与疑似轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者诊断评估相关的医生实践模式

摘要

认知能力下降和疑似痴呆患者的诊断过程是复杂的。医生们面临着区分正常衰老、轻度认知障碍、阿尔茨海默病和其他痴呆症的挑战。虽然有一些证据表明，人们对迅速诊断的重要性的态度有所改善，但描述医生在实践中如何处理这一诊断挑战的信息有限。本研究对此进行了探讨。对欧洲5个国家、加拿大和美国的初级保健和专科医生进行了横断面调查。参与者被问及他们使用认知筛查工具和诊断技术的情况，以及使用的理由和障碍。共有1365名医生参与了调查，其中63%是专科医生。大多数医生表示，他们使用客观的认知工具，以帮助早期发现疑似轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者。简易精神状态检查是最常用的初步筛查工具;受访者提到了它的速度和易用性，但指出它缺乏特异性。 Cerebrospinal fluid biomarker and amyloid positron emission tomography tests, respectively, had been used by only 26% and 32% of physicians in the preceding 6 months, although patterns of use varied across countries. The most commonly cited reasons for not ordering such tests were invasiveness (for cerebrospinal fluid biomarker testing) and cost (for amyloid positron emission tomography imaging). Data reported by physicians reveal differences in the approaches to the diagnostics process in Alzheimer’s. A higher proportion of primary care physicians in the United States are routinely incorporating cognitive assessment tools into annual visits, but this is due to country differences in clinical practice. The value of screening tools and regular use could be discussed further with physicians; however, lack of specificity associated with cognitive tools and the investment required from patients and the healthcare system are limiting factors.

1.介绍

目前，对疑似认知能力下降的人的诊断过程是复杂的。目前还没有针对阿尔茨海默病(AD)等痴呆症疾病的简单而具体的诊断测试，而且患者的症状千差万别[1，2］.此外，一般和特定形式的痴呆症的诊断尤其往往取决于排除患者症状的其他可能原因。由于这种复杂性，并且由于对诊断益处不同的看法，不同国家的诊断过程和不同的医疗保健提供者的诊断过程有广泛的变化[3.- - - - - -5］.

通常，痴呆鉴定的第一阶段是在初级保健内进行的认知筛选。患者的初步评估应包括患者和主要护理人的详细历史，如果可能的话，初步调查和简要的认知评估，之前转诊到次要或专业护理以进行进一步的诊断测试。认知评估应特别关注识别认知功能障碍以及对日常生活活动的任何影响[6］.迷你精神状态检查(MMSE)传统上被推荐为简单的认知评估工具[7］.尽管认知筛查已被证明能增加病例识别[8]，表演这些的价值由于缺乏数据通过筛查和诊断后可用的有限医疗治疗患者患痴呆症诊断的改善患者结果而受到质疑。9］.然而，通过筛查，早期发现痴呆症，为进一步诊断提供了机会，并为患者提供了全面的管理和个性化的治疗计划。认识到诊断对护理人员的潜在好处也很重要，包括促进对未来的规划以及获得适当信息和社区支持。配偶们也认为理解伴侣的问题非常重要[10］.

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症，在诊断标准方面受到了广泛关注。AD的确诊需要尸检时对脑组织进行病理检查[11］.但是，在过去十年中，至少两组已经制定了修订的标准，允许在活人中诊断广告，具有可接受的确定性。国际工作组（IWG）于2007年发表了新的建议，2010年的修订证明AD是一种持续的渐进疾病，在临床症状可以观察到临床症状[12，13］.值得注意的是，要求使用AD病理学中的至少一种生物标记的IWG标准来支持诊断[14］.国家老龄化学院（NIA）和Alzheimer的协会（AA）也合作地致力于开发另一组诊断标准，包括广告的无症状和痴呆阶段[15- - - - - -17］.这两套指南在如何定义AD的早期症状性痴呆前期阶段存在差异。具体来说，NIA-AA指南区分了(1)非特异性轻度认知障碍(MCI)，它可以在临床诊断中不使用生物标志物，(2)由于AD导致的MCI，它需要生物标志物检测，被认为是一种“研究”诊断。相比之下，IWG指南特别将生物标志物检测纳入前驱型AD的定义，其中有症状(但未痴呆)的患者具有AD病理生物标志物证据[18］.

应该指出，讨论的IWG和NIA-AA文件被恰当地视为特异性诊断标准而不是如何与认知功能衰退的证据评估患者的建议。其他著名的准则，更彻底地讨论诊断过程，如欧洲联盟神经学会，欧洲神经学协会（EFNS-ENS）和美国神经病学学会颁发（AAN） - 不推荐例程脑脊液生物标志物测试和功能性PET成像模式的使用，建议仅在诊断不确定的病例中使用[19- - - - - -22］.因此，医生都面临着有关使用这些测试的冲突的建议，和目前的做法据说各国和各网站[变化8，9，23］.此外，许多生物标志物测试在社区实践中不可用，有些是侵入性的，许多人没有被保险计划所覆盖。此外，尚未建立标准化的生物标志物测试和截止点[24］.因此，诊断过程的许多方面仍然依赖于从业人员的感知、临床判断和经验。

随着近期对诊断生物标志物的进展和仍然新兴的研究，以及在复杂和不断发展的环境中诊断和治疗认知投诉患者的诊断和诊断标准，在复杂和不断发展的环境中运行的诊断和差异的诊断标准。虽然有一些证据改善了关于提示诊断的重要性的态度，但有关这些最近变化如何影响现实世界环境和不同国家的诊断过程的信息很少。这些信息对于指导教育从业者了解诊断过程的努力至关重要。为了解决这一问题，我们对五个欧洲国家，加拿大和美国进行了一项调查，该调查，以及对涉及疑似认知下降的患者诊断过程的目前临床实践进行了一项目标。值得注意的是，该调查包括关于生物标志物测试的临床使用的具体问题，关于哪些信息很少。本报告侧重于医生在诊断过程中使用的当前实践模式，以及这些模式如何在各国中不同。

2。材料和方法

2.1。学习设计与参与者

这项研究是初级保健和专科医师谁是亲自负责管理痴呆患者或加拿大，法国，德国，意大利，西班牙，英国认知能力下降，而美国的横断面调查。资格参加专科医师是神经科，老年医学，精神病学家，或psychogeriatricians。

为识别潜在的调查参与者，在每个国家/地区创建了主列表，其中包含患有痴呆患者诊断和管理的从业者的名称。该清单包括治疗自愿参与观察研究的医生。每个国家的主要与专业医师的比例都是基于当地的待遇实践;因此，在美国招募了更多的PCP，而不是在欧洲国家。要符合条件，所需的医生必须在参与前一个月内评估至少5名（PCP）或10（专家）MCI患者。对此的理由是确保医生最近对患者患者群体的经验充分提供了对调查问题的有意义的回应。邀请符合资格标准和愿意参加参加的人员完成调查。与会者从2017年10月到12月在线完成了调查。

该调查旨在捕捉目前诊断行为的广泛概述以及与现行诊断实践和该领域的未来发展相关的态度和认识。调查需要大约30分钟才能完成和参与的医生因其时间而被报酬。完整的调查包含在附录中。

2.2。统计分析

使用STATA软件包（Statacorp LLC，College Station，Texas，USA）和SPSS数据收集调查记者7（SPSS，Inc.）计算描述性统计数据。对于连续变量，报告了受访者基础，平均值和范围（最小值和最大值）。对于分类变量，报告了响应基础，数字和响应的百分比。

结果

3.1。受访者的特点

总共有1365名医生参加。七个国家的受访者分发如表所示1根据自己的医学专业。总体而言，63％的被调查者是专家（如每一个先验采样比）;神经学家由一半的专家样品（32％）的。占样本的42％，根据办公室的医生，医生的27％都在医院，其余分享他们的这两个设置之间的时间。平均而言，主治医师和专家有60个62例，分别用自己的MCI的关心之下。专家他们的照顾比没有的PCP（43例），下有更多的AD患者（平均每88名专科病人）。

３．２．感知

平均而言，医生回答73%的认知能力下降的患者会在诊断路径的某个点接受认知测试，90%的医生回答他们会为疑似MCI或AD的患者使用或推荐认知工具。此外，86%的医生报告说，他们经常询问老年患者的认知功能。调查参与者被问及，他们认为认知能力下降预示着轻度认知障碍或AD的年龄。平均而言，如果患者年龄大于60.2岁，医生就会怀疑他们有轻度认知障碍，如果患者年龄大于或等于66.3岁，医生就会怀疑他们有AD。与PCPS相比，专家的这些年龄略低(分别为59.6岁和61.3岁)，而英国的平均年龄高于其他国家(平均62岁和68岁)。

在某些分类中，遗忘型MCI (aMCI)与其他形式的MCI有所区别，有遗忘症状的患者比无遗忘症状的MCI患者发展为AD的风险更高[25］.在我们的调查中，63％的专家与AMCI和MCI之间的差异相比，而49％的PCP。然而，这种做法在各国各种各样地变化，西班牙的医生（71％）和意大利（72％）更有可能在德国或英国（每人46％）的医生区分MCI亚型。PCP和专家之间的差异也各国各种各样地变化;在英国，与专家（25％与54％）相比，PCP差异化MCI亚型的较低百分比。但是，在德国，较低的专家比分化与PCP（41％与57％）;德国专家的低分化差异在很大程度上受到精神科医生的推动，其中只有30％的不同的MCI亚型。

３．３．最初的认知测试

数据显示，71%的应答医生会对任何年龄有认知障碍的患者进行初步认知测试。在其他情况下，医生会进行初步认知测试的是有痴呆家族史的患者(29%的受访医生)，已知携带高危ApoE4等位基因的患者(13%)，以及年龄大于一定年龄但没有认知障碍的患者(10%)。与其他国家的pcp相比，美国的pcp更有可能将常规认知测试作为年度健康访问或健康检查的一部分(25%对8%)，这可能是因为自2011年以来，这种检查一直被视为医疗保险年度健康检查的标准部分。

医生被要求从认知评估工具列表中选择(包括阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表(ADAS-Cog)、临床痴呆评分(CDR)、时钟绘制测试、MiniCog、迷你精神状态检查(MMSE)、蒙特利尔认知评估(MoCA)、和短MoCA (sMoCA))，它们通常用于对疑似认知功能下降的患者进行初步评估。允许多种回答，调查允许医生输入他们使用的任何认知工具。结果如图所示1(a)尽管不同国家和医学专业之间存在一些差异，但在每个国家和所有专业中，简易精神状态检查(MMSE)是最普遍确认的工具。(在加拿大，蒙特利尔认知评估[MoCA]的评估率与MMSE相似。)其他流行的工具如图所示1但要注意，“其他”响应选项下包括的，31种不同的认知仪器由至少一个医生上市，表明巨大差异和不一致。谁使用的MMSE医生被要求选择该工具提供其前3名的原因，并将结果显示在图1(b)在每个国家和所有医疗专业中，最经常发现MMSE管理的速度和易用性。其他常见的原因包括无需转诊就能进行测试、熟悉工具以及检测细微问题的良好敏感性。尽管初始认知工具的普遍使用，但医生认识到其使用的重要障碍，如使用工具所需的时间和工具的缺乏特异性。

3.4。转诊专业护理

pcp被要求确定他们将病人转介给专家的情况。多个回答被接受，医生平均识别出5个这样的情况。这些情况如图所示2根据调查受访者的识别的频率如何。总体而言，最常见的情况是认知障碍严重，足以影响日常生活（60％），但差不多均经常识别出非典的课程（59％）。总体而言，美国的PCP报告了比其他国家的转诊模式大得多;认知障碍严重遭受日常生活的影响是在非典型课程（56％）之后确定的第三种最常见的情况（49％），并要求家庭成员或伴侣的进一步行动（53％）。非典型课程也是加拿大推荐最常见的原因（72％），加拿大医生也比其他国家的医生更有可能识别恶化疾病的迹象（在其他6个国家58％的52％）和行为损害（56％与48％）作为推荐的原因。在法国，推荐最常见的原因是行为损害（65％）。

3．5．生物标志物检测和脑成像

在过去的6个月内，接受生物标志物和脑成像检查的医生比例如图所示3.（一种）。正如预期的那样，CT扫描和MRIS是评估认知健康的最常见的测试（分别为67％和73％的受访者），在调查前的6个月内，26％的医生曾订购了CSF生物标志物测试（涉及腰椎穿刺）在前面的6个月（图3.)．受访者估计，大约15%的认知障碍患者曾接受过脑脊液生物标志物检测。初级保健医生要求进行脑脊液生物标志物检测的可能性比专科医生低得多(分别为6%和38%)。法国(41%)、德国(41%)和西班牙(33%)的医生在过去6个月内要求进行脑脊液生物标志物检测的比例高于其他国家:意大利(23%)、英国(17%)、美国(15%)和加拿大(10%)。医生指出，要求进行脑脊液生物标志物测试的最大挑战是该程序的侵入性，但他们也提到了患者的担忧，检测每个人的能力有限，以及不确定的结果(图)3.(b))。

宠物淀粉样成像也是获得根据IWG标准诊断广告的支持性证据的一种选择，[13]，但其他适当的使用标准建议仅在诊断不确定或有非典型表现的情况下使用[26］.在我们的调查中，32%的医生在过去的6个月里进行了PET淀粉样蛋白成像(图)3.（a）），据估计，12％的患者呈现认知障碍的患者在某些时候已经收到了此类成像。与CSF生物标志物测试一样，初级保健医生不太可能订购淀粉样肽成像比专家（图3.（a））（分别为12％，分别为43％）。来自意大利的医生（49％的受访者）报告了这种模型的使用率明显高于其他国家。与订购宠物淀粉样成像有关的最常用挑战是成本/缺乏报销，测试每个人的有限的能力和不确定的结果（图3.(b))。美国(85%的受访者)和英国(80%)的医生明显比其他国家的医生更有可能将成本作为一个挑战。

受访者被要求临床标准是什么最容易导致他们推荐由CSF分析或淀粉样蛋白PET淀粉样蛋白的生物标志物的检测。两种最常见的反应是ApoE4携带者42％的受访和AD的家族病史（39％）。这些反应是明显比其他响应高;第三个最常见的反应是认知功能障碍与日常生活和非典型路线（受访者各29％）干涉。这些结果表明，决定使用这些生物标记物的测试可以由遗传因素，相较于其他诊断决策更加的强烈影响。

该调查还探讨了CSF生物标志物和淀粉样蛋白PET测试的位置，以及在进行测试时的延迟，当进行测试时，当可用结果时。大多数医生在自己的实践中进行了CSF生物标志物测试（66％），尽管PCP更有可能提及患者进行测试（60％），而专家（32％）。平均而言，CSF生物标志物试验的结果可在订购后34.4天，其中包括延迟为14.7天，直至样品收集，另外19.7天，直至结果。平均延迟最短的国家是德国（22.7天），加拿大延误最长的国家（46.5天）。对于淀粉样蛋白宠物成像，大多数医生（69％）将患者推荐给另一个提供者。平均而言，在订购后39.1天可获得淀粉样蛋白宠物成像的结果，该结果包括在进行成像之前30.6天的平均延迟，另外8.5天，直至得到结果。平均延迟最短的国家是美国（16.5天），加拿大延误最长的国家（62.7天）。

4。讨论

这项调查于2017年最后几个月进行，旨在调查医生在评估出现认知能力下降主诉的患者过程中目前的实践模式。这项调查的新颖之处在于，它询问了医生在诊断过程中使用生物标志物的情况，特别是脑脊液生物标志物和淀粉样PET成像。虽然在目前的AD诊断标准中讨论了这些检测方法，但这些检测方法相对较新，使用这些方法的数据也在不断发展，对于如何将它们纳入诊断程序没有普遍的一致意见。2018年4月发表了一个新的框架，旨在指导研究朝着使用生物标志物而不是临床观察症状定义阿尔茨海默病的目标[27］.人们热切期待这样一个框架将刺激研究，导致在常规临床检查中使用生物标志物检测的普遍接受指南。然而，在此之前，阿尔茨海默病生物标志物测试的临床使用和报销仍存在不确定性和可变性。因此，我们样本中的医生仅对一小部分患者进行了脑脊液生物标志物和淀粉样PET成像检测。然而，与调查中的其他国家相比，在意大利使用淀粉样蛋白PET成像的医生要多得多。造成这些差异的原因尚不清楚，但各国在使用这些测试的障碍方面也存在差异。例如,淀粉样蛋白的高成本和挑战在报销PET成像被确定为最大的挑战它的使用在所有调查的国家中,但是这种障碍是由美国和英国的医生数量高于在通常使用的国家,如意大利。脑脊液生物标志物检测也用于少数患者，但其使用的最大障碍是腰椎穿刺过程的侵入性。受访者还确定了与使用这些测试有关的其他挑战;对于这两种类型的测试，30%的受访者指出结果可能是不确定的。 An interesting feature of the decision to recommend CSF or amyloid PET biomarker tests was that genetic factors (such as ApoE4 status or a family history of AD) were reported as the strongest factors influencing the decision to use these tests. For other diagnostic decisions, such as the decision to refer to a specialist or to recommend in-depth cognitive testing, these genetic factors ranked as less important than many other factors.

单独年龄一般不足够的认知功能的迅速评估;相反，约70％的受访者表示是由认知投诉提示这样的评价。在这种情况下，一个简短的认知测试是老年患者的初诊检查与认知投诉谁礼物的共同部分，并在调查的医生，70％表示会使用可用简短的认知测试，以帮助一个评价的老年患者有这样的抱怨。此外，大多数调查的医生（90％）的定期询问他们的认知功能和认知障碍的老年患者，与日常生活干涉既转诊的顶部驱动程序的专家，深入的认知测试。然而，在无症状患者每年的例行访问采用客观的测试是罕见（<8的整体受访者％），虽然它是美国（30％）更常见。在该国，认知功能的直接观察成为年度医疗保健参观的“需要”的一部分，2011年和症状或疑虑应及时使用初始认知测试。

在我们的调查中最常选用的认知工具是MMSE，它的速度和易于管理。这些反应与显示，时间限制之前的研究结果一致，缺乏报销测试所需的时间都奉献的老年患者的诊断评估不足与认知投诉[主要因素3.，25，27］.然而，众所周知，MMSE在痴呆的早期阶段缺乏敏感性，所以它不太可能是一个合适的筛查工具。此外，有争议的MMSE使用版权主张意味着，临床医生在临床实践中使用该检测的成本和任何侵权行为的法律诉讼风险[28］.

作为替代理念，一些作者主张使用简单的行为索引作为筛选工具，例如“出席单独标志”;即，如果患者单独参加诊所，这是一种被排除在任何认知障碍的原因之外的痴呆症的预测因子[26，或“回头率标志”;也就是说，当被问到一些超出他们能力范围的问题时，如果病人向护理人员寻求帮助，这已被证明是痴呆症患者的一个共同特征[29］.需要进一步的研究来确定痴情检测的理想方法，以及针对痴呆症不同阶段的患者的这些指标的特异性和可靠性，特别是前驱阶段。但是，达成共识是为了快速，高效和成本效益的需求。

研究的局限性。该调查的样本量总体上合理，但特定国家和特定专业的医生受访者数量有限，因此应谨慎解释不同国家和不同专业的差异。此外，调查的参与者之前已经表明了他们对观察性研究的兴趣，并且是在他们的实践中大量MCI和阿尔茨海默氏症患者的基础上选择的。因此，结果可能代表更有经验和更参与的实践者相对于整个范围的社区实践者。对于那些参与调查的人，与其他调查一样，反应和回忆偏差可能适用，在这个描述性研究中没有客观的诊断实践测试和对病人结果的影响。此外，许多诊断实践的使用可能依赖于医生对现行指南的了解，这一点调查没有提出质疑。因此，调查结果可能不能为具体的诊断选择提供充分的解释。

5.结论

大多数医生确实采用了对其疑似痴呆患者的初始筛查评估以及有患疾病的风险的患者。虽然医生似乎愿意在早期识别痴呆症的情况下使用认知工具，但这些评估的局限性在医疗保健专业人员之间注明了很好的注意到，即缺乏与他们相关的特异性。在生物标志物的基础上持续努力重新定义阿尔茨海默病的疾病可能会增加CSF和淀粉样蛋白宠物的增加，以帮助将来诊断。然而，此时，这些测试以低百分比的患者部署。这些调查结果与大多数临床指南一致，关于认知障碍的诊断，这仅推荐在诊断不确定性的情况下进行此类测试。因此，尽管在生物标志物方面持续重新定义阿尔茨海默病的研究，但目前临床适用性受到限制。不同国家和不同环境中的医生经常表现出与疑似认知下降患者诊断评估相关的不同实践模式。这些观察表明，持续需要进行社区医生的现实世界临床用途的更新和统一指南，以及参与认知障碍患者诊断和管理的医生的教育和培训。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

信息披露

作者完全负责本手稿的所有内容和编辑决定。

利益冲突

Davneet Judge和Jenna Roberts是Adelphi Real World的员工。Rezaul Karim Khandker, Baishali Ambegaonkar和Christopher M. Black是美国新泽西州Kenilworth默克公司的员工。

致谢

这项研究得到了美国新泽西州凯尼尔沃斯市默克公司的支持。

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