寻找一个新的范例阿尔茨海默氏症:考虑到角色的炎症,血脑屏障功能障碍,和朊病毒疾病

文摘

没有有效的治疗阿尔茨海默病病因学的,也没有一个预防性药物延迟或阻止其发生。缺乏一个准确的模式无疑是与缺乏有效的预防和治疗的手段。当前范式的β淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏症的大脑造成认知功能障碍必须修改。尽管失败的临床试验,研究持续amyloid-oriented治疗。持续的淀粉样蛋白假说/范式是一个锚定的例子和代表性启发式由卡尼曼和特维斯基在其1974年的经典描述科学纸。经济因素也导致这个范式的持久性。范式的影响的科学过程如下:(1)研究;(2)问问题的类型;(3)的结构和性质问题;(4)研究结果的解释。我们复习的贡献炎症、神经血管单元的故障,朊病毒疾病阿尔茨海默氏症表现。任何或所有的这些要求都成一个更准确,包容,和有用的新范式。通过加入新兴的事实和理解成一个新的范例,我们将加强我们的能力走向有效的预防和治疗疾病这个悲剧。

“这是心灵受过教育的标志能够接受一个想法没有接受它。”
亚里士多德(公元前384 - 322)

1。介绍

Solanezumab,另一个有前途的药物,显示没有明显的好处在阿尔茨海默病的临床试验,2016年11月23日宣布。

就在110年前,阿洛伊修斯阿尔茨海默公开临床和病理结果(以他的名字命名的痴呆症1]。从那时到现在,广泛的研究尚未确定阿尔茨海默病的根本原因。我们可以描述异常,淀粉样斑块和τ缠结,强烈的炎症。我们可以列出的风险因素。然而,痴呆和相关结果的根本原因仍然未知和未公布2]。尽管激烈的努力和经济动机、医药代理积极预防疾病的发作或恶化并没有被发现。也许显而易见,在一种病因不明的疾病,一个代理不存在影响,病因不明。

然而,正在进行的调查和有前途的新方式了解阿尔茨海默氏症出现的拼图(3]。我们建议寻求一种范式,它是符合人们对阿尔茨海默病和提供病原学的概率可能通知阿尔茨海默病的研究方向的理解和建议。本文的目的是为了解释这些发展,提供证据支持这个发展走向一个新的范式。

2。淀粉样蛋白假说

β淀粉样蛋白积累在老年痴呆症患者的大脑,形成老年斑。“淀粉样斑块被发现在大多数阿尔茨海默氏症病人,而且在相当数量的正常个体(4]。有大量的证据支持β淀粉样蛋白的神经毒性,然而治疗手段限制淀粉样蛋白的生产或促进其去除未能产生临床上有意义的改善(5]。移除大脑通过β淀粉样蛋白的单克隆抗体治疗与脑水肿有关随机临床试验(6]。2016年的一篇论文中报告的证据β淀粉样蛋白提供保护从鼠标和蠕虫感染模型的阿尔茨海默病(7]。

这似乎是一个合理的猜测,β淀粉样蛋白参与大多数阿尔茨海默病表现的因果关系。然而,尽管多个代理的发展和临床试用,删除从大脑中β淀粉样蛋白或防止其生产,没有授予美国FDA批准的代理。符合已知的神经毒性的β淀粉样蛋白,antiamyloid制剂的临床试验显示一些有限的神经认知受益,而且神经认知恶化。这些结果表明,β淀粉样蛋白的存在在老年痴呆症患者的大脑不是疾病的主要原因,但下游反应损伤,有益的和有害的属性。

3所示。炎症假说

阿尔茨海默氏症的大脑大脑发炎(8,9]。阿洛伊修斯阿尔茨海默,在他现在著名的1907年的论文,描述了周围炎性细胞(小胶质细胞)阿尔茨海默氏症的大脑中的淀粉样蛋白斑块(10]。

最初,炎症的假说是阿尔茨海默病的一个原因是丢弃由于血脑屏障所引起的“免疫特权”。免疫隔离已经演变的概念理解,大脑具有独特免疫属性但绝不是孤立的免疫。有证据表明,脑部炎症可能开始在阿尔茨海默病的临床前阶段11- - - - - -17]。趋化因子和趋化因子受体几件物品已经被确认与阿尔兹海默症病理变化(18]。补体的激活和炎症有关阿尔茨海默病的特征19]。

理解阿尔茨海默病是始终与炎症有关,也许早在,导致兴趣评估控制或减少炎症的方法来预防或治疗老年痴呆症,如非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)。相当数量的流行病学调查提供了有趣的见解,非甾体抗炎药和其他代理可能预防甚至治疗阿尔茨海默氏症。许多这些调查提出一些有利于他们的使用(20.- - - - - -22]。然而,随机对照试验显示效果有限或没有效果(23- - - - - -27]。我们不接受,非甾体抗炎药在当前缺乏好处,随机对照试验证明炎症不是阿尔茨海默病病因学的核心。我们在之前的论文,讨论了方法使用非甾体抗炎药相关的问题(3]。我们注意到异质性在临床发现,风险因素,并在阿尔茨海默病病理特征。然而仍存在一个常数:

阿尔茨海默氏症的大脑发炎的大脑。

4所示。神经血管单元和血脑屏障崩溃在阿尔茨海默氏症

神经血管单元是一个术语包括血脑屏障的调节各种物质进入大脑,从而调节能量代谢产物的交付和预防神经毒性物质进入中枢神经系统。神经血管单元也由各种各样的密切相关的血管细胞、神经胶质细胞和神经元负责调节中枢神经系统之间的接口和外围循环,分泌和运输功能。这些函数提供一个出口路线等有毒物质的β淀粉样蛋白和其他的大脑。一个完整的神经与血管的单位,因此,对中枢神经系统的适当功能至关重要。

在正常老化的大脑,血脑屏障破坏首先发生在海马体(28]。海马体积重大损失与相关功能障碍是一项基本特征在早期阿尔茨海默氏症的大脑和更明显的个人携带APOE4基因(29日]。在2015年的一篇论文,Montagne:等人提出的数据表明海马血脑屏障功能障碍是一个早期事件导致认知障碍(28]。相比2016年,van de哈尔等人16早期阿尔茨海默氏症患者17正常对照组,显示显著增加血脑屏障泄漏在阿尔茨海默病组(30.]。

血脑屏障损伤可能是破坏性的或不。前者表明失去屏障功能,后者包括运输受损或分泌机制,这可能允许积累有毒物质,如β淀粉样蛋白,以及营养不足。

系统性炎症,如引起的感染或系统性炎症状态,损害血脑屏障。肿瘤坏死因子α和interleukin-1beta产生在脓毒症的外围。肿瘤坏死因子α是运输到大脑中并创建破坏性炎症和血脑屏障通过upregulation血液大脑的血脑屏障的传输机制。证据支持这种损害包括脑脊液蛋白水平升高在脓毒症。破坏血脑屏障是更容易造成侮辱(31日]。

在2016年的一篇论文,麦克阿瑟等人在阿尔茨海默病注意复查血脑屏障膜联蛋白A1似乎促进血脑屏障的完整性(32]。膜联蛋白A1高架在阿尔茨海默病,也许是为了修复错误的血脑屏障。肥胖、糖尿病,多发性硬化症都表现为低水平的证据的破坏血脑屏障膜联蛋白A1表达式。

周是一种大脑的壁画微血管细胞中发现的。神经血管单元内,位于周围的周内皮细胞之间,星形胶质细胞和神经元,使其关键球员在神经血管单元的协调。在他们的主要责任,负责调节周围的周血脑屏障通透性。周与老化故障,导致缺血和血脑屏障通透性增加,使有毒物质的积累。

为了检查周维持血脑屏障完整性扮演的角色随着时间的推移,贝尔et al。(2010)使用成人可行pericyte-deficient老鼠证明周皮细胞损害或损失确实导致进步的年龄相关性vascular-mediated神经退化,与它同时通过两种途径来实现:(a)缺乏对成年小鼠减少大脑微循环,减少脑血流量,调节慢性灌注压力和缺氧,和(b)没有对成年老鼠引起血脑屏障破裂导致血清蛋白质的积累和vasculotoxic毒害神经的大脑内的大分子。

相同的研究也发现了神经炎症的作用,因为它与外膜细胞损害或损失,发现16个月pericyte-deficient老鼠的数量显著增加2.5倍活化的小胶质细胞在大脑和显著增加一些炎症cytokines-including肿瘤坏死因子α的表达,白介素1测试版和6,单核细胞化学引诱物蛋白1,和细胞间粘附分子都进行了广泛的研究和运行与阿尔茨海默病大脑的退化(33]。在2017年的一篇论文,·等人提出证据,外膜细胞变性导致血流中断,解偶联的神经与血管的反应,大脑缺氧,代谢压力,和神经退化34]。在2016年的一篇论文中,韩礼德等人现在的阿尔茨海默病的血脑屏障损伤的证据,增加纤维蛋白和免疫球蛋白沉积在老年痴呆症患者的大脑。APOE4等位基因的存在(s)”会导致加速外膜细胞损失和增强激活LRP1-dependent CypA-MMP-9血脑barrier-degrading通路在周和内皮细胞,它可以调解大血脑屏障损害”(35]。

的细胞组成的神经血管单元,周是最敏感的肿瘤坏死因子α,导致释放炎症介质的周的高水平(36]。通过控制血脑屏障完整性,对控制外周免疫细胞的运动中枢神经系统。他们也被证明参与吞噬活动与间隙的中枢神经系统毒性蛋白。免疫调制剂可能引起直接从周炎症介质的释放,而其他调节器,如干扰素γ、损害外膜细胞功能导致进一步增加血脑屏障的功能障碍(37]。

受损神经血管单元与渗透率和受损的运输和分泌功能异常有可能成为异常或者之一中央异常导致慢性神经退行性疾病,尤其是阿尔茨海默氏症。正在进行的研究可能阐明神经血管单元在这些疾病的作用。

5。朊病毒疾病

朊病毒是错误折叠蛋白能够传播疾病和其他特征伴随这些蛋白质,类似于传染性病原体。虽然认为主要是疾病和残疾的一个原因,朊病毒可能会发挥更重要的作用在生理甚至进化生物学不仅参与病理生理学的代理,但是也正常和理想的生理过程38]。证据已经积累,朊病毒参与神经退行性疾病、特别是阿尔茨海默氏症。2016年,Woerman等人提出了基于τ的朊病毒在细胞培养中传播的证据从阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病患者39]。2017年,迪亚等人显示prion-like错误折叠的蛋白质通过大脑的纤维连接网络传播在阿尔茨海默病(40]。

沃克,在2016年,将错误折叠的蛋白质发挥作用在神经退行性疾病表型变异由于各种各样的因素,如遗传、表观遗传,和当地的因素(41]。错误折叠蛋白(proteopathic菌株)是一种神经退行性疾病的一部分,但有多种因素引起的表型变异。

Jaunmuktane等人报道,在2015年的一篇论文中明显的人类阿尔茨海默病的传播类型与脑淀粉样血管病(β淀粉样蛋白病理学42]。阿尔茨海默病似乎传播,这表明prion-like属性。

τ蛋白prion-like异常传播被描述在转基因动物实验室(43]。在2016年的一篇论文中,福尔摩斯和钻石描述prion-likeβ淀粉样蛋白的性质,τ,和α-突触核蛋白表明淀粉样蛋白,τ,α-突触核蛋白朊病毒的基本性质44]。α-突触核蛋白的prion-like性质有助于interneuronal传播错误折叠的蛋白质(45]。

Khanam等人在2016年的一篇论文指出,各种神经退行性疾病与“大规模错误折叠蛋白质的沉积”(46]。2017年的一篇论文中回声观察的声明中,“最常见的神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏症、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,是所有蛋白质错误折叠疾病”(47]。

Hyperphosphorylationτ,著名的病理机制,显示传授prion-like特点τ(48]。2017年,Kriegel等人发表了一篇论文指出慢性创伤性脑病的证据的退行性tauopathy过度磷酸化τ,表现为朊病毒(49]。

是安全的得出结论,目前大量的研究表明,错误折叠蛋白质,通常称为朊病毒,通常,如果不是无所不在地,与阿尔茨海默病和其他退行性神经系统疾病。

6。一个新范式?

“几乎总是男人实现这些基本发明的新范式已经非常年轻的或非常新的领域的范式改变。每个模式将建立或多或少的标准,它决定为自己和达不到几的由其对手。”

托马斯·库恩,科学革命的结构》(1962)

的使用是一个范例?是时候改变范式在我们看来阿尔茨海默病?哲学家托马斯·库恩“范式”一词第一次使用科学。他规定,科学范式影响过程由四个的意思是:(1)什么是研究。(2)问问题的类型。(3)的结构和性质的问题。(4)研究结果的解释。

库恩认为范式转变可能逐步建立在之前的范例,但往往代表了一个根本性的变化在一个科学的努力是如何看待50]。

我们当前的范式在理解阿尔茨海默氏症主要是“淀粉样蛋白假说。”范式已经测试通过的方法限制β淀粉样蛋白的生产(及相关τ蛋白)或促进其从大脑。在这两种情况下,临床利益不存在或小和没有临床的使用。淀粉样蛋白的坚持接受假设似乎是锚定法则的一个例子描述的诺贝尔获奖经济学家/心理学家Tversky和卡尼曼在1974年的一篇科学论文中(51]。淀粉样蛋白的坚持接受假设也可能代表性法则的一个例子描述了卡尼曼在2011年(52]。

淀粉样蛋白假说的另一个理由持久性是一个经济问题。在当前市场面向制药发展的时代,将临床试验的成本和最终批准新药的超过十亿美元。水平的投资损失如此之大,存在相当大的不情愿放弃药物或范式(53,54]。投资者失败的药物可能不愿放弃价值十亿美元的研究在一个代理,未能证明其临床效用。

缺乏凝聚力和准确的范式在阿尔茨海默病导致的缺乏病因有效的药物和治疗。所有利益相关者继续等待治疗的有效方法。

7所示。哪个模式?

在试图解释一种原因不明的疾病,有特点我们需要我们的解释。(1)人条件是研究所有或几乎所有应该提出的解释因素,库恩提出的达尔文在1962年出版的书。折磨人的百分比越高这个因素,提出概率越高说明因素是核心的原因。(2)提出的需要合理性解释因素。这一定主观因素可能是一个引发争议的根源。(3)解释的因素(s)可能是复数。

彻底看流行病学和随机对照试验的数据表明炎症炎症打击方法和代理的作为,或的阿尔茨海默氏症的原因没有被推翻了。相反,证据支持炎症是关键的合理性,和方法来限制它可能最终减慢或停止阿尔茨海默病的发病和进展。

血脑屏障在阿尔茨海默氏症的大脑异常非常常见。尽管新兴的数据开发神经血管单元,我们没有足够的信息来知道神经血管单元异常的患病率在阿尔茨海默氏症的大脑。如果异常神经血管单元是一个,或的,解释因子,它应该出现在几乎所有的阿尔茨海默氏症的大脑。此外,神经与血管的异常可能会导致单位或由炎症引起的。研究已经表明神经与血管的unit-amyloid交互。肿瘤坏死因子α可能导致神经血管单元异常。后续研究可能阐明神经血管单元的相对重要性及其与其他候选人的交互解释的因素。

朊病毒正在研究大脑蛋白质集中的特征。蛋白质折叠异常被发现在许多阿尔茨海默氏症的大脑。与神经血管单元异常,朊病毒蛋白质折叠或其他异常的患病率在老年痴呆症患者的大脑还有待公布。类似于我们的推测神经血管单元的功能障碍,炎症,和amyloid-tau交互,朊病毒可能有可能影响这些其他潜在的解释因素。

我们上述讨论有限几个异常在老年痴呆症患者的大脑,专注于阿尔茨海默病相关的异常特征,我们认为最希望在移动过程中向前寻找有用的病原学的解释。我们认识许多附加因素影响阿尔茨海默氏症的风险,包括遗传、免疫、环境、行为,毒理学,心理因素可能通知这个讨论的新范式。我们预期的可能性,这些因素可能会影响阿尔茨海默病病因通过导致其他潜在异常解释的因素(例如,生物群落多样性不足越来越倾向于炎症)(55]。他们也会站在自己的尽管我们征服,他们显然是次要的角色。有很多其他因素,认为我们或其他人,可能是关键。这些因素的例子可能包括镁摄入量在阿尔茨海默氏症disease-susceptible与non-Alzheimer disease-susceptible人口或睡眠障碍56- - - - - -59]。

我们相信,阿尔茨海默氏症的一个范式转变是必要的。事实上,100%的阿尔茨海默氏症的大脑发炎表明概率炎症在阿尔茨海默病的病理生理学基础。可以合理地预测,我们会发现,炎症、神经血管单元功能障碍,beta-amyloid-tau因素,朊病毒疾病的相互作用。每一个可能放大。

我们可能会发现其他潜在的病原学的机制,需要纳入我们的观点的老年痴呆症和其他神经退行性疾病。

然而,我们必须认识到不足在前面的范例和超越的真正知识启发式和经济因素妨碍提示和高效进展事实在理解个人,社会,和经济毁灭性的我们称之为阿尔茨海默病神经退行性条件。

的利益冲突

作者没有利益冲突。

作者的贡献

上面列出的作者都作出了实质性的贡献这个工作,同意负责所有方面的材料。

引用

g·e·贝里奥,”阿尔茨海默氏症:一个概念性的历史。”国际老年精神病学杂志》上,5卷,不。6,355 - 365年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
阿尔茨海默氏症协会,”阿尔茨海默氏症的事实和数字,”阿尔茨海默氏症和老年痴呆症,12卷,不。4、2016。视图:谷歌学术搜索
m . e . McCaulley和k .花岗岩碎砾,”阿尔茨海默氏症:探索治疗炎症的作用和影响,“国际老年痴呆症杂志》上文章ID 515248卷,2015年,10页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . Scheltens k . Blennow m . m . Breteler et al .,”阿尔茨海默氏症,”《柳叶刀》,卷388,不。10043年,第517 - 505页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e . Karran m . Mercken b d·斯特鲁,”阿尔茨海默病的淀粉样蛋白级联假说:一个评估治疗的发展,“自然评论药物发现,10卷,不。9日,第712 - 698页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Salloway r·斯珀林n·c·福克斯et al .,“两个三期试验的Bapineuzumab轻度到中度阿尔茨海默氏症,”《新英格兰医学杂志》上,卷370,不。4、322 - 333年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
崔d k v Kumar h s . k . j . Washicosky et al .,“淀粉样蛋白-β肽能抵抗微生物感染的老鼠和虫子的阿尔茨海默病模型,”科学转化医学,8卷,不。340年,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p·s·爱森和k·l·戴维斯,”阿尔茨海默氏症的炎症机制:对治疗,”《美国精神病学杂志》,卷151,不。8,1105 - 1113年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . l . Sudduth f·a·施密特·尼尔森和d . m . -威尔科克,“神经炎症表型在早期阿尔茨海默氏症,”神经生物学衰老的,34卷,不。4、1051 - 1059年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . a . Stelzmann h·诺曼Schnitzlein f·里德Murtagh,”阿尔茨海默氏症1907年的论文的英文翻译,“超级一张eigenartige erkankung der hirnrinde”、“临床解剖学,8卷,不。6,429 - 431年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h .秋山s Barger s .巴纳姆et al .,“炎症和阿尔茨海默氏症,”神经生物学衰老的,21卷,不。3、383 - 421年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p·l·麦基,j·罗杰斯和e·g·麦基“炎症,抗炎剂,和阿尔茨海默氏症:过去的22年里,“阿尔茨海默氏症期刊》上,54卷,不。3、853 - 857年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Gorska-Ciebiada m . Saryusz-Wolska a . Borkowska m . Ciebiada和j .珞巴“血清可溶性粘附分子和全身炎症反应标记老年糖尿病轻度认知障碍和抑郁症状患者,”生物医学研究的国际ID 826180条,卷。2015年,8页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Kazmierski a . Banys j . Latek et al .,“轻度认知障碍相关的炎症和皮质醇的变化作为术后谵妄的独立的危险因素,”痴呆和老年认知障碍,38卷,不。1 - 2、65 - 78年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Schuitemaker m·g . Dik r . Veerhuis et al .,“炎症标记物在广告和MCI患者不同的生物,”神经生物学衰老的,30卷,不。11日,第1889 - 1885页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . p . Hermida w·m·麦克唐纳k . Steenland和a·利维,“老年抑郁症之间的联系,轻度认知障碍和痴呆:炎症是缺失的环节吗?”专家审查的神经病治疗,12卷,不。11日,第1350 - 1339页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b . Misiak j . Leszek,曾和a . Kiejna“代谢综合征,轻度认知障碍和阿尔茨海默病新兴系统慢性炎症和肥胖的作用,“大脑研究公告,卷89,不。3 - 4、144 - 149年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·夏和b·t·海曼”趋化因子和趋化因子受体在中枢神经系统和阿尔茨海默氏症,”NeuroVirology杂志,5卷,不。1,32-41,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . Veerhuis h·m·尼尔森和a·j·十元纸币,“补充大脑,”分子免疫学,48卷,不。14日,第1603 - 1592页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Etminan·吉尔,a . Samii“非甾体抗炎药对阿尔茨海默氏症的风险:系统回顾和荟萃分析的观察性研究中,“英国医学杂志,卷327,不。7407、第128条、2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b . a“t草原,a . Ruitenberg a·霍夫曼et al .,“非甾体类抗炎药物和阿尔茨海默氏症的风险,”《新英格兰医学杂志》上,卷345,不。21日,第1521 - 1515页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b . p . Imbimbo诉Solfrizzi, f·潘,“非甾体抗炎药是有用的治疗阿尔茨海默氏症或轻度认知障碍?”老化神经科学前沿,卷2,第十九条,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . Jaturapatporn m·g·e·k·n·艾萨克·j . McCleery和n .感觉“阿司匹林、甾体和非甾体抗炎药治疗阿尔茨海默氏症,”Cochrane系统评价的数据库,卷2,文章ID CD006378, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . f .价格,m·c·斯图尔特。j .宝贝儿et al .,“低剂量阿司匹林和认知功能在中年老年人:随机对照试验,”BMJ2008年,卷337,p . a1198。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·h·康:做饭,j·曼森,j . e .燃烧,和f·格罗斯坦医生说“低剂量阿司匹林和认知功能在妇女健康研究认知队列,“英国医学杂志,卷334,不。7601、第987条、2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·s·爱森k·a·谢弗Grundman et al .,“万络或萘普生和安慰剂对阿尔茨海默病的影响发展,”美国医学协会杂志》上,卷289,不。21日,第2819条,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·罗杰斯,l·c·柯比s . r . Hempelman et al .,“消炎痛的临床试验在阿尔茨海默氏症,”神经学,43卷,不。8,1609 - 1611年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Montagne: s r·巴恩斯·m·d·斯威尼et al .,“血脑屏障破坏人类海马的衰老过程,”神经元,卷85,不。2、296 - 302年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n . Schuff n . Woerner l . Boreta et al .,“MRI海马体积损失在疾病早期老年痴呆症与载脂蛋白e基因型和生物标记,”大脑,卷132,不。4、1067 - 1077年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . j . van de哈尔伯曼,j·f·詹森et al .,”阿尔茨海默病早期,患者血脑屏障泄漏”放射学,卷281,不。2、527 - 535年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·a·埃里克森和w·a .银行”BloodBrain屏障功能障碍的原因和后果阿尔茨海默氏症,”脑血流量代谢》期刊上,33卷,不。10日,1500 - 1513年,2013页。视图:谷歌学术搜索
美国麦克阿瑟,r . a . Loiola e . Maggioli m . Errede d . Virgintino和e . Solito”恢复膜联蛋白A1在血脑屏障的作用,“液体和中枢神经系统的障碍,13卷,不。1,货号。17日,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·d·贝尔·e·a·温克勒,a . p . Sagare et al .,“周控制关键的神经与血管的功能和神经细胞表型在成年人的大脑和大脑衰老过程中,“神经元,卷68,不。3、409 - 427年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k·a·r·纳尔逊·s . v . Rege说et al .,“周皮细胞变性导致神经与血管的解偶联,并限制氧气供应大脑,”自然神经科学,20卷,不。3、406 - 416年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·r·哈利迪美国诉Rege说,问:妈,“加速外膜细胞变性和bloodbrain屏障破裂载脂蛋白E4运营商老年痴呆症患者,”脑血流量和代谢杂志》上,36卷,不。1,第227 - 216页,2016。视图:谷歌学术搜索
j .松本的中国人,t .町田et al .,“肿瘤坏死因子-α刺激大脑对拥有一个独特的细胞因子和趋化因子的释放,提高小胶质激活,“神经学字母卷,578年,第138 - 133页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
简颂,j . Rustenhoven d l·c·史密斯和m . Dragunow“大脑神经炎症介质,周围的周”药理科学趋势,38卷,不。3、291 - 304年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c·索托”传染性蛋白质:扩大朊病毒异端”,细胞,卷149,不。5,968 - 977年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . l . Woerman a . Aoyagi s . Patel et al .,“τ朊病毒从阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病患者传播在培养细胞,”美国国家科学与美利坚合众国,卷113,不。50岁的E8187-E8196, 2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
迪亚,a Kuceyeski, a . Raj”大脑的结构连接体介导的关系区域神经影像生物标志物在阿尔茨海默氏症,”阿尔茨海默氏症期刊》上,55卷,不。4、1639 - 1657年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l·c·沃克“Proteopathic菌株和神经退行性疾病的异质性,”年度回顾的遗传学,50卷,第346 - 329页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
z Jaunmuktane、美国米德·m·埃利斯et al .,“证据为人类传播的淀粉样蛋白-β病理学和脑淀粉样血管病。”自然,卷526,不。7574年,第250 - 247页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
f . Clavaguera t . Bolmont r·a·克洛泽et al .,“传播和蔓延的tauopathy转基因老鼠的大脑,”自然细胞生物学,11卷,不。7,909 - 913年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
比比福尔摩斯和钻石,“细胞模型研究朊病毒,”冷泉港医学视角,7卷,不。2篇文章ID a024026 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Burre m·沙玛,t . c . Sudhof“细胞生物学及病理生理学α-核蛋白。”冷泉港医学视角,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . Khanam a·阿里·m·阿西夫Shamsuzzaman,”神经退行性疾病与错误折叠的蛋白质和他们的治疗方法:复习一下,”欧洲药物化学杂志》上卷,124年,第1141 - 1121页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t .野中郁次郎和m .长谷川TDP-43朊病毒。”冷泉港医学视角,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
公元阿隆索,c . Beharry c·p·Corbo l·s·科恩,“分子机制的prion-like tau-induced神经退化,“阿尔茨海默氏症和老年痴呆症,12卷,不。10日,1090 - 1097年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
帕帕多普洛斯j . Kriegel z, a·c·麦基“慢性创伤性脑病:症状出现解释为τ传播延迟?”冷泉港医学视角,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t·s·库恩科学革命的结构芝加哥,芝加哥大学出版社,生病,美国,1962年。视图:出版商的网站
a . Tversky和d·卡尼曼“不确定性条件下的判断:启发式和偏差,”科学,卷185,不。4157年,第1131 - 1124页,1974年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·卡尼曼思考,快和慢,法勒、斯特劳斯和吉劳克斯出版社出版定价,纽约,纽约,美国,2011年。
n . Sadeghi-Nejad”失败的教训:我们可以借鉴Bapineuzumab勃然大怒,“2012年,https://www.forbes.com/sites/natesadeghi/2012/08/07/the-lessons-of-failure-what-we-can-learn-from-bapineuzumabs-blowup/ # 6 cf522d9575a。视图:谷歌学术搜索
费奥雷k和r . Dotinga“爱森:-种抗体试验证实了淀粉样蛋白假说,“Medpage今天,2016年,http://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/61959。视图:谷歌学术搜索
s d·比尔博·g·a·雷,s e·帕金斯和w·帕克,“人类生物群落的重建是最流行的过敏和自身免疫性疾病的合理解决方案,“医学假说,卷77,不。4、494 - 504年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·布特尼蓝色的区域:教训人的寿命更长生活最长的国家地理协会,华盛顿,美国,2010年。
s . l .达菲j . Lagopoulos z萜烯et al .,”协会的前扣带谷胱甘肽对痴呆老年人睡眠呼吸暂停的危险,”睡眠,39卷,不。4、899 - 906年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n·a·肯纳s p .赞美,“阻塞性睡眠呼吸暂停与抑郁症和认知障碍:证据和潜在的机制,”美国老年精神病学杂志》上,24卷,不。6,496 - 508年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
美国Ooms Y.-E。居”,在痴呆治疗睡眠障碍,”当前神经病学的治疗方案,18卷,不。9日,第四十条,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

国际老年痴呆症杂志》上