发现是最一致的预后预测指标。WHEL研究报告的结果增加了2倍的风险原因以及乳房癌症特异性死亡率和67%的额外风险乳腺癌相关的事件对象提出了CRP水平postdiagnosis期间(38]。Ravishankaran Karunanithi确定乳腺癌术前血清il - 6和c反应蛋白水平与疾病的阶段和预后。他们发现一个协会高等il - 6与肿瘤浸润和转移操作系统的显著差异。但c反应蛋白与OS的病人没有意义(39]。基于炎症的预后评分也用来预测恶性疾病的结果。慢性低度炎症的标志,hsCRP似乎是高度敏感的,符合成本效益,容易测量,广泛使用的生物标志物预测乳腺癌患者的预后甚至在发展中设置。这无疑对整体临床结果产生积极的影响。

8。c反应蛋白降低代理在乳腺癌治疗

在心血管疾病中,c反应蛋白降低COX抑制剂等药物,血小板聚集抑制剂,降脂类药物和血管紧张素转换酶抑制剂和抗氧化剂被发现是有前途的治疗靶点。非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是全球广泛使用COX抑制剂。这些药物逮捕细胞周期,抑制肿瘤的生长,抑制血管生成,新血管形成,减少前列腺素的合成。各种非甾体抗炎药的临床试验显示承诺作用在降低乳腺癌的风险8]。

脂质降低代理他汀类药物也降低CRP的水平,他们还发现通过抗增殖有抗肿瘤作用,抗血管新生,antimetastatic属性。但是研究已经报道不一致的结果在癌症预防他汀类药物的效用。c反应蛋白的加入降低代理与化疗药物可能改善乳腺癌患者的生存。

c反应蛋白测定的局限性。CRP是一个敏感但非特异性炎症的标志。其水平容易受各种生理和病理因素的影响如急性和慢性感染和anti-infectious代理和抗炎药物的使用。单一的CRP水平估计不会帮助;至少需要两个测量的时间间隔2周解释风险。

在目前的审查,我们旨在评价c反应蛋白的作用在乳腺癌的方方面面,从其实用性在风险预测、诊断、预后和治疗。肿瘤的微环境丰富的炎症细胞在致癌作用是一个重要的元素。癌症相关的炎症已经成为癌症的一个重要标志。慢性炎症也是一个重要的球员在疾病的复发转移性种子的推广传播和发展(40]。CRP,急性期反应物非特异性炎症蛋白质,主要由肝细胞对il - 6合成。改善敏感hsCRP化验,许多研究记录它的角色在乳腺癌风险指标和预后预测和识别乳腺癌幸存者之间的心脏功能障碍的风险。

9。结论

慢性炎症是乳腺癌的关键因素,从其因果关系,起始、推广、发展、转移和临床特征。血清c反应蛋白测定是一种简单、廉价、敏感测试广泛可用。的潜在效用CRP作为乳腺癌的风险预测指标在临床实践中有问题的。但CRP的承诺作为一个额外的生存预后预测指标。此外,这是一个风险预测随后的毒性在患者接受化疗。

未来的研究需要确定战略实施抗炎CRP降低代理。这可能有助于预防、控制乳腺癌,以及改善乳腺癌患者的结果。这提供了一个希望,总体发病率和死亡率可以最小化在很大程度上与乳腺癌的管理改进策略和适当的干预措施朝着更好的病人护理。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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