在人类血清淀粉样β蛋白1-42可交叉反应的抗体流行可能导致Intraneuronal A-Beta-P-42沉积

文摘

许多神经抗体抗原的血清中检测到阿尔茨海默病(AD)患者和一些健康的人。血脑屏障功能障碍可以使brain-reactive自身抗体到达大脑,在那里他们可以与淀粉样蛋白反应ß肽(AßP)。血液中这些autoreactive抗体的起源尚不清楚。本研究的目的如下:(1)检查anti-AßP-42 22神经元和其他的免疫反应相关的抗原,其中一些参与广告的病理生理学;(2)分类这些22个不同的抗原抗体的交叉反应的AßP-42和那些不;(3)确定这些抗体和BBB蛋白质发生反应,神经生长因子,和肠神经抗原。用单克隆抗体AßP-42和ELISA方法,我们发现抗体与Aß高活性蛋白,τ蛋白,presenilin, rabaptin-5,β神经生长因子、脑源性神经营养因子、mTG和肠神经。相同的抗体产生与glutamate-R模棱两可的温和反应,S100B, AQP4, GFAP、MBP,α-核蛋白,tTG-2 tTG-3,而不是其他。这些抗体也以47 AD患者的血样和47控制。免疫球蛋白抗体被发现对AßP-42和许多其他抗原升高显著比例的控制。总的来说,平均OD值明显高于对检测抗原(9/23p< 0.001)与广告样品。我们确实能够分类检测神经元抗体交叉反应到那些AßP-42和那些不。我们的主要发现是,尽管这些抗体可能是无害的子群的控制,在个人妥协元bbb这些与AßP-42交叉反应的抗体可以到达大脑,在他们的大AßP-42可能导致AD的发病和进展,也许其他神经退行性疾病。

1。背景

人们通常认为淀粉样蛋白-β(一个β)是一个关键的蛋白质在阿尔茨海默病(AD)。这些蛋白质的积聚在大脑中被认为是一个定义特征的广告中发现阿尔茨海默氏症病例的60% (1]。确切的蛋白及其抗体的作用,然而,是一个有些争议的问题,因为不同的研究表明对他们有害和保护特性(2]。Bourgade显示,β第1 - 40便士和一个βP 1-42直接采取行动阻止1型单纯疱疹病毒进入细胞(3,4Kumar),而发现βP证明抗菌行为作为先天免疫系统的一部分(5]。

奇怪的是,anti-AßP-42血清的抗体也可以找到健康的人类个体。事实上,其他brain-reactive自身抗体也被发现在人类血清(几乎无处不在6,7]。然后,问题是,当这些自身抗体成为宿主致病,如何?要回答这个问题,我们必须检查这些已知反应自身抗体的性质和研究他们如何相互作用和相互影响。特别是与AßP-42我们必须专注于自己的关系,阿尔茨海默氏症的一个关键元素和特性。

为此我们着手研究anti-AßP-42 22神经元和其他的免疫反应相关的抗原,其中一些涉及到广告的病理生理学。各种神经抗原抗体等ß蛋白质和淀粉样蛋白肽(1-42)τ蛋白,asialoganglioside通用₁、S100B、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、rabaptin-5 (rab-5)、三磷酸腺苷合成酶(对比),髓鞘碱性蛋白(MBP),以及其他许多在阿尔茨海默病(AD)被称为自身抗原检测血清或脑脊髓液(CSF)患者的广告(2,8]。这些抗体也发现在低得多的水平在许多健康人的血液7]。虽然这些无处不在的自身抗体可以分类或分类在许多不同的方式,对于我们的目的,我们一般把它们分成四组。

AßP-42, tau蛋白质,α-核蛋白,asialoganglioside通用₁MBP, GFAP rab-5对比,及其抗体与神经退化疾病,如广告,帕金森病(PD)和多发性硬化症(MS) (2,7- - - - - -14]。Aquaporin-4 (AQP4)和S100B与血脑屏障(BBB)的渗透性增加,视neuromyelitis,和痴呆等2,13,14]。谷氨酸受体(glutamate-R)、多巴胺受体1、2,N-methyl-D-aspartate受体(NMDAR)和谷氨酸脱羧酶(gad - 65) 65与neuroautoimmunity相关联,包括西登哈姆氏舞蹈病和面筋共济失调(2,15- - - - - -18]。转谷氨酰胺酶(ttg)的一组酶催化各种转译后的修改的谷氨酰胺残基在蛋白质和多肽19]。组织转谷氨酰胺酶如tTG-2和tTG-3被称为内源性转谷氨酰胺酶。检测到抗体tTG-2、tTG-3 tTG-6乳糜泻患者(CD)、疱疹样皮炎,面筋共济失调(18,20.- - - - - -22]。外源微生物转谷氨酰胺酶(mTG)是一个通用的蛋白质交联和肽由平移修饰符轮枝链霉菌mobaraense模仿内生测试的功能(23]。是工业上用作肉胶结合小削减肉类和其他食物一起24]。研究表明,mTG不同行业的广泛使用导致的CD和nonceliac谷蛋白敏感性(NCGS) [23,24]。

海拔在这些不同的分子抗原抗体的水平表明自身免疫性组件可以在广告中发挥作用(8,12]。这个高度是检测血液中,这意味着这些抗体可以开发作为广告帮助血液生物标志物早期诊断和新疗法的发展(2,25]。然而,无处不在的性质,这些brain-reactive自身抗体在AD患者和健康对照组,已导致一些驳回其效用的潜在生物标志物疾病进展(7]。这个二分法的答案可能是BBB,发现完整的健康的大脑(26),更渗透在老年27),通常妥协在广告的大脑28]。anti-neuronal抗体的存在与BBB功能障碍可能是广告的一个重要贡献者神经病理学(28,29日]。

健康人的BBB严格控制大脑的微环境通过限制血液成分的条目,包括抗体、细胞因子、其他可溶性蛋白、淋巴细胞,血细胞在一般情况下,进入脑实质(29日,30.]。脑血管系统的完善,妥协的发生和发展中起着重要作用的广告(31日,32]。这血液渗透BBB的组件(如抗体的检测显示immunoglobulin-positive后期广告的组织学研究大脑中的神经元,但不是类似的大脑区域的年龄组(7,33- - - - - -35]。此外,它已经表明,在人类血清,brain-reactive抗体都是众多无处不在,但是在BBB失败的背景下可能发挥作用在AD病理7]。这些发现暗示,在广告中,妥协BBB可能允许brain-reactive自身抗体的血液已经被称为自身抗原与广告进入脑组织内的神经元(7,36]。事实上,在一个非常优雅的实验小鼠,研究人员(37]证实存在的可溶性多肽、免疫球蛋白和补充组件从血管和血液中泄漏进入诱导后的脑组织的BBB破坏细菌毒素。这是所示的涌入使Aß-42从血液进入大脑,并没有观察到在健康小鼠的大脑与完整的BBB [38]。这些发现表明之间的关系崩溃的BBB和可溶性Aß多肽和抗体进入大脑组织,他们与神经元在AD的发病机制中发挥作用(38- - - - - -40]。

究竟怎样的渗透brain-reactive自身抗体通过BBB影响大脑和神经退行性和neuroautoimmune疾病的发展?正如卡特里娜雷所说的2018年3月出版的《自然集合(41),恰当地题为“肠脑轴”、“越来越明显,胃肠道和大脑之间存在双向信号,通常涉及肠道微生物群。这种关系,通常被称为“肠脑轴(或microbiota-gut-brain轴),涉及不同的传入和传出通路迷走神经、肾上腺等途径来调节体内平衡的饱腹感和饥饿等和炎症。”是说在这组肠脑轴文章,破坏肠脑轴的发病机理和表现都会涉及到各种各样的神经发育,精神,和神经退行性疾病,包括自闭症谱系障碍、抑郁症、老年痴呆症,和帕金森病(41]。反过来,常见的病理生理机制与胃肠道疾病相关(41]。这一切都是相互关联的。肠道可以影响大脑,大脑可以影响肠道,他们都可以影响和受到免疫系统的影响。

还不完全清楚的是这些无处不在的brain-reactive自身抗体来自放在第一位。这些抗原可以找到广泛的整个中枢神经系统,外周神经系统,和肠神经系统或ENS. GFAP和claudin-5 BBB和肠神经系统,渗透到消化道的(42- - - - - -44]。是因为系统的实体由神经元支配胃肠道的功能并能自主等功能协调的反应45]。的主要抗原存在肠神经神经核抗原(肠神经NNA);这种抗原抗体检测在肠易激综合症患者46]。

在我们以前的研究47我们表明,这些brain-reactive自身抗体可能源自可交叉反应的抗原表位的共享β42页有不同的传染性病原体。未发表的数据从我们的另一个研究也表明,这些抗体可能之间的大的结果β42页和食物抗原,可能从蛋白质的错误折叠β42页由铝、重金属和其他有毒化学物质。

因此,我们检查的单克隆免疫反应性β42页与不同的抗原抗体,其中一些被称为自身抗原与广告有关。我们需要匹配这个可交叉反应的自身抗体和抗原的免疫反应性但不与他人。自从BBB似乎AD患者受损,我们也试图检测抗体BBB组件如S100B、AQP4, claudin-5,血液中GFAP、确定他们与单克隆免疫反应性的β42页抗体,这可能有助于BBB破坏神经病理学和广告。最后,这些brain-reactive起源的自体抗体,因为微生物转谷氨酰胺酶(mTG)和组织转谷氨酰胺酶(tTG)已经被先前的研究显示参与腹腔和其他自身免疫性疾病(22- - - - - -24),我们推测,也许这些自身抗体可能出现肠神经元之间的反应性与mTG或大在大脑中表达的抗原和那些46]。

2。材料和方法

2.1。抗体和抗原

兔单克隆种抗体,β1-42抗体(原纤维序列DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA)从Abcam购买。的特异性抗体,显示了人类一个反应强烈β42单体、低聚物和纤维,但不与人类肌肉纤维。提供额外的信息关于这个抗体的特异性Abcam包中插入(ab201061)和一篇由Hatami et al。48]。

蛋白质,包括淀粉样ß蛋白(AßP)τ蛋白MBP, asialoganglioside通用₁和transglutaminase-2 (tTG-2),从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,密苏里州)。β神经生长因子、脑源性神经营养因子从中国购买生物Inc . (Wayne, PA)。不同的肽,β42页,S100B、AQP4 claudin-5、GFAP rab-5,对比,presenilin,α肠神经NNA -核蛋白,tTG-3、mTG glutamate-R, NMDAR,多巴胺受体1和2,和迦得- 65,纯度大于90%,合成的生物合成(路易斯维尔,TX)。

2.2。血液样本

来自47个老年痴呆症患者的血清(和西班牙裔白种人:37岁的非洲裔美国人:6日:4),32个男性和15个女性,年龄从60岁提高到82岁,买来Reprocell(马里兰州贝兹维尔)和乐观生物科学(瓦伦西亚,CA)。他们根据国家诊断神经和交际障碍和中风研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)标准(4913有轻度认知障碍,12有早期的广告,22日有中度到后期的广告。血清来自47个对照组60 - 75岁是购自创新研究(美国位于MI)。这些样本来自的人被选为献血者基于的修改版本DHW v.2.0形式筛查献血的个人的资格。虽然这些人资格献血基于他们的病史,没有获得信息是否这些人曾遭受或在发展的过程中自身免疫性疾病。每个人在抽血的时候并没有表现出任何医疗投诉。在航运之前,每个血样测试-根据FDA指南乙型肝炎表面抗原,HIV抗体,抗体丙型肝炎,HIV - 1 RNA, RNA,丙型肝炎和梅毒。

2.3。反AßP-42不同神经元的反应抗原

蛋白质和多肽在1毫克/毫升的浓度稀释1:10 0 0.1碳酸盐缓冲;One hundred.μl或1μg的每一个抗原被添加到一系列的微量滴定ELISA板井。孵化后6小时在室温下(RT)和18小时在4°C,盘子都洗3次使用ELISA垫圈,和200年μl 2% BSA是添加到每个在4°C和孵化24小时为了阻止非特异性结合的抗体antigen-coated井。One hundred.μl单克隆的兔子从β42页稀释1:50 0 2% BSA 0.1 PBS 0.05%渐变20增加了四倍的井不同的ELISA板涂以BSA只或各种神经元或其他抗原。洗后5 * 0.1 PBS 0.05%渐变20,100μl碱性phosphatase-labeled anti-rabbit免疫球蛋白在1:6稀释再添加到所有井和孵化了1小时在室温下。酶反应是通过添加100年开始μL paranitrophenyl磷酸盐的浓度1毫克/毫升的二乙醇胺包含1毫米MgCl缓冲区₂和叠氮化钠的pH值9.8。反应是停止了45分钟后,50μL 1 N氢氧化钠,样本由ELISA读者阅读;光密度测量在405海里。

确定特异性的兔单克隆从β42页绑定到神经细胞抗原,兔子单克隆抗体取代了相同的没有免疫兔血清稀释和添加到四倍的井。此外,从β42页和其他试剂添加到4井涂以人血清白蛋白(HSA)和4井涂以2% BSA孤独;这些被用作负面的控制。后添加其他试剂对这些控制井,ODs测量,他们的意思是减去平均OD的所有其他反应。

2.4。神经抗体的ELISA测定患者血清中控制和广告

测量的免疫球蛋白抗体AßP-42和其他抗原的血清广告与控制相比,患者血清稀释1:10 0,和100年μl加入一式四份的微量滴定板涂上胶AßP-42和22个不同的抗原。孵化一小时后24°C,盘子都洗3次,0.1米PBS渐变20日和100年μl碱性phosphatase-labeled山羊反人类免疫球蛋白g F (ab¹)₂分数在1:6稀释了井。板块再次孵化为一小时沿与TBS-Tween缓冲洗5次后,酶反应是100年开始的μl paranitrophenyl在0.1毫升二乙醇胺磷酸缓冲MgCl 1毫克/毫升含有1毫米₂和叠氮化钠的pH值9.8。的反应是通过添加50个45分钟后停止μl 1 N氢氧化钠。包含所有试剂检测非特异性结合,几个井除了人类血清,或井涂上HSA兔血清,被用作控制。所有这些负面的ODs控制井< 0.2,积极控制井高达3.8。

2.5。结合连续稀释Anti-AßP-42各种神经抗原

演示的绑定到不同的神经anti-AßP-42抗体特异性抗原,四种不同的微量滴定板条状,每个包含8井,一个带涂上β与presenilin 42页,第二个,第三个β神经生长因子和第四tau蛋白质,。这四个抗原被选为代表从显示的所有抗原的免疫反应性β42页从高度积极的非常积极。从β从1:50 0 P连续稀释1:64,000随后添加到适当的微量滴定板的井。孵化后,洗涤,以及二级抗体,再加上所有其他步骤的完成ELISA检测,ODs的记录在405海里。

2.6。抑制Anti-AßP抗体结合神经Antigen-Coated板具有相同抗原在液相

One hundred.μl的稀释剂添加到所有井的四种不同的微量滴定板涂有行AßP-42, presenilin,τ蛋白,或脑源性神经营养因子。20.μl 0.1 PBS的添加到每一行的第一个好;额外的antigen-coated井,20μ包含-80 - 1.25 l (PBSμg AßP-42, presenilin,τ蛋白,分别或BDNF补充道。添加后的二次抗体ELISA所有步骤完成,ODs的记录在405海里。

2.7。统计分析

之间的线性关系进行统计分析研究anti-AßP-42抗体的存在对22个不同的抗原和抗体水平在健康对照组和AD患者,导致一个重要的p的价值p 0.001。的决心的存在显著相关关系进行皮尔逊相关系数。Bonferroni调整来调整为多个比较分析中它被用来避免错误发现率当测试多个比较,导致一个重要的p值为0.002。占据软件包被用来执行所有推理分析。

3所示。结果

3.1。Anti-Aß-42肽的免疫反应与22个神经元和其他组织抗原

我们测量anti-AßP-42肽的免疫反应性神经和其他组织可能在神经退行性疾病中发挥作用的抗原,特别是广告。简化的抗体反应的结果,我们使用以下关键:0 - 0.27 OD:不反应的,0.271 - -0.50:模棱两可,0.51 - -1.2:积极、低1.21 - -2.0:适度积极的,2.01 - -3.0:高度积极和> 3.0:非常正面的。使用ELISA方法演示这种免疫反应,我们第一次发现最强的反应是观察anti-Aß-42与肽1-42本身与OD 3.8或非常积极的,这是非常接近的最大检测极限试验(4.0)。与其他神经元蛋白质,这个单克隆anti-AßP-42抗体的反应是非常积极和Aß蛋白质,presenilin和肠神经NNA。相同的抗体与τ蛋白高度积极的反应,脑源性神经营养因子,β神经生长因子,rab-5, mTG酶被广泛用作食品添加剂。抗体是适度积极的α-核蛋白和AQP4与S100B低或弱阳性,MBP, GFAP tTG-3, tTG-2(数字1和2)。glutamate-R OD为0.35,这是模棱两可。抗体不与对比反应,asialoganglioside通用₁claudin-5 NMDAR,我和多巴胺受体2,迦得- 65。ELISA ODs的这些反应都是在3 sd值的均值控制或0.27以上。AßP-42抗体的免疫反应性的强度及其与22个不同的抗原的反应性相对于AßP-42绑定AßP-42肽100%表所示1。

3.2。示范的特异性单克隆抗体Anti-Aß-42绑定不同的神经抗原

anti-Aß-42绑定到不同的神经的特异性抗原证实了连续稀释和抑制研究。如图3下降,类似于AßP-42抗体绑定AßP-42稀释的比例,这种抗体的绑定presenilin浓度相同,ß-NGF,τ蛋白显著下降。例如,anti-AßP-42 1:50 0的稀释与presenilin了OD 3.2, 1.5 1:8000导致的OD的稀释,稀释的1:64000了OD 0.8。类似的结果与连续稀释抗体及其反应ß-NGF和τ蛋白(图3)。

AßP-42之间进一步证明这些反应的特异性抗体和神经抗原,不同数量的神经抗原(抑制剂)浓度的1.25 -80μg或控件(抑制剂)添加了液相的ELISA板涂上presenilin的最佳浓度,τ蛋白,BDNF(图4)。而控制如图4B或空白,增加神经抗原的液相分析导致显著抑制AßP-42抗体绑定presenilin,τ蛋白,BDNF与抑制剂的浓度成比例。相比空白或控制与非特异性蛋白质(HSA),这种抑制antibody-antigen反应时更明显更高浓度的神经抗原被添加到液相(图4)。

3.3。Anti-Neuronal抗体的检测患者血液的控制和广告

数据散点图中给出(数据5- - - - - -7)显示显著差异表达的抗体ELISA ODs的水平存在血清nondemented控制和广告。图5显示9抗原与重要p值(p≤0.001)是一个β蛋白质、τ蛋白MBP、glutamate-R多巴胺受体1和2,迦得- 65,mTG, AQP4及GFAP。我们计算这些抗体的比例的海拔2 sd /控制在两种血清的意思是控制患者(6 - 11%)和广告(24 - 37%),表中可以看到2。应该注意的是,这九抗原,六对单克隆从反应强烈β42页。数据6和7显示一个β42页和13个其他蛋白质和肽微不足道p值。表2也显示了高度的百分比β42页和其他蛋白质和肽控制(4 - 11%)和AD患者(6 - 31%)。检查数据6和7表明,相当数量的控制以及老年痴呆症患者表现出高度的抗体水平高于均值。比较两组因此导致统计无关紧要p值。同样有趣的是,十三个抗体的测量,9抗原单克隆从也反应强烈β42页,尽管他们p的价值观,使他们的血液中存在显著(见图6和7)。

这些自身抗体的比例在AD患者和健康对照组表所示2。

3.4。相关系数之间的免疫球蛋白g Anti-Aß-42抗体和抗体测试蛋白质或多肽

血浓度之间的相关系数与22个不同的抗体的免疫球蛋白g anti-AßP-42神经或相关抗原肽进行使用皮尔逊相关系数。自免疫球蛋白抗体AßP-42发现患者在健康受试者的血或广告,我们试图确定IgG抗体也可以检测到对其他22个测试蛋白质和多肽。相关系数都在0.20和0.98之间(表3)。这意味着如果IgG抗体检测对AßP-42控制或广告的血患者,检测的概率高免疫球蛋白抗体ß蛋白质、淀粉样蛋白τ蛋白,α-核蛋白、GFAP在同一个人超过90%。与肠神经抗原,β神经生长因子、脑源性神经营养因子的相关性是超过80%。对于其他抗体相关性从20%到80%不等。为多个比较正确的我们使用Bonferroni调整,阿尔法除以.05/22,意义重大p值为0.002。

4所示。讨论

在这项研究中,免疫大anti-AßP-42抗体之间各种大脑蛋白质和肽是检查使用单克隆anti-AßP-42和ELISA方法。虽然这cross-immunoreactivity AßP-42之间的确切机制和很多大脑抗原所示本研究不清楚,一个重要的氨基酸序列之间的同源性β42页,τ蛋白和神经生长因子已被证明在卡特(50]。卡特假定AßP抗体以及τ蛋白和神经生长因子抗体中观察到的广告很可能是自身抗体病原体,由于它们与人类自身抗原的同源性50- - - - - -52]。其他的研究(13,53,54)也表现出显著的同源性植物和细菌之间的水通道蛋白与人类AQP4表达的星形脚的过程。植物AQP4抗体从番茄、玉米、大豆、菠菜、发现和人类AQP4在MS患者和neuromyelitis视[13,54]。卡特引用其它研究发现,τ或神经生长因子抗体促进amyloid-ß沉积,神经原纤维缠结和神经元细胞破坏,其过程是由序列之间的同源性病原体和人类蛋白质(55,56]。Rosenmann等人发现,接种τ蛋白诱导阿尔茨海默病的病理特征和tauopathies,神经原纤维tangle-like表示的存在结构,轴突损伤,神经胶质过多症56]。简单地说,这些内源性蛋白自身抗体(神经生长因子或τ)可以产生它们老年痴呆病理。

先前的研究显示免疫球蛋白阳性神经元的大脑中AD患者的上下文中BBB妥协(27,34,38]。我们的研究结果提供的证据表明AD患者血清自身抗体反应强烈包含一些蛋白质参与BBB和其他蛋白质被认为是广告自身抗原。这些抗体可能出现由于对mTG和/或肠神经元抗原免疫反应性,因为我们的测试表明,单克隆抗体对抗β42页与这些抗原的反应非常强烈。τ蛋白,我们还发现抗体AßP-42ß-NGF,和许多其他相关的蛋白质,包括claudin-5 S100B, GFAP和AQP4不仅广告但在相当数量的患者从健康受试者血清。总的来说,这23 brain-reactive检测和其他相关的健康受试者血液中抗体支持早期报告Nagele et al。35处理一个小数量的抗原。建议,在BBB, brain-reactive抗体是无处不在的,BBB通透性缺陷允许这些抗体和血源性组件访问大脑间质,他们管理绑定到神经细胞和提高AßP-42 intraneuronal沉积在大脑中,这可能导致免疫病理的广告(2,27- - - - - -34,36]。同样,吉哈德et al。57)表明,在一种疾病状态,链球菌抗体能够穿过基底神经节的BBB和与组织。这也许可以解释为什么这些brain-reactive自身抗体可以安全地呆在正常个体的循环系统和完整的元bbb,但患者受损元bbb可能导致神经退行性疾病等广告。因此,AßP-42抗体之间在大的背景下,BBB蛋白质如S100B、AQP4, claudin-5, GFAP、和许多其他大脑抗原,BBB妥协可能是一个重要的风险因素在AßP-42 intraneuronal沉积和神经退行性疾病的起始和/或进展,包括广告。如果一个BBB允许mTG妥协,β神经生长因子、脑源性神经营养因子、肠神经NNA,和其他神经元抗体到达大脑,它们可能与AßP-42反应和可能的其他蛋白质参与广告。因此,保护BBB不必要的条目的分子可能诱发炎症反应在大脑中应该是一个主要的策略防止广告和其他神经退行性疾病。除了BBB妥协的重要性,它是至关重要的,找到的起源AßP-42可交叉反应的抗体检测在健康受试者的血和广告的病人。在我们先前的研究[47我们显示等病原体和抗原有限合伙人,细菌cytolethal向外毒素,以及其他可能导致AßP-42的存在可交叉反应的抗体。识别的环境诱因和AßP-42抗体交叉反应和导致amyloidogenesis可以帮助临床医生制定治疗方案涉及的这些触发器。已经进行了很多尝试停止或逆转广告认知能力的下降。fda批准的药物,如多奈哌齐,卡巴拉汀,加兰他敏、美金刚胺(58- - - - - -60]。应该注意的是,这里列出的fda批准的药物治疗AD的症状和不停止或逆转认知衰退。治疗尚未确定合格的疾病修饰治疗。也有替代方案,如生活方式修改为一个新颖的治疗程序(61年),植物化学的ginkgolide [62年从伏牛花),小檗碱63年),合成姜黄素衍生品(64年),和白藜芦醇65年]。这些干预措施处理肠道microbiome-related变化和microbiome-derived分子发挥重要作用的感应BBB通透性的泄漏可交叉反应的抗体和神经毒性分子进入大脑血管,进入大脑66年]。因此,除了血液水平的大脑可交叉反应的抗体,抗原刺激激活的内部来源先天和适应性免疫反应是同样重要的66年- - - - - -69年]。

我们相信,我们的研究结果提供可信的证据机制在环境因素和生产的β42页可交叉反应的抗体结合妥协BBB所有结合为AD发病机制。这些抗原的抗体反应β42页,我们提议mTG应特别重视,β神经生长因子、脑源性神经营养因子、组件BBB抗原和肠神经抗原。我们推测mTG的消费和相关蛋白质食物会导致生产brain-immuno-cross-reactive自身抗体。这甚至可能发生在那些将归类为名义上的健康,也就是说,没有阿尔茨海默氏症或其他神经退行性疾病。然而,在个人破坏血脑屏障,这些β42页可交叉反应的自身抗体如图5- - - - - -7可以达到大脑的间质,在那里他们可以与关键神经蛋白反应吗β42页。这些可交叉反应的抗体的免疫反应性β42页贡献的沉积β42页和淀粉样斑块的形成的标志广告。之间的抗原相似性和同源性病原体,mTG等食物抗原和组织抗原与AßP-42和其他神经细胞抗原可能的机制这些brain-reactive自身抗体攻击大脑的细胞。这给我们带来了β神经生长因子、脑源性神经营养因子的因素非常重要在神经再生70年,71年]。β神经生长因子支持神经细胞的生存和生长,调节细胞生长,促进分化的神经元,神经元迁移和艾滋病[72年]。脑源性神经营养因子的增长起着至关重要的作用,开发,维护,和一些神经系统的功能73年]。我们相信,抗体产生β由于他们的大神经生长因子、脑源性神经营养因子β42页的过程不仅提高amyloidogenesis但可能阻止这些神经细胞的正常愈合和替换。所有这些因素和过程可以结合,导致神经退化和神经病理学的广告及其他神经系统疾病。

通过使用本研究中所示的方法来识别的触发,从而诱导生产β42页可交叉反应的抗体,可以删除触发器等mTG和开发治疗协议包括适当的饮食和补充,帮助修复人体受损障碍,恢复免疫系统正常运转,希望改善AD病人的生活质量。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

附加分

的局限性。作者承认这项研究由相对较少的有限样本(47名老年痴呆症患者,47个健康控制)。也限制了不完整的信息控制样品是否曾患有自身免疫性疾病或实际上是自身免疫性疾病的初步沉默阶段。他们承认这一事实,本研究经费是由作者提供的也是一种限制。

伦理批准

商用人类样本购买可靠的认证来源的收集实践符合赫尔辛基宣言(1964年)。

信息披露

所有的金融和物质支持本研究提供的通讯作者。

的利益冲突

作者没有利益冲突的报告。

确认

作者要感谢乔包蒂斯塔的准备出版的手稿。

引用

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