阿尔茨海默病患者脑血管舒缩反应受损

摘要

出身背景最近的研究表明阿尔茨海默病患者的脑血管功能可能受损。脑血管舒缩反应性可能是该病的重要生物标志物。目标．这项研究的目的是调查阿尔茨海默病患者的脑血管运动反应性的变化，并将这些变化与他们的认知评分联系起来。方法.我们招募了诊断为阿尔茨海默病的受试者和健康对照。获得了人口统计学、临床、影像学和认知测试。然后所有受试者用7%CO2和脑血流速度（CBFV）进行脑血管运动反应性测试试验前后用经颅多普勒超声进行记录。结果．我们招募了45名受试者，其中26名(21名女性)老年痴呆症患者和19名(15名女性)健康对照组。两组之间的基线脑血流速度没有差异。脑血管舒缩反应性试验后，CBFV绝对值(ΔCBFV-m)分别为8.70±4.14和4.81±6.96 (p<0.01)。AD组的计算变化百分比(%CVMR)较低，分别为7.45±18.25和23.29±17.48，且与微小心理评分(ρ= 0.337, p = 0.023)。结论．本研究中，阿尔茨海默病患者经CO2脑血管舒缩反应性试验后，所有脑血流速度绝对值均有显著变化，但仅舒张期反应有统计学意义。脑血管舒缩反应性与认知功能评分呈弱正相关。需要在更大的拉丁美洲样本中进一步研究这些影响。

1.介绍

阿尔茨海默病(AD)是工业化国家和发展中国家痴呆的主要原因，占所有痴呆病例的大多数[1.,2.]此外，据估计，AD影响着全球4680万人，约占世界人口的5.2%，据计算，到2030年，这一数字将翻一番[3.]因此，制定具有成本效益的治疗和预防策略非常重要。然而，AD神经退行性变背后的病理生理过程尚不清楚。目前尚未制定有效的治疗或预防策略。

众所周知，淀粉样蛋白-β蛋白质沉积是AD患者的典型病理表现。这些蛋白质沉积遍布中枢神经系统，包括脑血管壁，导致内皮功能受损和血脑屏障破坏等病理现象[4.］．另一方面，流行病学研究表明，心血管疾病(CVD)是AD发展和进展的一个危险因素。常见的心血管疾病危险因素如高血压、糖尿病和血脂异常与AD发病频率增加有关[5.］．特别是，与没有PAD的参与者相比，患有外周动脉疾病(PAD)的参与者患AD的相对风险(RR)为2.5 [6.］．因此，心血管疾病可能促进和促进AD的发展，同时，AD也可能通过脑淀粉样血管病等机制促进血管损伤和脑低灌注进展[7.］．

在正常受试者中，神经血管单元(neurovascular unit, NVU)是一个由神经元、胶质细胞和血管细胞组成的功能单元，负责对内外刺激保持足够的脑血流(CBF)。NVU(以及由此产生的CBF)可以对血液CO2浓度的变化做出反应，称为脑血管运动反应性或脑血管舒缩反应性(cerebral vas舒缩反应性，CVMR) [4.]因此，CVMR作为CBF调节和NVU功能的重要生物标志物，以及脑血管健康的结果而出现[8.］．CVMR衰减伴随血管结构改变已在若干AD动物模型的临床前研究中得到证实[9]及人类大脑样本研究[10].之前已经使用BOLD-MR、SPECT和PET以及经颅多普勒超声（TCD）间接测量了人类的CBF变化。后者是一种动态的无创性方法，测量脑血管中的脑血流速度（CBFV），最常见于大脑中动脉（MCA）。

本研究的目的是测量和比较AD参与者与年龄和性别匹配的对照组的cmr与TCD反应，并将这些变化与拉丁美洲AD样本的认知得分联系起来。

2.材料和方法

2．1．研究人群

2009年7月至2010年7月，在墨西哥蒙特雷新莱昂自治大学神经内科门诊连续招募患者进行病例对照研究。纳入标准为根据DSM IV和NINCDS-ADRA标准诊断为AD的受试者[11］．健康对照组(HC)的年龄(±3岁)、性别和血管危险因素匹配。未参加影像学研究预约的受试者，有严重功能障碍(无法参加预约)、精神障碍(AD诊断时)、心肌梗死、心绞痛、短暂性脑缺血发作或中风、严重颈动脉狭窄(>50%)的受试者，呼吸和心脏疾病被排除在研究之外。本研究获得了所有参与者(以及AD参与者的家庭照顾者)的知情同意，并获得了当地伦理委员会的批准。

2．2.磁共振成像(MRI)，颈动脉超声研究，血液样本

为了评估可能的混杂因素，进行了MRI研究以评估白质损伤（脑白质疏松症）和颈动脉超声研究以评估颈动脉斑块和内膜-中层厚度（IMT）。此外，为每位参与者采集血样，并处理常见的血管风险生物标记物：胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、C反应蛋白和同型半胱氨酸。

2．3.临床资料，认知与抑郁测验

人口统计学和血管危险因素数据通过结构化临床访谈获得，参与者被归类为患有糖尿病（DM）如果他们正在服用降糖药或有自我报告的病史，也同样评估高血压和血脂异常状态。认知功能评估采用西班牙版简易精神状态检查测试（MMSE）[12,13]采用15项西班牙文版的老年抑郁症量表筛查抑郁症状[14］．

２.４.脑血管舒缩反应性试验和TCD研究

采用2 MHz探针TCD (Rimed;智能lite SL-1 TCD系统)，参与者仰卧位;左侧MCA的测量是由同一名检验员通过时间窗以55毫米深的声波进行的。根据Deplanque等人的研究，在基线CBFVs和pi测量后，进行CVMR测试，要求患者吸入7%的二氧化碳-空气混合物5分钟。15］．CO2吸入后，重复CBFV和pi测量。收集的变量为CBFV、收缩期CBFV (CBFV- s)、舒张期CBFV- d和均值(CBFV- m)。pi采用Gosling and King公式手工计算[16]， CVMR计算为CO2后CBFV -基线CBFV /基线CBFV × 100，并计算所有速度。在CVMR试验前后分别获得平均动脉压(MAP)。所有实验均在神经内科血管研究实验室恒温下进行，初始CBFV评估前静息10分钟。

2.5. 统计分析

连续变量的比较采用Mann–Whitney U检验，分类变量采用卡方检验。进行多变量分析以调整年龄和性别。最后，在MMSE结果、CBFVs差异和%CVMRs之间进行Spearman相关检验。如果p=<0.05，则认为结果显著。all统计分析采用SPSS v22.0。

3.结果

3.1.参与者一般特征

最初共纳入51名受试者，其中AD患者26名，健康者25名;然而，6名没有参加首次颈动脉超声和MRI研究预约的对照组被排除在外。一般人口学、认知和抑郁测试结果见表1.．两组间心血管危险因素及GDS评分差异无统计学意义。AD组与HC组MMSE评分有显著性差异。

3．2.MRI，颈动脉多普勒超声研究和血管生物标志物结果

两组之间的脑白质损伤程度没有差异。此外，在颈动脉斑块的存在或内膜-中膜厚度估计方面没有显著差异。AD患者与HC患者的胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、c反应蛋白和同型半胱氨酸水平无统计学差异。MRI、颈动脉多普勒和血液样本的完整结果见表1.．

3．3.CBFV和pi基线结果

收集所有参与者MCA的基线CBFVs。表格2.显示了两组获得的结果。AD参与者和HC之间的基线血压（血压）、PIs或任何CBFV均无显著差异。

3．4．脑血管运动反应性试验结果

所有被招募的参与者都能够进行整个CVMR测试。AD组与HC组CO2检测后CBFVs绝对值有显著性差异，两组舒张期、收缩期变化百分比CVMR计算值及CBFVs均值有统计学意义;然而，在校正年龄、性别、高血压和糖尿病后，只有舒张期CVMR的变化有统计学意义(7.45±18.25 vs 23.29±17.48,p<0.05)。完整结果如表所示2.．

3．5．MMSE认知测验和CBFV

MMSE结果与CBFV-S变化呈正相关(ρ=0.339, p=0.023)， CBFV-D (ρ=0.422, p=0.004)， CBFV-M (ρ=0.299，p=0.046）。将MMSE与%CVMRs关联时，只有%CVMR-D(ρ=0.337，p=0.023）仍具有统计学意义。

4.讨论

4．1.主要发现

本研究显示，与年龄、性别和常见血管危险因素相匹配的健康对照组相比，AD患者对吸入CO2 CVMR试验的CBFV变化较小，尤其是在舒张期。此外，这种反应降低可能与常见的血管风险生物标志物(如白质损伤、动脉粥样硬化疾病、胆固醇、c反应蛋白或同型半胱氨酸水平)的差异无关。据我们所知，这是拉丁美洲AD样本发布的第一个结果。

4.2. 基线CBFv

这项研究表明CBFV或PIs没有基线改变。类似的结果之前已经发表；Lee等人的一项研究[17]AD参与者和HC之间的基线CBF没有差异[18]发现AD患者存在较低的基线CBFV和较高的PI, Sabayan等人最近对痴呆患者的血液动力学研究进行的meta分析显示，AD患者的CBFV显著但小幅度下降，PI增加[19]AD患者的这种脑灌注不足状态可能是淀粉样血管病导致的小血管损伤的结果，淀粉样血管病是AD脑发现的标志性改变之一[20］．pi的增加也可以解释为大脑微血管系统的损伤，导致血管阻力的增加。

4．3．CVMR改变

AD的CVMR衰减也在其他研究中得到证实;Abeelen等人[21]在AD参与者中显示出与健康对照组对高碳酸血症反应相关的CVMR改变。使用BOLD-fMRI等其他成像方式的研究[22也报道了类似的结果。本研究中，只有舒张期CBFVs的变化具有统计学意义，这可以用样本量低来解释;然而，原因尚不清楚，需要进一步研究来解决这一观察结果。CVMR损伤被认为是多种机制的结果，其中淀粉样蛋白-β小脑血管中的蛋白质沉积是最重要的。这种淀粉样蛋白的积累β氧化应激导致血管扩张剂合成减少，血脑屏障破坏，随后血管周水肿，进一步降低CVMR反应，以及其他胶质和神经元内在病理因素，如胆碱能功能障碍[4.］．在拉丁美洲人群中，血管损伤的病理生理机制途径可能不同;O 'Bryant等人的一项研究表明，患有AD的墨西哥裔美国人可能有显著不同的血清生物标志物特征[23];这些机制的进展也比非西班牙裔白人快[24］．

血管病理学在阿尔茨海默病的发展和进展中起着中心作用。这些变化可能出现在临床表现之前[25];此外，携带载脂蛋白E高风险等位基因的人可能基线血管功能受损[26].尽管在痴呆和AD的背景下，这些CVMR改变的病理生理过程尚不完全清楚，但众所周知，CVD和传统的血管危险因素，如年龄、血脂异常、糖尿病、高血压、吸烟和代谢综合征，可单独导致CVMR的改变，AD患者血管功能障碍的培养[5.]Wolters等人发表的一项基于人群的研究显示，在11.5年的随访中，CVMRs较高的受试者发生AD的可能性较小（风险比为0.84），尤其是那些携带APOe4等位基因的受试者（风险比为0.77）；这些结果为在健康高危人群中测量CVMR提供了临床实用性[27］．

4．4.MMSE和CVMR

这项研究表明，MMSE结果与CVMR试验前后的CBFV变化之间存在弱正相关，尽管Lee等人的研究表明[17显示MMSE与CVMR之间无相关性。临床上，AD患者血管功能障碍可导致认知功能进一步下降和功能损害;Silvestrini等人的一项研究表明，这两种特征之间存在中度相关性，表明作为测量CVMR的屏气指数低于1与MMSE评分的渐进性下降相关[23].需要进一步的研究来测量MMSE和CVMR之间的实际相关性。

4．5.限制

这项研究有几个局限性:首先，由于资源有限，我们没有测量潮末二氧化碳，我们没有评估低碳酸血症情况下的CVMR。同时，AD的诊断是基于临床标准的，并且痴呆的严重程度没有被直接评估。为了可行性目的，仅对MCA进行了测量。仅考虑糖尿病作为心血管危险因素，而不考虑血糖或糖化血红蛋白读数;因此，控制和不控制糖尿病患者之间没有区别，高血压和血脂异常也没有区别。未评估体重/BMI和PAD。此外，在研究预约中GDS-15评分与可能的抑郁症相符的受试者也不被排除。此外，排除了6名未参加MRI预约的健康对照组受试者;然而，基线结果显示没有差异。尽管如此，这些结果应该在更大的样本量中得到证实。

5.结论

尽管是对整体血管功能的一种间接测量，但在患有TCD的AD受试者中测量基线CBFVs和CVMR反应是简单、安全、经济的。因此，这些优点使该技术在发展中国家的临床环境中应用非常理想。这项研究增强了这些结果的一般重现性，在拉丁美洲样本的AD临床环境中使用CVMR试验。

数据可用性

由于当地道德规范和患者隐私同意，本研究使用的数据不公开。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

这项研究是由新莱昂大学自主神经病学系的内部资源完成的。

参考文献

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