免疫衰老的自然杀伤细胞、炎症和阿尔茨海默氏症

文摘

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的最常见原因。广告是一种神经退行性疾病,其特征是进行性记忆丧失和认知能力下降。虽然广告的病因学是不清楚,环境因素和遗传易感性可能导致疾病发生。此外,炎症和免疫系统变化与广告。广告的流行的假说,原因是沉积在大脑中β淀粉样蛋白肽(Aβ)。虽然β有一种角色可以保护大脑不受感染,积累促进炎症反应由小胶质细胞和星形胶质细胞。促炎细胞因子的生产和其他炎症介质,如前列腺素和补充因素倾向于招聘外周免疫细胞进一步促进神经炎症。与年龄相关的炎症和慢性感染疱疹病毒如AD患者巨细胞病毒也可能导致炎症。自然杀伤(NK)细胞是先天淋巴细胞参与宿主防御病毒感染和肿瘤。一旦激活NK细胞分泌细胞因子,如干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α和趋化因子对靶细胞发挥细胞毒性的活动。在老年人中,描述了NK细胞间的变化可能有助于老年人的低能力应对病原体和肿瘤。最近,NK细胞的免疫发病机理中广告的作用进行了探讨。虽然在广告患者NK细胞的频率不受影响,高NK细胞对细胞因子一起被描述部分中NK细胞信号通路的失调参与这种改变行为。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆症的最普遍形式,特点是记忆丧失和认知减退,常与行为障碍(1- - - - - -4]。根据2016年世界老年报告(4),2015年全世界有4680万人患有痴呆症,2050年这个数字将达到1.315亿。最常见的广告形式,通常被称为晚发型广告,有零星的发病和进展神经退化的几年,通常发生在65岁。也被描述早期发作形式的广告出现在65岁之前可能由于基因突变导致生产过剩的β淀粉样蛋白肽(一种β)在病人的大脑。在这两种形式的广告,在一个变化β级联参与了神经元丢失、记忆丧失和其他认知功能的改变5,6]。

淀粉样蛋白级联假说认为,一个的积累β形式的老年斑,hyperphosphorylationτ蛋白,以及随后神经原纤维缠结形成的原因是广告。最近,脑部炎症的神经炎症假说支持参与的开发和发展广告获得了认可,虽然炎症是否导致或积累的结果β还不清楚(7- - - - - -13]。因此,考虑广告作为一种慢性炎症性疾病,免疫系统的作用提出了广告的发展或进展14,15]。

2。阿尔茨海默病

阿尔茨海默疾病描述在1907年,表现为严重的认知障碍,定向障碍、失语、妄想,和不可预知的行为。疾病进展和患者4.5年后去世。他发现出现脑萎缩的病理检查和特征改变,如今被称为神经原纤维缠结。在1910年,这种疾病被Kraepelin收到面额以他的名字命名的阿尔茨海默病(16]。

尽管广告历史定义为开始痴呆症状出现后,国家老龄问题研究所(NIA)和阿尔茨海默病协会出版于2011年修订的诊断指南包括大脑的生物标志物变化(17- - - - - -19]。因此,除了临床症状外,“A / T / N”系统中,“一”是指的价值β淀粉样蛋白生物标志物,“T”的值τ生物标志物,和“N”神经损伤已经包含了早期诊断的生物标志物的广告(20.]。根据这些生物标志物的存在和临床症状至少提出了三个阶段的广告:临床前广告,这对应于临床正常个体但与大脑的一些生物标记的存在变化;轻度认知障碍(MCI)由于广告,一个阶段的特点是大脑的变化和轻度认知症状,不影响日常生活;由于广告和痴呆,与大脑的变化阶段和重要的记忆,思维,行为问题,干扰一个人的日常生活20.- - - - - -22]。遗忘MCI (aMCI)可以通过神经心理学测试确认23aMCI个人进步,几乎一半的广告3年内(24]。年龄是最大的风险因素,发病后期广告,影响10%的65岁以上的人。广告的人的比例从3%的65 - 74岁之间的人增加到17%的人年龄在75 - 84和85岁以上人口的32%。因此,81%的广告患者75岁或更老25]。

广告的确切原因仍不清楚,尽管许多科学家相信β淀粉样蛋白假说即的积累β大脑是最初的原因,因此导致病理神经炎症。在过去的几年里一直显示β可能有一个重要的角色在保护大脑不受感染和改变免疫和炎症反应的假设,仍未定义,传染性生物体中发挥作用的开发和发展广告一直是近年来的调查(7- - - - - -13]。因此,有人建议,微生物感染发病机制可能参与广告(26- - - - - -28]。因此,亲神经的人类疱疹病毒(疱疹)与神经退行性疾病,包括广告,在其他方面的压力和遗传危险因素。单纯疱疹病毒1的贡献(1型单纯疱疹病毒),hhv - 6或巨细胞病毒(CMV) AD发病机理提出了一些作者(29日- - - - - -31日]。最近的一项研究表明在三个独立的人群增加HHV-6A和HHV-7大脑区域的人类相比,AD患者尸检组织控制。这些作者也链接分子、临床和神经病理学特征与病毒活动,支持病毒活动构成广告的一般特征(32]。

尽管广告曾是一种大脑的疾病;现在它被看作是一种全身性疾病。血脑屏障破坏在广告让大脑和外周免疫细胞的迁移反之亦然。此外,改变血脑屏障允许运输的炎症介质循环激活免疫细胞,促进他们的迁移进入大脑15]。因此,高水平的肿瘤坏死因子(TNF)α在血清与认知功能减退的发生率[4倍增加33]。外围国家的病原体引起的炎症也可能导致大脑炎症通过增加血脑屏障通透性,使周边的交通免疫细胞到大脑。总之,有人建议,外围先天免疫细胞的激活状态代表AD患者脑部炎症的早期生物标志物(15]。持续的病毒感染疱疹病毒如巨细胞病毒提出了,在某种程度上,病理变化观察到的广告负责。因此,巨细胞病毒1型单纯疱疹病毒与广告发展之间的相互作用可能是通过影响免疫系统(34]。

3所示。免疫系统、炎症和阿尔茨海默病

因此,正如上面提到的,主要的假说来解释广告的沉积β形成老年斑,导致广告和生成神经原纤维缠结等其他疾病的标志(35- - - - - -37]。最近,神经炎症的作用提出了广告的开发和发展。神经炎症反应涉及细胞和分子球员(38]。淀粉样蛋白沉积会导致慢性神经炎症,τhyperphosphorylation和突触和神经元的损失负责的脑萎缩和认知能力下降39]。此外,小胶质激活被认为发挥关键作用的发病机理零星的形式(40]。

积累的β斑块导致补体系统的激活,可以导致神经元损伤和死亡。因此,神经元分泌C1q绑定β并激活C1q受体(C1qR)小胶质细胞促进吞噬作用β。此外,星形胶质细胞是由炎症刺激信号和分泌C3裂解成C3b和C3a。补充肽C3a协调招聘外周免疫细胞到大脑(41]。

神经炎症级联依赖激活小胶质NLRP3 inflammasome。它已经表明,β存款可以激活NLRP·inflammasome导致白介素1 (IL)的生产β和地震可能导致AD的发病机制,导致认知障碍(42,43]。这不能排除β存款也可以AD患者inflammasome激活的结果。NLRP3 inflammasome仅限于plaque-associated激活小胶质细胞进一步支持它的角色在AD发病机制42]。

一些证据证明一个关键参与先天免疫系统的AD的发病和进展。有人建议β存款激活小胶质细胞表面受体相互作用等Toll样受体(通常)。通常识别病原体相关分子模式如细菌肽聚糖和脂多糖被TLR2和TLR4,分别为(44]。它被描述,TLR2和TLR4也承认β(45,46]。一旦激活,小胶质细胞产生促炎细胞因子和趋化因子。在早期阶段的广告,小胶质细胞吞噬和清除β然而,当广告发展小胶质细胞功能受损的吞噬能力下降,低TLR4表达和高生产抗炎细胞因子(47]。

一起inflammasome激活和炎症细胞因子的生产,免疫系统的细胞成分如粒细胞、单核细胞、自然杀伤(NK)细胞和T细胞也可以参与神经炎症的发病机制(48,49]。因此,先天和适应性免疫系统的变化与广告有关。随着疾病的发展,免疫系统是AD患者严重影响[50)减少频率和减少函数的T细胞和B细胞(51和干扰促炎细胞因子的生产52]。NK细胞也参与不同的脑部疾病包括广告(53]。

广告三转基因小鼠(3 xtgad)构成一个实验模型,模拟人类的AD病理生理学。这些动物的免疫系统显示变化与早产有关免疫衰老在4个月大的时候,当对细胞内免疫反应性β原纤维出现。此外,改变NK细胞的百分比和细胞毒性活动观察,前2个月时出现广告,表明外周免疫细胞功能的变化,尤其是在NK细胞,可能是早期的临床前和前驱的边缘标记阶段的广告(54]。

4所示。NK细胞在健康老龄化

NK细胞是先天淋巴细胞(ilc)代表大约15%的外周血淋巴细胞。NK细胞的细胞毒性淋巴细胞与ILC1分享很多特性,比如他们的能力产生干扰素(IFN)γ,尽管他们是发育不同的(55]。几个NK细胞子集可以区分根据一些表型和功能标记的微分表达式。NK细胞表达高水平的表面CD56 (CD5),代表了不到10%的外周血NK细胞更不成熟和有一个高的免疫调节作用生产的细胞因子和趋化因子,而主要的NK细胞子集成熟CD5(大约90%)CD16⁺NK细胞具有细胞毒性高容量和干扰素-γ生产后直接接触肿瘤或感染病毒的靶细胞56,57]。不成熟的CD5模型的区别导致更成熟的CD5提出了NK细胞(58]。NK细胞的另一个族群,不表达CD56但表达其他NK受体,最初描述的艾滋病病毒感染者(59]。此外,CD57的表达被认为是高度分化的标志NK细胞(60]。外周血NK细胞成熟的模型提出了一种从CD5逐渐转变通过CD5CD57⁻对CD5CD57⁺NK细胞(61年- - - - - -64年]。

等细胞因子il - 12、IL-15或地震可以激活NK细胞触发干扰素的生产γ(65年]。NK细胞也生产其它趋化因子和细胞因子il - 10等具有免疫抑制功能的细胞因子(66年]。此外,NK细胞相声与巨噬细胞和树突细胞调节他们的激活和功能67年]。

NK细胞功能、细胞毒性和细胞因子生产,取决于之间的平衡激活和抑制信号触发激活和抑制受体(图1)对NK细胞(68年]。杀手immunoglobulin-like(吉珥)和受体NKG2A是最重要的抑制性受体识别主要组织相容性复合体(MHC)一级分子。这些抑制性受体作为传感器的健康细胞保护他们免受NK细胞介导细胞毒性。因此,失去MHC一级表达式经常观察到病毒感染细胞和肿瘤细胞NK细胞可以识别这些转化细胞。NK细胞也表达抑制性受体识别其他配体比MHC分子一级。这些抑制性受体,如PD-1 TIGIT, LAG-3, TIM-3代表小说检查点对癌症免疫治疗策略(69年]。我们所知,这些受体的影响在广告没有分析到目前为止。此外,NK细胞检测压力标记表示在病毒感染和肿瘤转化细胞通过激活受体(70年]。

老化可以被定义为时间功能下降的特点是一个进步的解剖和生理完整性丧失,导致受损的功能和增加容易死亡。九个衰老的细胞和分子特征被提出,通常被认为是导致衰老和定义衰老表型。衰老是人类疾病的主要危险因素主要包括神经退行性疾病(71年]。特别是年龄代表晚发型广告的主要危险因素(25]。

免疫衰老是指逐渐老化引起的免疫系统下降导致传染病的发病率的上升,可能在老年人癌症的高发病率。因此,对老年人的健康状况是相互关联的风险免疫系统和免疫表型(IRP)建议(72年]。最近,在几乎所有的与年龄相关的免疫衰老的作用或相关疾病提出了包括自身免疫性疾病和炎症慢性疾病如动脉粥样硬化、心脏病和广告(73年,74年]。

老化引起的再分配NK细胞的特点是增加了成熟CD5子集细胞的显著减少不成熟CD5越多NK细胞子集可能降低生产的结果骨髓前体细胞在老年人63年,75年,76年]。增加CD56⁻CD16⁺NK细胞也观察到在老年捐助者(76年]。CD5的比例NK细胞已具有负相关性c反应蛋白(CRP)水平,可能与“inflammaging,”一个条件与衰老相关的慢性低水平的炎症(77年]。它被描述年龄和持久的巨细胞病毒感染导致NK细胞表型和功能变化观察到老年人。的表达对NK细胞的衰老标记CD57增加老年人捐助者(78年- - - - - -80年]。CD57 +长寿NK细胞的积累有关巨细胞病毒(63年]。

NK细胞表型也改变老化(63年]。激活天然细胞毒素受体(协助)NKp46和NKp30 DNAX配件molecule-1 (DNAM-1)减少老年人(61年,79年- - - - - -82年]而NKG2C激活受体的表达增加(61年]。相互矛盾的数据有关的表达抑制性受体NKG2A老年捐助者已经发表。而一些作者没有发现显著差异的表达NKG2A NK细胞的健康老人捐助者(76年,83年),另一个研究显示减少的表达NKG2A [78年]。吉珥的表达显示保持或增加(61年,78年,79年)和NKG2D的表达随着年龄的增长并没有改变(61年]。

年龄诱发NK细胞功能的变化(63年)包括减少NK细胞增殖反应刺激[- 284年]。CD5比例的增加NK细胞观察到随着年龄的增长可以维护NK细胞的细胞毒性。然而,NK细胞的损伤细胞毒性观察能力时认为“每个细胞”的基础上。(80年,85年)可能的后果降低激活受体的表达(63年,83年,86年]。年龄不会引发CD16 (Fc的表达变化γRIII)低亲和力受体的免疫球蛋白G的Fc片段参与抗体依赖细胞细胞毒性(ADCC) [85年]。在健康的老年人,CD5的数量和频率NK细胞增加,可能有助于维护NK细胞对病原体的反应(61年,87年]。减少NK细胞功能在岁个人与感染和死亡的发生率增加有关老年患者受损的性能状态(88年]。

表面受体参与NK细胞迁移的分析显示没有变化的表达粘附分子CD2 [89年]和CCR3趋化因子受体CCR5 [90年]。CXCR1的下表面表达,引发的受体,观察在老年NK细胞捐献者虽然CXCR1 + NK细胞的百分比是维护(90年]。

激活NK细胞等免疫调节功能的细胞因子分泌TNF -α干扰素-γ、引发和巨噬细胞炎性蛋白(MIP) 1α。这些细胞因子有助于通过刺激其他免疫细胞免疫反应91年]。NK细胞对细胞因子维持或减少老年捐赠者比年轻的人。干扰素的生产γ从老年捐赠者如果NK细胞受损后,可以恢复刺激[- 283年]。为了回应刺激- 2,增加生产il - 1、il - 4、il - 6、il - 10,和肿瘤坏死因子αNK细胞是中老年人74年,92年]。总之,老化可能导致NK细胞免疫调节能力的改变。

5。NK细胞和广告

支持NK细胞参与的第一份报告从1991年Krishnaraj AD的发病机制是表明一种药物用于治疗神经异常压抑NK细胞的细胞毒性(93年]。如上所示,改变NK细胞比例和细胞毒性活动中观察到的三重转基因小鼠实验模型发病前广告广告,建议改变NK细胞构成的临床前和前驱的阶段的早期边缘标记广告(54]。

最近的一项研究中,分析NK细胞改变广告相关症状和阶段相比,与年龄有关的变化在健康老年人(94年]。的百分比CD3−CD56 + CD56 + CD16−,和CD56 + CD16 + NK细胞淋巴细胞内人口相似aMCI和温和的广告(疯狂)患者比健康的人94年]。同样,另一项研究没有发现差异数量的CD56 + CD16 + AD患者NK细胞(51]。

有争议的结果已发表关于AD患者NK细胞功能。NK细胞的细胞毒性降低函数从AD患者与健康对照组报道Araga et al。95年,96年]。相比之下,Solerte等人证明了TNF -产量的增加α和干扰素-γ和更高的细胞毒性细胞因子刺激的能力相比,AD患者NK细胞健康老人捐助者(97年- - - - - -One hundred.]。

在AD患者NK细胞活性呈负相关的认知状态的分析评估MMSE(迷你精神状态检查)得分One hundred.]。肿瘤坏死因子等细胞因子的释放α和干扰素-γNK细胞对炎症和免疫反应有重要影响对病毒感染和肿瘤。AD患者的异常生产提出了这些细胞因子激活NK细胞神经退化过程的部分负责。此外,它一直猜测的存款β在大脑中可能构成反馈回路导致维护促炎细胞因子的分泌97年]。

NK细胞与脑先天免疫细胞如小胶质细胞和星形胶质细胞被描述。这些细胞保护大脑免受侮辱等感染和损伤,可以调节炎性反应。在大脑中,细胞因子和趋化因子的响应在侮辱一个相关招聘循环淋巴细胞作用包括NK细胞(图2)和髓细胞,进一步维持免疫反应在大脑中(101年]。

分析NK细胞在健康老年人子集,aMCI和疯狂的病人显示这些三组之间无显著差异94年]。关于激活和抑制受体的表达,表明CD57的表达,一个标记终末分化的NK细胞NKG2D, CD94,并不改变NK细胞从aMCI和疯狂的病人相比,老年健康的捐赠者。相比之下,aMCI [NKG2A降低的表达式94年]。NKG2A的表达下降可能导致aMCI患者NK细胞活化而疯狂。CD16表达增加aMCI学科虽然在疯狂的病人而不是广告的相关性还有待决定(94年]。

人类NK细胞表达TLR2和TLR4受体识别β(45,46]。而没有观察TLR4的表达变化,TLR2表达显著低于NK细胞从疯狂的患者与健康对照组相比。受体的表达TLR9识别,unmethylated CpG DNA,减少aMCI患者与健康对照组相比,疯狂的科目和暗示作用在广告发展94年]。

NK细胞的细胞毒性作用是保存在aMCI和疯狂的病人。因此,我n体外化验表明,激活aMCI和疯患者NK细胞溶解K562细胞,一个红白血病细胞株(94年]。有趣的是,granzyme B的表达和CD95 aMCI患者相比,增加在健康个体和疯狂的病人94年]。还需要进一步的研究来确定是否这些增加代表NK细胞活化,以应对病原体或其他侮辱aMCI患者。

NK细胞参与炎症和神经炎症的广告已经建议(74年]。尽管IL-18R的表达增加β已被证明aMCI和AD患者T细胞的102年),无论是IL-18Rβ也不是IL-12Rβ1 /β2改变在NK细胞aMCI和疯狂的病人相比,健康的老年人控制(94年]。

从AD患者NK细胞移植细胞因子的生产在体外在回应[- 297年]。肿瘤坏死因子-的生产α和干扰素-γNK细胞刺激与il - 12和K562细胞增加aMCI患者健康的捐赠者和疯狂的患者相比(94年]。

在NK的趋化因子受体表达不同子集和NK细胞迁移中发挥关键作用103年]。的受体CX3CR1 CX3CL1 CD5 (fractalkine)表示CD16⁺;NK细胞与NK细胞迁移到多发性硬化症患者的大脑(104年]。然而,CX3CR1和CCR5的表达从aMCI NK细胞和AD患者是类似于健康的捐赠者94年]。CCR7的趋化因子受体CCL19和CCL21参与免疫细胞归巢的二级淋巴器官。CCR7在NK细胞的表达调节在aMCI相比健康的捐赠者被发现(94年]。有趣的是,在体外CCR7介导趋化作用分析显示减少CCL19-induced NK细胞的趋化性aMCI和AD患者比健康的捐赠者94年]。

6。结论

总之,尽管最近发现关于NK细胞在广告发展和发病机理中的作用需要更多的努力,进一步描述NK细胞激活和抑制受体的表达在AD患者。趋化因子受体的表达的模式参与NK细胞迁移和NK细胞的活化状态在这些患者可能构成生物标志物的广告发展和治疗开辟新的可能性指向NK细胞。除了持续的巨细胞病毒等病毒感染的作用广告及其对NK细胞的影响应该进一步分析。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由格兰特。PI16/01615(拉斐尔•索拉纳)从西班牙卫生部saf2017 - 87538 r(拉奎尔Tarazona)从西班牙的经济和竞争力,和IB16164和赠款INPATT (CTS040)研究小组(GR18085)军政府德埃斯特雷马杜拉,欧洲区域发展基金共同投资的“Una manera de欧罗巴。”

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