LUZP2和FBXO40基因的遗传标记与老年人认知功能正常变异性的相关性分析

摘要

认知表现是各种神经退行性和神经精神特征的重要内表型。在目前的研究中，研究人员检测了亮氨酸拉链蛋白(LUZP2)和F-box 40蛋白(FBXO40)基因中的两种基因变异，以确定俄罗斯正常老年人的认知能力与阿尔茨海默病和精神分裂症之间的关联。此前有报道称，亮氨酸拉链蛋白(LUZP2)和F-box 40蛋白(FBXO40)基因在全基因组范围内对阿尔茨海默病和精神分裂症具有重要意义。采用多重PCR和MALDI-TOF质谱对708名正常老年人进行认知功能测试，采用蒙特利尔认知评估(MoCA)对LUZP2基因中的Rs1021261和FBXO40基因中的rs3772130进行基因分型。通过参数和非参数方差分析以及MoCA分布的上、下四分位数的频率比较，估计遗传变异与MoCA评分的关联。在MoCA评分小于20的个体亚样本(MoCA > 25)中，LUZP2基因rs1021261的“TT”基因型以及FBXO40基因rs3772130的“A”等位基因和“AA”基因型的频率显著高于第四分位亚样本(MoCA > 25)。本研究的数据表明，与神经退行性和神经精神疾病相关的LUZP2和FBXO40位点的遗传变异性也有助于老年人认知表现的正常变异性。

1.介绍

在正常老龄化和痴呆形式的病理表现中，认知下降，都是痴呆形式的病态表现，是一个重要的公共卫生和社会挑战。认知功能的个体变异性是许多神经变性，精神病和精神疾病的重要内型，例如精神分裂症（SZ）[1]阿尔茨海默氏病（AD）[2，躁郁症[3.]和注意力缺陷多动障碍[4］．最近的基因组关联研究（GWAs）揭示了与SZ或AD患者的认知性能相关的数十种单核苷酸多态性（SNP），以及正常的健康受试者[5- - - - - -10］．一些全基因组的重要认知功能标记也显示出与疾病的关联，表明在正常和病理神经认知特征下存在重叠的遗传机制。在最近的GWA研究中发现，在全基因组重要的AD标记中，亮氨酸拉链蛋白2 (LUZP2)和F-box 40蛋白(FBXO40)基因中存在遗传变异。

染色体11上的Luzp2基因编码未知功能的亮氨酸拉链蛋白，通常仅在大脑和脊髓中表达。Luzp2基因被删除在一些患有Wilms肿瘤，Aniridia，泌尿生殖异常和精神发育迟滞（WAGR）综合征的患者中[11］．据报道，该基因中的多态变体与晚期疾病的疾病相关[12，以及精神分裂症[13，14)、情报(15和非文字记忆[16］．在AD患者中也观察到包含LUZP2基因的复制[17］．LUZP2基因内含子rs1021261附近的单倍型在全基因组范围内与一个至少有一个孩子患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)的个体的祖先同质家庭样本中的智力显著相关[15］．

3号染色体上的FBXO40基因编码一个F-box蛋白家族的成员，其特征是一个约40个氨基酸的F-box基序。F-box 40蛋白是SCF (SKP1-CUL1-F-box蛋白)型E3泛素连接酶复合物的底物识别成分，可能在大脑和中枢神经系统中的肌发生和胰岛素生长因子(IGF)信号通路中发挥作用。FXBO40可能通过改变IGF-I神经元的调节参与神经退行性和神经精神疾病。在APOE e4携带者中，FBXO40基因的遗传变异被发现对阿尔茨海默病具有全基因组意义[18]及皮肤老化[19］．据报道，FBXO40基因的内含子变体rs3772130与GWAS中的认知表现相关[6］．

因此，LUZP2和FBXO40基因的遗传变异可能与神经退行性和神经精神疾病以及正常的认知表型有关。本研究旨在研究LUZP2基因中的rs1021261和FBXO40基因中的rs3772130是否与正常老年人群的认知能力相关。

2.材料和方法

2．1．主题

从俄罗斯托木斯克一项阿尔茨海默病一级预防人群队列研究中随机抽取708名俄罗斯裔老年受试者(年龄59-89岁，平均年龄70.8岁)[20.，21］．认知表现评估采用蒙特利尔认知评估(MoCA)，如前所述[20.］．MOCA测量8个认知域，包括记忆，注意，命名，探索空间/行政，语言，抽象，延迟回忆和方向。MOCA分数范围在0到30分之间，得分越高表示认知性能更好[22］．MoCA已经被翻译成多种语言，包括俄语(见https://www.moca.org/)．在这项研究中使用了俄罗斯MoCA官方版本[23］．所有科目的主要口语都是俄语。该研究得到了俄罗斯联邦托木斯克医学遗传学研究所伦理审查委员会的批准。

2．2.基因分型

LUZP2基因在第11号染色体24660211位(人类基因组构建GRCh38.p7)发生G-T转位，产生了内含子rs1021261多态性。FBXO40基因的内含子rs3772130导致3号染色体121625293 (GRCh38.p7)位置a取代G。在Sequenom MassARRAY 4平台上，通过iPLEX引物延伸反应和基质辅助激光解吸电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱检测两个snp的基因分型。引物(表1)采用Sequenom分析设计软件(Agena Bioscience)进行设计https://www.sequenom.com．基因分型方法的详情以前已在其他地方作过描述[24］．简单地说，通过PCR扩增多态性位点周围的基因组区域，然后用SAP反应用碱性磷酸酶(SAP)对未结合的dNTPs进行去磷酸化。下一步将PCR产物与邻近多态性位点的延伸引物(iPLEX引物)孵育。通过在多态位置发现修饰的核苷酸来扩展iPLEX引物，然后用质谱法分离扩展的DNA分子。使用MassARRAY TYPER 4.0软件(Agena Bioscience)进行实时质谱分析。数字1代表不同rs112183431和rs3772130基因型样本的质谱示例。

2．3.统计分析

我们使用了两种方法来检验老年人群中LUZP2和FBXO40基因的遗传变异是否与认知表现相关。首先，将个体MoCA评分的总值作为数量性状处理，并使用Statistica 7.0软件(StatSoft Inc.)中的参数(方差分析，ANOVA)和非参数(Kruskal-Wallis检验和中位数检验)统计量检验MoCA值与遗传变异的关联。对于方差分析，MoCA评分采用线性回归模型调整年龄和教育程度。其次，将样本总数细分为MoCA分布的四分位数，采用Fisher精确检验进行病例对照分析，估计上下四分位数等位基因和基因型频率的差异。

3.结果

3.1。等位基因和基因型频率

表中列出708名俄罗斯老年人样本中LUZP2和FBXO40基因多态性变异的等位基因和基因型频率，以及MoCA评分分布的第1 (MoCA < 20)和第4 (MoCA > 25)四分位2．两种多态变异在欧洲血统的人群中都很常见。总样本中LUZP2 rs1021261的小等位基因“T”的频率(0.309)和FBXO40 rs3772130的小等位基因“G”的频率(0.255)均在1000基因组计划中观察到的欧洲后裔群体的频率范围内[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/tools/1000genomes/］．

３．２．MoCA分数高低四分位的比较

在MoCA评分小于20的个体亚样本中，LUZP2基因的rs1021261“TT”基因型以及FBXO40基因的rs3772130“A”等位基因和“AA”基因型的频率明显高于第四分位的亚样本(见表)2)．与“A”等位基因和“AA”基因型相关的较低MoCA评分的比值比值为1.55 (95% CI 1.03-2.33， )和1.86(95%可信区间1.12-3.10， ),分别。rs1021261“TT”基因型较低MoCA的优势比为4.52 (95% CI 1.01-5.37， )．

3．3．基因型MoCA评分差异的参数和非参数检验

在708名老年人的总样品中具有不同基因型的MOCA分数的平均值，并在表格中提出了差异结果的分析3.．单向Anova在基因型中表明了基因型中的平均MOCA评分的差异，以遗传变异的重要性的重要性（ LUZP2和 FBXO40)。非参数中值检验结果与LUZP2遗传变异相似(卡方= 5.17，= 2, ），而FBXO40基因基因型对MOCA分数的影响被证明是显着的（Chi-Square = 8.26，= 2, )．

4.讨论

正常衰老和痴呆认知表现的遗传基础是深入研究的课题。许多常见的遗传变异,包括几十个单核苷酸多态性和基因拷贝数异变在基因关系不明的中枢神经系统和大脑功能,已报告在GWAS导致患者认知能力的老年痴呆症和其他神经退行性疾病,以及在健康受试者5- - - - - -10)(参见GWAS目录https://www.ebi.ac.uk/gwas/)．整个外显子组测序研究表明，一种罕见的遗传变异也可能在正常和受损认知能力的遗传成分以及一般智力中发挥重要作用[25- - - - - -27］．

尽管存在争议，但文献数据表明，LUZP2和FBXO40基因的共同遗传变异可能导致神经退行性和神经认知表型。在本研究中，我们检测了LUZP2和FBXO40中的两个内含子变体与正常老年人的认知能力之间的关系，这两个基因变体此前曾被报道为晚发型阿尔茨海默病的全基因组显著相关。两种变异都是边缘的在MoCA评分的基因型间变异分析中，最高和最低MoCA评分的受试者的等位基因频率和/或基因型频率存在显著差异。考虑到阿尔茨海默氏症和痴呆症的内表型是正常认知和记忆功能的人群变异性，有人可能认为，正常和神经退行性疾病中的神经认知功能具有重叠的遗传背景，因此，遗传关联的模式也存在重叠。

在之前的研究中，FBXO40基因rs377210的小等位基因G被发现与剑桥神经心理测试自动化电池(CANTAB)的更高表现相关[6］．我们的结果证实了主等位基因A和纯合基因型AA在认知表现较差的受试者中出现的频率较低。据Loo等人报道[15， LUZP2基因rs1021261附近的罕见单倍型，在一个祖上同质的家庭样本中，至少有一个孩子患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)，而在我们的研究中，罕见的纯合子基因型在MoCA分布的下四分位数中明显更常见。

目前尚未发现LUZP2或FBXO40蛋白参与AD和痴呆神经退行性过程的直接功能证据。然而，FBXO40在神经退行性变中的潜在作用可能与通过参与参与胰岛素受体底物降解的连接酶复合物中的Fbxo-40蛋白来调节大脑中的胰岛素生长因子(IGF)信号有关。IGF-I在大脑内高度表达，对正常大脑发育至关重要[28］．IGF-I增强神经细胞代谢和调节神经元兴奋性，这两个特性对于IGF-I保护神经元免受伤害的能力至关重要[29，30.］．在组织水平，IGF-I刺激血管生成，调节淀粉样蛋白负荷，并调节神经元回路的活动[31- - - - - -33］．据报道，IGF信号调节异常与许多类型的年龄相关疾病有关，包括神经退行性疾病，如晚发型阿尔茨海默病和家族性帕金森病，以及糖尿病、癌症、动脉硬化和骨质疏松症[31，34- - - - - -36］．近年来研究发现，胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)参与IGF/胰岛素信号转导，形成大分子质量复合物(high-molecular-mass complex, IRSomes)， IRSomes是受体激酶的主要底物，介导IGF/胰岛素信号调控生物活性[37］．IFG/胰岛素信号传导由E3连接酶介导的IRSs泛素化和降解调控[38，39］．据报道了几种E3连接酶诱导降解，例如Cullin7-（Cul7-）FBXW8 E3连接酶复合酶和SCF（SKP1，Cullin1和RBX1）-FbxO 40 E3连接酶复合物。小鼠FBXO40的敲低也增加了IRS蛋白水平和下游途径的激活[40］．提出的FBXO40基因内含子变异影响表型的机制可能也与rs3772130可能的转录调控作用有关。基因型-组织表达(GTEX)联盟、表观基因组学路线图联盟获得的数据汇编[41和表达数量性状位点(eQTL)的全基因组和荟萃分析研究[42，43提示rs3772130可能作为顺式和反式eqtl参与了包括大脑在内的多种组织中FBXO40和IQCB1基因的表达调控。

Luzp2在神经认知功能中的可粘性作用可能与其对神经内分泌分化的影响有关。Luzp2，含有转录因子的亮氨酸拉链基序，在脑和脊髓中高度表达[11，代表神经内分泌分化的正调节因子[44］．Luzp2的CNS特异性表达模式可能是由上游神经元特异性增强剂解释的[45］．Inoue等人[46]最近发现，敲除Prdm8纯合子小鼠的上皮层神经元中Luzp2的表达明显下调。Prdm8是PR域蛋白家族的一员，在出生后的上皮层中特异表达。基于与AD、精神分裂症、认知和记忆功能的全基因组关联，越来越多的证据表明LUZP2在一系列神经认知表型的遗传成分中发挥作用[11- - - - - -17]，以及发现患有阿尔茨海默氏病家族变异体的受影响兄弟姐妹共享的外显子变异体，具有阿尔茨海默氏病的神经成像特征，但大脑中缺乏淀粉样蛋白b沉积[47，表明其在人类神经退化和认知受损中的功能意义。

结论

综上所述，在本研究中，我们观察了LUZP2和FBXO40基因的遗传变异与认知能力的关系，这些基因在GWA研究中与AD和精神分裂症相关。本研究的数据表明，神经退行性和神经精神疾病的遗传变异可能作为认知功能的标志物在规范或临床前阶段表达。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

这项工作是由俄罗斯科学基金会资助的。16-15-00020)。

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