比较神经保护作用的膳食姜黄素和固体脂质姜黄素粒子培养小鼠神经母细胞瘤细胞接触后β42

文摘

淀粉样β蛋白的聚合(Aβ)和磷酸化τ(p-Tau)在发病机制中扮演重要角色的阿尔茨海默病(AD)。作为antiamyloid天然多酚,姜黄素(坏蛋)预防神经退化的潜在作用的广告。然而,由于有限的吸收的膳食Cur,固体脂质Cur粒子(SLCP)被认为是被广告治疗更有效。在目前的研究中,我们比较了膳食坏蛋和SLCP氧化应激的作用,神经元死亡,p-Tau水平,和某些细胞在体外生存标记,在接触β42。小鼠神经母细胞瘤细胞暴露于一个β42 24 h和孵化有或没有饮食坏蛋和/或SLCP。活性氧(ROS),凋亡细胞死亡,p-Tau,τ激酶(包括GSK-3β和细胞生存标记,如总Akt,磷酸化Akt, PSD95水平)。SLCP显示渗透率大于饮食Cur体外,减少ROS生产,避免凋亡的死亡。此外,SLCP还抑制p-Tau形成和明显降低GSK-3β的水平。此外,细胞生存标记,如总Akt, p-Akt,和PSD95水平,更有效地维护了SLCP比饮食坏蛋β42暴露的细胞。因此,SLCP可能提供更大的神经保护比饮食Cur阿尔茨海默氏症。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的,渐进的神经障碍表现为记忆障碍和神经心理障碍(1,2]。积累淀粉样β蛋白(Aβ)和磷酸化τ(p-tau)是广告的主要病理特征(1,3,4]。神经炎症、氧化应激和失败的蛋白质降解途径与这个复杂的障碍(1,5,6]。这些过程降低营养支持的神经元和导致细胞生存机制的衰落7]。因此,维持细胞生存的蛋白质标记以及减少氧化应激是预防或延缓神经退化或神经损失的关键因素。此外,最近越来越发现一个强大的environmental-induced表观遗传变化之间的联系,这可能是老年痴呆的一个危险因素在广告和其他神经系统疾病(8]。虽然已经几次救助退化的神经元通过使用小分子,药物,和天然多酚类物质,没有一个人能够防止退化的神经元的损失以显著的方式。一些药物已经用于基于症状的治疗,如乙酰胆碱酯酶抑制剂(如他克林、毒扁豆碱和velnacrine) (9)或谷氨酸受体抑制剂(如美金刚胺)10),可以暂时缓解症状,其中部分有效地恢复正常认知和减少神经行为异常,但他们经常产生副作用并不能完全阻止或治疗疾病进展。

最近,姜黄素疗法已经有针对性的广告,因为它的多效性的行动,包括antiamyloid [11,12),抗氧化剂(13),和抗炎作用14- - - - - -17]。它是一种天然多酚,来自草的根,姜黄(18]。不幸的是,溶解性差,生理液体不稳定,生物利用度低的主要障碍是坏蛋实现其最佳theranostic值(19,20.]。由于其疏水性,几个调查人员制定的坏蛋脂质颗粒。最近,我们开始使用固体脂质Cur粒子(SLCP)公式,这被证明能增加其溶解度、稳定性和生物利用度,在体外和体内15,21- - - - - -23]。

鉴于此,本研究旨在比较饮食坏蛋的神经保护作用和/或SLCP,体外,接触后β42。我们的研究结果表明,SLCP相比有更大的神经保护效应饮食Cur恢复几个细胞生存蛋白和减少神经元死亡,在体外,在接触β2。

2。材料和方法

2.1。化学物质

一个β肽,坏蛋(~ 80%纯),HFIP [1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropanol, 3 - (4 5-dimethylthiazol-2-yl) 2, 5-diphenyltetrazolium溴化(MTT)],和其他配件的化学物质从σ购买(圣路易斯,密苏里州)。固体脂质Cur粒子(SLCP™)或Longvida®或Longvida®优化姜黄素包含26%的坏蛋,是一种礼物从翠绿科学(林带,)。由美国[SLCPs已经研究的很透彻23)和其他(15,17,24]。细节的所有抗体都总结在表的来源1。

2.2。肽制备和治疗

的一个β肽准备神经毒性的研究是前面描述的25]。简单地说,合成一个β42是第一个溶解在冷HFIP (1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropanol) disassembled-preformed总量和允许干燥β42在室温下过夜,其次是氮流,然后储存在−20°C到后续使用。在实验之前,肽在60 mM氢氧化钠溶液溶解(最终浓度:6毫米),紧随其后的是稀释用新鲜MEM实现所需的浓度,之前被添加到细胞培养的菜肴。类似的氢氧化钠的浓度,也添加到控制细胞。

2.3。细胞培养

小鼠神经母细胞瘤细胞(N2a,写明ATCC)被用于这项研究。短暂,N2a细胞生长的最低基本培养基(MEM GIBCO)包含heat-inactivated 10%胎牛血清的边后卫和青霉素和链霉素(1μg / ml)。文化是维持在37°C公司在湿润的气氛中为5%₂。在实验之前,细胞生长在60毫米培养皿或玻璃盖玻片新鲜MEM、缺乏生长因子,根据实验设置。坏蛋和/或SLCP渗透率研究海马神经元主要来自老鼠embryonic-16 (E16天)幼崽和生长在neurobasal媒体,包含B27补充7天如前所述[25]。

2.4。姜黄素和/或SLCP治疗

坏蛋和SLCP溶解更容易比其他溶剂甲醇,像前面描述的那样26]。因此,股票的坏蛋和SLCP溶解在甲醇,然后稀释MEM甲醇(< 1%)之前被添加到包含细胞培养皿。坏蛋的渗透性和/或SLCP在不同时间点在海马和N2a细胞主要是评估使用荧光显微镜(德国徕卡)。

2.5。MTT测定细胞生存能力

浓度和持续时间的调查β42接触更有毒和坏蛋的浓度提供了更大的神经保护,我们进行了细胞生存能力测试,使用MTT (3 - (4 5-dimethylthiazol-2-yl) 2, 5-diphenyltetrazolium溴)试验(25,27]。短暂,N2a细胞生长在96孔板(美国康宁合演)3×10的密度⁵细胞/毫升。细胞治疗刚做好的浓度β42(在μM: 1、5、10、15、20)在不同时间点(时间:3、6、12、24、48)。经过标准化的神经毒性水平,10μ米的β42是用于所有实验24小时接触和处理在不同浓度的坏蛋(μM: 10、1、0.1和0.01)。简单地说,治疗后,10μL (MTT(12毫米)被添加到每个和孵化4 h在37°C。然后,停止解决方案添加和保存在室温下过夜。光密度测量使用协同板读者(Bio-TEK乐器,Winooski VT)。三个独立实验的结果(6井/条件)规范化媒体对照组,用平均数±标准差表示。

2.6。检测活性氧(ROS)

N2a细胞生长在盖玻片和治疗β42在存在与否的坏蛋和/或SLCP (1μ米),如前所述。治疗后,中摘除和PBS的细胞被洗了三次。膜透化作用是完成0.5% Triton x - 100在室温下10分钟。然后CellROX®试剂(分子探针)的最终浓度增加了5μM和孵化为30分钟37°C。孵化后,细胞与PBS三次清洗,5分钟,然后用碘化propidium counter-stained,紧随其后的是三个洗5分钟。荧光显微镜下观察到的细胞(德国徕卡),使用适当的过滤器(例/ em: 485/520)。绿色荧光信号表示ROS水平。总荧光强度测量每个字段使用Image-J软件(https://imagej.nih.gov/ij/)和至少30随机领域选择从三个独立的实验,以获得一个平均值。

2.7。Annexin-V凋亡测定染色

N2a细胞生长在盖玻片,涂有聚D-lysine(0.1毫克/毫升)最低基本培养基(MEM GIBCO)包含heat-inactivated 10%胎牛血清的边后卫和笔/喉炎的症状(1μg / mL)。实验前,媒体被替换为新的MEM,缺乏生长因子,和治疗β42 (10μ米),以及不同剂量的坏蛋和/或SLCP (μM: 1、0.1和0.01),甲醇溶解,稀释用新鲜MEM 24 h。然后盖玻片在PBS洗两次,沾Annexin-V-FITC(细胞凋亡检测设备;Biotium,海沃德,CA),按照制造商的指示。使用荧光显微镜拍摄的图像(德国徕卡),蓝色/绿色/红色过滤器。细胞总数和凋亡细胞的数量清点/微观领域,表示为一个百分比的神经元死亡。至少30微观领域从三个独立的实验装置被用于计算。

2.8。免疫细胞化学的p-Tau

N2a细胞培养在poly-D-lysine如上所述。规定的疗程后,盖玻片在PBS,洗两次,然后用4%多聚甲醛固定15分钟。然后盖玻片和PBS三次清洗,5分钟,和孵化Triton-X100连同0.3甘氨酸0.5%,1% BSA, 10%正常山羊血清(圣克鲁斯生物技术,CA)在室温下1 h。然后用兔子盖玻片是孵化anti-p-tau单克隆抗体(1:100;细胞信号技术),溶解在PBS,随着山羊血清,10%,放在瓶(120 rpm)在4°C,过夜。第二天,PBS的细胞被彻底清洗,三次,每个10分钟。然后适当的二次抗体的细胞被孵化(1:200)和FITC标记(分子探针或)在室温下30分钟,然后用蒸馏水彻底洗涤,脱水,安装在幻灯片使用水抗衰落媒体(σ,圣路易斯,密苏里州)和可视化使用荧光显微镜(德国徕卡)以适当的激发和发射过滤器。

2.9。免疫印迹

在每个实验规定的时期之后,媒体被从培养皿中删除和无菌水洗三次PBS (pH值7.4)。细胞刮和细胞溶解与冷广播免疫沉淀反应试验(里帕)缓冲区(10毫米Tris-Cl (pH值8.0),EDTA 1毫米,0.5毫米EGTA,特里同x - 100 1%, 0.1%钠脱氧胆酸盐,0.1% SDS,氯化钠和140毫米,pH值7.4)蛋白酶和磷酸酶抑制剂(σ)和用(费舍尔科学)在冰冷的条件下1分钟。然后溶解产物离心机在16000 g×15分钟在4°C。浮在表面的聚合酶链反应管中收集和整除,储存在−80°C到使用。测定总蛋白浓度对个人使用皮尔斯BCA蛋白质化验(热科学,罗克福德,IL)。样本加入等量的2 x SDS-sample缓冲区(125毫米Tris-HCl, pH值6.8,4%十二烷基硫酸钠、20%甘油和10% 2-mercaptoethanol)和煮2分钟。大约50μ克蛋白质,每车道,加载和Tris-glycine凝胶电泳在10%,转移到PVDF膜(微孔,贝德福德,MA)。与各自的探测后中小学抗体(表1),这些墨迹了止动剂™西方化学发光HRP-substrate(微孔、Billerica MA)。相对光密度测量使用Image-J软件(https://imagej.nih.gov/ij/)。确保平等的蛋白质每车道荷载,屁股被和reprobedβ微管蛋白。

2.10。统计分析

数据表示为均值±SEM。数据分析使用单向方差分析(方差分析),紧随其后的是事后图基HSD(老实说显著差异)测试。概率≤0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。更大的细胞渗透性SLCP比饮食坏蛋

比较细胞渗透性的膳食Cur SLCP,我们治疗7天海马神经元为2和4 h。我们发现更大的细胞渗透性的SLCP孵化2和4 h后,饮食相比,坏蛋(图1 (b))。我们还监视的渗透性SLCP N2a细胞从0 h到24小时,观察到最大渗透率的第一个小时内达成SLCP管理和强度变得稳定24 h(图1 (c))。

3.2。姜黄素后,增加细胞活力β42

调查的剂量和持续时间β42毒性,我们对待N2a细胞与不同浓度的刚做好的β40,β42(1、5、10、15和20μ米)的孵化与不同时间点(3、6、12、24和48 h)。虽然我们没有观察到明显降低的细胞生存能力当他们处理不同浓度β在不同的时间点(图402(一个)),我们确实发现明显降低的细胞生存能力与10,15和20μ米后6日到24日h的孵化β42(图2 (b))。我们选择一个β42基于这些结果和先前的工作与其他β肽(25,27,28]。我们选择的10μM A的浓度β42在24小时,这是最低浓度与一致的毒害神经的影响(25,27,29日]。

治疗后N2a细胞10μM A的浓度β42 24 h和不同剂量的膳食坏蛋(μM: 10、1、0.1和0.01);我们观察到,所有坏蛋阻止的浓度β42-induced细胞死亡(图2 (c))。

3.3。SLCP阻止活性氧的形成

测试是否低剂量(μ米)的坏蛋和/或SLCP救援N2a细胞β全身的ROS生产和凋亡的死亡,10 N2a细胞被挑战μ米的β与SLCP 42和治疗(1μ米)24 h。我们观察到,ROS水平显著增加()由一个β42曝光,他们减少SLCP(数字3(一个)和3 (b))。

3.4。更大的预防β42-Induced神经元凋亡与SLCP膳食坏蛋

Annexin-V染色进行监控β42-induced凋亡的死亡和确定坏蛋和/或SLCP防护。我们发现一个β42 (10μ米)诱导神经细胞凋亡近40%,而75 - 85%的神经元获救从垂死的使用1μM Cur浓度(87%)和SLCP (83%)。同样,观察65 - 75%减少神经元死亡和100 nM坏蛋(64%)和SLCP(76%)和50 - 70%使用10 nM坏蛋(58%)和SLCP(69%)浓度(数字4(一)和4 (b))。

3.5。细胞死亡和细胞接触后生存标记β坏蛋和/或SLCP 42和治疗

我们调查了不同的细胞死亡和细胞生存标记的暴露后免疫印迹分析β42岁,治疗后与坏蛋和/或SLCP (1μ米),我们观察到caspase-3(数据5(一个)和5 (b))和GSK-3β(数据5(一个)和5 (e))明显增加(),β而SLCP 42-treatment,但不是坏蛋,能够减少这些蛋白质含量。相比之下,接触β42个表达下调总Akt(数字5(一个)和5 (c)),p-Akt(数字5(一个)和5 (d))和PSD95(数字5(一个)和5 (f)),而坏蛋和/或恢复他们的水平(SLCP治疗)。

3.6。SLCP减少接触后磷酸化τβ42

积累p-tau作为神经原纤维缠结的标记在细胞内空间是另一个广告的病理特点。我们的immunofluorescent研究表明,接触β42显著增加()p-tau (S416),不改变总τ,而增加(图SLCP治疗预防6(一))。然而,当我们对待N2a细胞与不同浓度的SLCP (10μM, 1μ0.1米,μ接触后米)β42岁,我们的免疫印迹数据显示,10μM, 1μ0.1米,μM SLCP能够显著降低p-tau,但0.01μM浓度没有(数字6 (b)- - - - - -6 (d))()。

4所示。讨论

本研究的主要目标是比较神经保护功能的膳食后与SLCP坏蛋β42暴露在体外。为此,我们调查了活性氧的水平,神经元死亡,和p-Tau以及细胞生存和cell-death-related蛋白质标记小鼠神经母细胞瘤(N2a)接触β42。我们观察到一个β全身的细胞死亡是由饮食预防坏蛋和/或SLCP治疗,以及提高细胞生存标记。

坏蛋被建议作为一种潜在的治疗的广告在过去的几年中,但其吸收和快速退化我们体液的主要临床效用有限。绕过这个问题,我们比较新配方的坏蛋富含脂质颗粒(SLCP)。在这项研究中,我们使用主要海马神经元和对待他们饮食坏蛋和SLCP和观察到SLCP通常比饮食Cur渗透(图1 (b))。这是由于其在涂有一层脂质双分子层,它可以促进渗透通过膜脂质层(26]。

确认是否Cur SLCP可以拯救β42-induced细胞死亡,我们执行一个MTT试验(30.]。最初,我们做了一个剂量,duration-dependent研究后的细胞生存能力β42曝光。虽然细胞死亡继续与高剂量长时间点,我们决定,10μM和24小时孵化时间最优浓度(25,27]调查坏蛋和/或SLCP神经保护作用。细胞治疗与坏蛋时,我们观察到细胞生存能力增加了50 - 60%(图2)。同样的,我们也表现Annexin-V染色,这反映了凋亡的死亡,我们发现坏蛋和/或SLCP治疗减少产生的细胞死亡β42曝光(图4)。我们已经完成大部分的这些实验1μ坏蛋和/或SLCP M,但我们也对低剂量是否感兴趣,如摩尔(nM)的浓度,可以抑制β2-induced神经元细胞凋亡。要回答这个问题,我们与不同剂量(N2a细胞治疗μM: 1、0.1和0.01)的坏蛋和/或SLCP。我们观察到,所有剂量的坏蛋和/或SLCP能够阻止β42-induced细胞凋亡在时尚存在剂量依赖的相关性(图4),表明纳米浓度的坏蛋足以拯救细胞死亡β42岁的侮辱。

后神经细胞死亡的原因之一β42暴露增加氧化应激,导致高浓度的活性氧。当我们与CellROX标记细胞氧化应激试剂,我们发现有显著增加活性氧的生产中β42-exposed神经元的高架绿色荧光信号(图3)。坏蛋和/或SLCP治疗能够降低活性氧的生产。坏蛋是一种强有力的抗氧化剂,可清除活性氧和活性氮物种的大部分(RNS),从而减少氧化应激(13]。除了它的影响在减少活性氧,抑制神经元死亡的坏蛋和/或SLCP治疗后β42暴露可能通过减少caspase-3水平。这个假说是由我们的发现支持caspase-3参与凋亡的死亡,由SLCP下降,但不是坏蛋治疗。我们的数据是一致的,雷和他的同事使用一种水溶性的聚合物纳米颗粒封装姜黄素(NanoCurc™),它们显示,这个坏蛋公式保护从ROS (H₂O₂全身的)在人类神经母细胞瘤细胞氧化损伤(SK-N-SH) [31日,32]。同样的,当他们在无胸腺的小鼠注射这个坏蛋公式,腹腔内(IP)的剂量25毫克/公斤体重每天两次,他们找到了一个水平的降低H₂O₂以及抑制caspase-3 caspase-7活动在大脑中,伴随着增加抗氧化剂的水平,如谷胱甘肽(GSH)水平降低(31日]。虽然我们没有测量细胞内Cur水平在这项研究中,当饮食Cur或SLCP注射5 xfad老鼠,我们已经观察到大量的自由Cur达到大脑淀粉样斑块和绑定(26]。同样,在我们之前的工作中,我们观察到神经保护作用,当我们喂3 xtg老鼠,5 xfad老鼠,和CAG140-knock-in亨廷顿氏舞蹈症小鼠SLCP公式(3个月555 ppm),并测量了他们的脑组织HPLC-MS Cur水平/女士光谱学;我们发现~ 250 - 300 nM / g组织(15,17,33]。这表明,这些特殊的坏蛋在拯救一个公式可能更有效β42-exposed神经元死亡,相对于饮食坏蛋。

有趣的是,我们观察到p-Tau后增加β42接触(34总τ的内容没有改动,我们也观察到SLCP p-Tau水平下降被免疫荧光、免疫印迹数据(图6)。p-Tau病理标志之一是广告,导致神经原纤维缠结形成(非功能性测试)。减少p-tau水平SLCP治疗可能是由于抑制τ激酶,比如GSK-3β(35,36),增加了一个β42治疗和大脑已观察到的广告37- - - - - -39]。为什么没有能够减少饮食Cur GSK-3吗β水平还不清楚,但我们推测,更多坏蛋是由SLCP比饮食坏蛋。然而,我们还发现,治疗SLCP恢复蛋白质降解系统,如分子陪伴和自噬溶酶体途径,为错误折叠的蛋白质降解是至关重要的,包括p-tau和β(40,41]。

坏蛋和/或SLCP治疗保护神经元,不仅通过抑制活性氧或减少Cas-3水平,而且通过激活一种蛋白激酶和p-Akt水平(42,43]。一种蛋白激酶是细胞生存的蛋白质之一,在不同压力条件下成为表达下调,包括在一些神经退行性疾病(44]。因此,细胞生存途径也可能扮演了一个重要的角色在恢复蛋白质间隙通道,如热休克和高山,并提供整体坏蛋或者SLCP治疗后神经保护(45]。当然,还有其他几个坏蛋可以提供神经保护方法,包括增加分泌多种生长因子,包括脑源性神经营养因子、神经生长因子、IGF (46,47]。虽然我们没有调查这些亲神经的因素的变化在目前的研究中,我们发现坏蛋恢复BDNF在其他神经退行性疾病的动物模型,它正在调查中。这些生长因子可能有助于保护神经元免受死亡的β曝光。

阿尔茨海默病是一种多因素疾病,包括错误折叠积累淀粉样蛋白(1),神经炎症,氧化应激,参与environment-induced表观遗传的变化,如DNA氧化或甲基化8,48,49),和组蛋白结构的改变50]。最近,表观遗传证据表明痴呆或记忆丧失是一个逐渐恶化的关键细胞通路,导致神经细胞退化和功能障碍,而操纵的表观遗传机制可以用来协助检测、预防和逆转的过程之前临床痴呆的发病8]。因此,多个方法,比如使用antiamyloid,抗氧化剂,和抗炎药物,以及表观遗传操作,可以提供更好的theranostic价值来解决复杂的疾病,像广告51]。

结论。综上所述,坏蛋可以防止β42-induced神经元死亡通过抑制活性氧的生产或通过阻断凋亡通路,促进细胞的生存途径。因为它的透气性和稳定性,更SLCP授予比饮食Cur神经保护。鉴于Cur广告是一种很有前途的化合物治疗,我们的研究提供新的视角理解所涉及的神经保护机制防止神经退化观察到广告的类型。

缩写

坏蛋:	姜黄素
SLCP:	固体脂质姜黄素颗粒
广告:	阿尔茨海默病
一个β:	淀粉样β蛋白
方差分析:	单向方差分析
盟:	任意单位
HSD:	诚实的显著差异
DMEM:	杜尔贝科修改鹰的媒介
EDTA:	乙烯二氨基四乙酸
EGTA:	乙二醇四乙酸
的边后卫:	胎牛血清
麻省理工:	(3)- 4 5-Dimethylthiazol-2-yl 2, 5-diphenyltetrazolium溴离子
OD:	光密度
SDS:	PAGE-sodium十二烷基硫酸聚丙烯酰胺凝胶电泳
TBS:	三羟甲基氨基甲烷缓冲液盐
里帕:	无线电免疫沉淀反应试验
中科院:	半胱天冬酶。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突。

作者的贡献

Panchanan Maiti设计实验,收集和分析数据。Panchanan Maiti和加里·l·邓巴写的手稿。

确认

这项工作得到了神经科学研究所,圣玛丽密歇根和中央密歇根大学神经科学项目。作者承认翠绿科学(林带,)捐出固体脂质姜黄素粒子在这项研究中。他们也感谢卡梅隆Learman Leela都Paladugu, Tia c·霍尔的技术帮助。

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