阿尔茨海默氏症:探索治疗炎症的作用和影响

文摘

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病的特点是结构异常和炎症在大脑中。虽然最近的研究主要集中在结构变化涉及广告、理解病理生理学和相关的广告大脑炎症有助于阐明潜在的治疗和预防选项。通过探索数据支持炎症病因的广告,我们报告的情况下使用现有的以证据为基础的治疗解决炎症作为治疗和预防广告有前途的选择。我们目前的数据证明肿瘤坏死因子α与广告的炎症。我们也讨论数据支持肿瘤坏死因子α创伤性脑损伤的炎症有关,中风和脊髓神经根病有关。我们增加这个以前未公布统一的中枢神经系统疾病的病理生理学的概念,与报告的好处抑制肿瘤坏死因子α在许多数以百计的这些疾病患者,包括广告。我们也评估病理生理和临床试验证据支持其他炎症治疗解决广告的作用。在聚合中,数据从几个可能有效的治疗和预防选项包含在这份报告提供了一个清晰的下一步需要研究的治疗选择。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一个结构和炎症状态。以下介绍的新方法观察大脑病理生理学包括广告和其他脑部疾病的特性。我们现在几个循证的方式利用现有的药物效应和病原学的症状改善广告。本文中包含的信息将导致进一步的研究,表明,临床试验进一步迄今看到的有前途的研究结果,证实或反驳描述的方法的有效性。

2。在神经系统炎症广告

结构变化参与了二十多年的广告得到了相当大的关注。β淀粉样蛋白和τ蛋白缠结和集群被认为是常见的发现广告的大脑。发现积累淀粉样β蛋白肽(β)在“老年斑”(SPs)的广告的大脑淀粉样蛋白假说,它描述的一个积累β大脑中触发神经化学级联损害神经和突触功能在广告中看到的认知缺陷。

虽然淀粉样蛋白假说已经超过二十年的广告研究的主要范式,如果准确地解释广告的病理生理学,人会期望成功的临床治疗试验针对消除β积累在AD患者的中枢神经系统可有效减轻症状和/或扭转的条件。莫里斯等人总结,临床治疗的结果解决结构畸形广告没有效果:事实上,到目前为止,从β临床工作在很大程度上未能达到初级临床端点和,在某些情况下,实际上恶化痴呆(1]。

虽然研究调查的有效性描述病理生理学的淀粉样蛋白假说广告在过去的二十年里显示广告和之间的相关性β斑块,因果的建议不一致,已经侵蚀了。淀粉样蛋白假说的前提是基于断言β积累导致的症状的级联广告开始。2014年,Drachman总结证据支持β积累作为另一种因果过程的下游效应(2]。一些最有前途的AD病理生理学研究支持了一个完全不同的因果因素:炎症。

1975年,Ishii等人报道电子显微图显示本地化淀粉样原纤维SPs(免疫球蛋白的3]。在1984年,同样的调查人员演示了SPs(补充组件4]。防御细胞因子,补充蛋白质,急性期反应物,小胶质激活与拾荒者攻击的迹象,和其他炎症指数继续在AD患者的大脑。肿瘤坏死因子水平升高在广告的大脑以及脑脊液从AD患者5]。

广告的遗传评估风险因素也证明炎症AD病理生理学作为一个潜在的第一步。载脂蛋白E4(APOE4)是先天免疫密切相关,没有最强的零星的已知的危险因素,晚发性广告(6]。APOE模仿已成功地治疗实验模型的许多神经系统疾病,包括广告。此外,在骨髓细胞触发受体表达2像APOE4基因(TREM2),已被证明是一个风险因素对广告和先天免疫(有着紧密的联系7]。

虽然很明显,炎症存在于广告的大脑,它更加难以显示炎症是否导致了结构畸变和损伤或无序蛋白质特征的广告是否可能导致二次免疫反应。在1996年的一篇文章中,罗杰斯等人总结了数据证明免疫系统组件出现在广告的大脑,以及这些组件的毒性。没有免疫反应性不会引起广告结构异常。免疫活动可能会导致广告没有其他结构性问题8]。

3所示。广告的血脑屏障

人类的大脑存在一定程度的免疫隔离和功能。血脑屏障(BBB)主要服务于这一目的通过限制访问血液产品的中枢神经系统。在健康个体,BBB限制的进入中枢神经系统β血清。结构变化描述广告组成的一个积累β不应该出现在中枢神经系统,指示BBB功能的丧失。

而病理生理学导致的过度沉积β在大脑的广告仍然是未知的,受损的运输和消除β淀粉样蛋白从中枢神经系统通过BBB可能是负责任的,至少在某种程度上,这种积累。在健康个体,流出的β大脑进入脑脊液是由单体(LDL受体调节运输和代谢相关的apoE胆固醇)和22的涌入β由愤怒控制先进的糖化结束产品(受体)。在这些通路异常BBB在广告中突出9]。额外的蛋白质发挥作用在微血管BBB函数包括内皮一氧化氮合酶(以挪士)和血管内皮生长因子(VEGF)。2014年的一项研究分析颞皮层的尸检档案样品15广告案例和15控制(nondemented神经受损)例发现SP负担和22之间显著负相关(P-gp), VEGF,以挪士积极毛细血管与SP之间显著正相关负担和单体的存在和愤怒的蛋白质。这些结果强烈表明改变BBB函数在阿尔茨海默氏症的大脑(SPs的发病机制10]。

除了增加SP负载,过度的一个β在大脑中紧密连接(TJ)是有毒的,BBB的主要结构组成。增强BBB的渗透性和微血管中断SP附近区域表明分子通路的干扰BBB的完整性(11]。因此,广告一个煽动事件可能对大脑的侮辱,这损害了BBB,减少或消除大脑的免疫特权,允许进入和退出的大脑各种物质可能允许或促进炎症反应。免疫缺陷可能是由于遗传或者后天习得的特征(见下面的人类生物群系)。广告的已知的危险因素包括(但不限于)时代,历史的创伤,如动脉粥样硬化、血管异常和遗传等因素的载脂蛋白e亚型(12]。所有这些因素代表机制可能影响BBB完整性(13]。

受损的程度与免疫hyperresponse BBB大脑解释因果关系在一些广告,或者最多,情况还不清楚。然而,对于这次讨论的目的,前面的段落为核心问题的解决。即是是广告的特征引起的炎症的神经功能障碍和残疾的广告或者是炎症的副产品结构变化并不是一个特别的重要组成部分疾病本身的症状吗?回答这个问题的一个有用的方法是检查是否治疗炎症的打击广告提供任何临床有用的好处。

4所示。非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药物常用的现代社会。多种机制似乎负责他们的疼痛和炎症缓解属性。的常见使用非甾体抗炎药,尽管许多潜在的毒性反应,他们是逻辑药物研究在评估一个潜在的治疗作用在广告限制炎症。过氧物酶体扩散国的激活g (PPARg)核转录因子和抑制cyclooxygenase-1和cyclooxygenase-2机制引起的非甾体抗炎药可能会降低大脑炎症,从而提供一定程度的预防的广告(14- - - - - -16]。

在预防非甾体类抗炎药物的研究影响的广告一直主要潜在的有利影响。人口研究使用非甾体抗炎药在荷兰鹿特丹(研究)显示显著减少广告增加使用非甾体类抗炎药的可能性。这项前瞻性研究显示增加保护更长时间的使用,模式的概率增加一个真正的非甾体抗炎药的效果。短期内使用非甾体抗炎药(一个月或更少)显示相对风险为0.95,而长期使用(24个月或更多的累积使用)显示相对风险为0.20,置信区间为0.05至0.83。强度的研究是使用电脑药房记录文档的非甾体抗炎药的使用在一个国家,附近的药房记录提供完整的信息利用率的药品(17]。

在这些数据,尝试建立随机安慰剂对照试验进行,令人鼓舞的结果。阿尔茨海默病抗炎预防试验,于2011年报道Breitner et al .,利用三个比较器组:一个是安慰剂,一个利用塞来昔布,一个使用萘普生。在最初的研究期间,非甾体抗炎药的两组都令人失望的发病率增加广告。然而,在一段时期内,展现2 - 3年后,萘普生集团经历了一个AD的发病率下降。这些结果被测量神经退化的一个标志,增强CSF比率τα-β1-42。CSF比率与萘普生组减少神经退化是一致的,但只有经过2年或以上的使用(18]。

Breitner等人试验证实并放大了鹿特丹发现从之前的研究。非甾体抗炎药,可有效防止广告,必须有两个或两个以上的年。从Breitner试验,新的非甾体抗炎药的类型的重要性。必须使用正确的非甾体抗炎药。预防措施的好处似乎局限于病人之前开发更多严重的广告。

分析从2003年《英国医学杂志》(BMJ)的多个非甾体抗炎药对广告的影响风险的研究还得出结论,长期使用,主要是在24个月,给予相当大的好处(19]。长期使用非甾体抗炎药,大多超过24个月,在AD的发病率降低73%。减少这种风险是相同的范围,在鹿特丹和Breitner试验报告。

非甾体抗炎药吲哚美辛,具有独特的特征影响大脑。某些头痛类型,如“冰拿头痛,”对消炎痛,这种类型的头痛已经更名为“消炎痛反应头痛。“(20.)的确切特征负责这独特的吲哚美辛药理学方面不明确21]。人们可能预期的那样,因此,非甾体抗炎药吲哚美辛可能可能有利影响AD发病率。基于短(6个月)安慰剂对照试验显示良好的受益于prophylaxing广告(吲哚美辛22),长期试验,12个月,双盲,安慰剂对照组,进行利用吲哚美辛。作者报告这个试验指出,“大量招募参与者遇到的问题,导致动力不足的研究。“尽管减少16%恶化活性基团相比安慰剂组和更大的差异在其他测量,不幸的是措辞标题表明缺乏利益,当匡威是真的。有简单的科目太少演示统计学意义。事实上,这项研究显示了相当大的承诺的使用消炎痛对预防老年痴呆症。再次引用作者。”本研究是动力不足。”Breitner基于老鹿特丹研究报告,BMJ荟萃分析,长期的观察和治疗将更有可能显示一个健壮的效果。其他有用的数据从这个试验的相对较小的副作用包括吲哚美辛等暂时性的肌酐水平和血压升高。发病率减少16%的广告在一个适当大小的研究不是微不足道的上下文中的疾病的严重性和普遍性。这个试验应该超越一年,两年或更多,期望更大功效吲哚美辛组的可能性。没有证明不等于证明没有(23]。

阿司匹林及其预防的广告潜力进行了研究。很大,做得好,瑞典研究同性双胞胎(平均年龄83.9岁,年龄范围80 - 99)设计观察显示广告的预防与高剂量阿司匹林,定义为每天超过75毫克阿司匹林(24]。另一个瑞典研究观察高危女性心血管疾病、痴呆的相对风险评估与阿司匹林使用。研究发现,阿司匹林会大大降低认知能力下降的风险,在每天75到150毫克阿司匹林剂量(25]。另一方面,相关的各种研究并未显示阿司匹林预防痴呆和一些显示的风险令人担忧的增加阿司匹林AD患者脑血管出血有关,虽然不是正常患者的风险广告(26- - - - - -28]。

总结各种阿司匹林的研究中,一个合理的结论是,任何潜在的角色阿司匹林在预防广告并不清楚各种研究给予不同的结果。这个发现在多个研究相当大的颅内出血的发病率的广告受试者服用阿司匹林在任何提出的临床研究表明,谨慎是必要的广告的阿司匹林。的偶然发生颅内出血与阿司匹林nondemented医师健康研究的男性(2‰/五年间隔,相比安慰剂治疗组的1‰)是预防安心的广告在一群没有痴呆症状29日]。阿司匹林相关的颅内出血的病理生理学症状广告群不是定义良好的,可能是一个有用的额外研究的主题。

5。肿瘤坏死因子α在阿尔茨海默氏症

肿瘤坏死因子(TNF)是一组蛋白质功能可以提供保护,免受一些肿瘤和感染。肿瘤坏死因子也会导致修复过程在中枢神经系统。肿瘤坏死因子α是肿瘤坏死因子蛋白的子集的主要原因似乎是TNF诱导炎症。肿瘤坏死因子α的作用在广告提出的病理生理学发现超表达的肿瘤坏死因子α在大脑,广告定位的研究肿瘤坏死因子α在广告中,高浓度的肿瘤坏死因子α在AD患者的脑脊液和血液(如上所述),和多个肿瘤坏死因子α和β淀粉样蛋白之间的关系和τ蛋白在广告30.]。

需要激活的肿瘤坏死因子受体1神经细胞死亡的不良后果β淀粉样蛋白(31日]。肿瘤坏死因子α抑制学习通过抑制长期势差,记忆的关键过程(32]。肿瘤坏死因子α是目前只在非常低,几乎没有可检测水平,大脑的基底,noninflamed状态,但是增加的反应神经侮辱。大脑神经生长因子(神经生长因子)是一种神经营养因子的存在,是至关重要的大脑胆碱能神经元的开发和维护。肿瘤坏死因子α调节大脑神经生长因子的含量水平较高的肿瘤坏死因子α减少海马神经生长因子水平(33]。

脑脊液TNF水平也往往是高架在大脑其他病理条件下,小胶质细胞释放大量的这些条件。肿瘤坏死因子α产生细胞毒性和excitotoxic效果,创造了被称为神经炎症综合征。会是指过度和/或长时间兴奋通路的激活导致细胞死亡。这个过程是与许多疾病包括缺血有关,广告,帕金森症,多发性硬化症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(34]。

抑制肿瘤坏死因子α已经被证明可以减少小鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块和τ磷酸化,与痴呆相关流程(35]。帕金森病诱导的小鼠模型是prophylaxed小说TNF抑制剂与化合物混合时为了方便运输通过血脑屏障(36]。

大多数代理,抑制肿瘤坏死因子α活动与单克隆抗体针对肿瘤坏死因子α。栏(见下文)是一种可溶性合成肿瘤坏死因子α受体与人类IgG1 Fc的部分。道结合,从而使得肿瘤坏死因子α。一些疾病,通常与大多数肿瘤坏死因子α抑制剂改善炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(尽管道,不是有效的在炎症性肠病),以及类风湿性关节炎和牛皮癣。由于明显的肿瘤坏死因子α在AD的发病机制中的作用,也许有人会认为,肿瘤坏死因子α抑制剂的患者可能受益的广告。事实上案例报告和AD患者肿瘤坏死因子α抑制的临床试验证明受益。

6。抑制肿瘤坏死因子α在广告

肿瘤坏死因子α抑制的问题,通过单克隆抗体治疗或合成抗体与肿瘤坏死因子受体,是利用分子大,通常无法穿过血脑屏障。Tobinick博士解决这个困难通过“perispinous注入”管理栏到皮下组织C5-6颈椎的水平,从而进入那个地区的静脉丛,绕过血脑屏障(37]。放射性同位素PET成像研究表明快速渗透到老鼠大脑的同位素标记栏管理通过perispinal方法(38]。Tobinick博士等人报道几例患者和一个不受控制的一系列广告perispinal道。Tobinick博士报告明显和迅速改善(几分钟后)在服用依那西普治疗患者认知功能(39- - - - - -41]。支持Tobinick博士的观察他的多个出版物、一致的临床结果和发现,由其他调查人员和出版物显示本质上类似的结果。来自中国的病例报告文档引人注目的广告认知改善病人由于英夫利昔单抗,另一个anti-TNF药物,鞘内注射(42]。一个独立调查人员总结了六个月的试点研究上面提到的(41)和添加自己的一组三个额外的患者的临床观察,她发现在临床实践中接受治疗。所有三个有经验的快速和容易看得见的临床改善,治疗和反应被观察到的侦探,他是不相关的治疗医生。外部观察者的角度描述了应对perispinal道,在观察到的病人增加了的信任很难传达更多面向临床的报告(43]。

在最近的一项研究中,布莱德等人提出了一个外围机制anti-TNFα可能有效的广告。在这个研究中,道是由皮下注射,外围地,每周24周。测量的结果有其好处,达到了统计学意义在一些测量而不是其他44]。一个随机1期临床试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01716637通过perispinal)正在检查栏管理路线在老年痴呆症患者。这个试验是一个交叉、开放标签设计与perispinal道,每周25毫克的剂量,再加上营养补充剂和营养补充剂单独管理的六个星期,后跟一个四周洗脱期,然后穿越到另一组。这样每个病人作为自己的控制。计划招生12例。研究完成日期预计是2015年9月。希望这次试验将有用的信息关于perispinally管理栏在广告的功效。我们不知道随机安慰剂对照的临床试验perispinal服用依那西普治疗的广告。

7所示。肿瘤坏死因子α在中风和创伤性脑损伤

似乎中风和创伤性脑损伤与异常相关的肿瘤坏死因子α活动。肿瘤坏死因子α只存在于低浓度在正常脑组织。然而,脑脊液和血液肿瘤坏死因子水平提高缺血性中风后人类[45]。在啮齿动物实验诱导脑缺血诱导后,肿瘤坏死因子αmRNA在1小时2 -增加到三倍。增加了8倍观察在4小时46]。

Anti-TNFα试验证明改善临床结果在实验和人类中风。抗体针对肿瘤坏死因子α证明改进结果在实验在啮齿动物(出血性中风47]。静脉注射服用依那西普对导致改善功能结果在实验老鼠注射诱导局部脑缺血(48]。629年一系列的人类患者,Tobinick博士等人报告的有益的影响perispinous服用依那西普在创伤性脑损伤和中风。改进指出即使在患者外伤或中风(在10年后49,50]。Tuttolomondo等人总结的证据在中风和脑损伤和肿瘤坏死因子α作用的潜在益处抑制肿瘤坏死因子(51]。值得注意的是,perispinous以及静脉给药途径均产生了中风和创伤性脑损伤的治疗效果。系统给药途径的疗效增加了额外的人有用的perispinous路线。

8。肿瘤坏死因子α在椎间盘疾病

椎间盘疾病与神经根刺激和炎症(神经根病)是常见的临床问题。相当多的证据表明椎间盘疾病与神经根病异常的肿瘤坏死因子α有关活动。

Igarashi)等人表明应用程序产生的肿瘤坏死因子在大鼠神经根神经病变相似,在椎间盘疾病(52]。同样,瓦格纳和迈尔斯表明TNF注入实验动物模型创建的神经根神经刺激和伤害的行为变化暗示(53]。Tobinick博士和Britschgi-Davoodifar报道一系列20重要,患者慢性脊髓疾病。这组病人被道注入通过perispinous路线。病人经历了“快速、大量、持续的临床疼痛减少。“尽管系列没有安慰剂控制集团,不是瞎了,结果取得了高水平的统计学意义(54]。弗里曼等人报道了一项随机、安慰剂对照双盲试验transforaminal服用依那西普对腰椎硬膜外注入椎间盘疾病。服用依那西普组有明显改善(55]。

9。肿瘤坏死因子α抑制合理性

障碍接受肿瘤坏死因子的概念作为治疗神经炎症的原因是速度的效果。anti-TNF治疗的大多数研究显示几乎难以置信的快速反应,通常在几分钟内。治疗可以减少炎症,人们会预计小时数天或数周的疗效。在考虑如何解释减少症状的十分钟,我们假设一个可能的神经递质肿瘤坏死因子α的属性。

10。肿瘤坏死因子作为神经递质

肿瘤坏死因子α已被证明是一个重要的突触功能以及监管机构的监管机构gliotransmission [56,57]。肿瘤坏死因子α水平升高导致兴奋性突触强度迅速增加和抑制性突触强度减弱58,59]。突触传递的次涉及以毫秒(60]。这些结果表明,肿瘤坏死因子α可能本身是一种兴奋性神经递质或暗示绑定的兴奋性神经调质和肿瘤坏死因子α将导致快速解决异常的兴奋性神经传递。这种机制可以解释在临床观察中看到的快速反应和解决各种神经症状后在几分钟内管理代理绑定和灭活肿瘤坏死因子α。

11。肿瘤坏死因子α在疾病的大脑、脊髓和神经根

如前所述在前面的段落中,大量的证据表明,一个主要的角色,甚至是一个关键的角色相关的肿瘤坏死因子α炎症、神经系统疾病和损伤,在神经系统的多个层面。肿瘤坏死因子α相关炎症似乎放大在中枢神经系统损伤或疾病过程和界面周围和中枢神经系统的脊神经根的水平。支持的证据肿瘤坏死因子α参与这种神经的病理生理学的条件是相当受益anti-TNFα治疗。肿瘤坏死因子α的识别神经递质功能支持快速的合理性的效果,轻松的十分钟开始报道了几个调查人员。还需要更多的研究来阐明肿瘤坏死因子α的作用的条件。特别是,需要随机安慰剂对照临床试验来证实或反驳的结果迄今报告perispinous服用依那西普在广告管理。标记表示需要大脑特定的炎症。血液中的肿瘤坏死因子α和其他潜在的炎症介质需要评估他们在广告和潜在的监测诊断治疗效用。研究也保证在其他神经系统疾病,如多发性硬化、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,和其他人来说,寻找肿瘤坏死因子α相关炎症的程度也可能在这些条件发挥决定性作用。此外,考虑需要针对潜在的其他炎症介质参与神经病理学。 TNF alpha is one compound out of many compounds expressed as a part of inflammatory pathways. Elucidation of the potential roles of other such compounds could yield greater understanding of the mechanisms of neuroinflammation, potentially directing attention to even more efficacious and specific treatments.

12。糖皮质激素

糖皮质激素,如泼尼松、氢化可的松、甲基强的松龙和地塞米松广泛应用于医学。糖皮质激素抑制炎症在身体的各个部分,他们创造几个重要的副作用的风险。如果抗炎治疗或预防的广告是一个有效的和有用的概念,人们可能会认为皮质类固醇治疗是有益的即使在严重的副作用的风险。694年尸检研究受试者的大脑发现病理发现典型的广告或血管性痴呆,使用皮质类固醇疗法与大约50%减少神经炎的斑块和神经纤维缠结61年]。Alisky提出了高剂量的好处的证据,但不是低剂量皮质类固醇治疗的广告在2008年的一篇论文(62年]。由于高剂量皮质类固醇治疗有严重的毒性,Alisky建议考虑鞘内皮质类固醇。在双胞胎的研究中,在广告和统计上显著的风险大幅下降与之前使用糖皮质激素(63年]。然而,安慰剂控制的随机试验的低剂量强的松广告并没有发现任何证据表明效益(64年]。此外,老年人类的一项研究表明,皮质醇水平升高与内存相关缺陷和海马萎缩,记忆的关键结构(65年]。

13。抗组胺药

抗组胺物质,抑制过敏和其他免疫反应。虽然有理由在基础科学的潜在好处在广告的预防和治疗,抗组胺药的临床试验和流行病学研究都取得了好坏参半的结果66年,67年]。抗组胺药抗胆碱能的特性。乙酰胆碱的缺乏广告的大脑似乎是广告发展的核心机制之一(68年]。因此有人可能认为一些广告恶化风险通过抗胆碱能机制固有的抗组胺药。免疫系统的调制,抗组胺药可以提高广告的风险。这些对立的机制可以解释研究发现冲突的抗组胺药的广告的影响。

13.1。多发性硬化症药物与潜在活动广告

13.1.1。Pirfenidone

Pirfenidone是肿瘤坏死因子α的抑制剂的生产和药物和毒物学的活动。作为一个小分子,pirfenidone容易穿过血脑屏障。后最初的有前景的结果在两个开放标签研究二级进展型多发性硬化症,pirfenidone当时还研究了在第二阶段随机、安慰剂对照试验在继发型多发性硬化(69年- - - - - -71年]。25例患者随机安慰剂pirfenidone和18。pirfenidone组与安慰剂相比,有经验的神经评定量表得分显著提高斯克里普斯从一个月开始,持续12个月的持续时间的试验,减少复发,并明显改善膀胱功能。两组血液测试仍然正常。毒性归因于pirfenidone是温和的和良好的耐受性。因为pirfenidone antifibrotic属性,它随后被研究过,发现有效的肺纤维化。Pirfenidone在2014年被美国FDA批准的治疗肺纤维化,再次被良好的耐受性有轻微副作用。没有进一步的试验pirfenidone在多发性硬化症。Pirfenidone尚未研究广告。

鉴于pirfenidone anti-TNF活动及其在多发性硬化症、明显的疗效和安全性以及它穿过血脑屏障的能力,这可能是候选药物研究广告的数量。此外,在多发性硬化症pirfenidone建议的好处可能作用肿瘤坏死因子α在多发性硬化的病因,以及潜在的好处其他肿瘤坏死因子抑制代理人在其治疗。

14。Anti-Alpha-4整合素治疗

淋巴细胞经常参与中枢神经系统疾病,以及身体的其他部位。从循环通过血管结构,淋巴细胞坚持血管内皮细胞在血管壁上。alpha 4表面整合素表达炎性淋巴细胞和被认为扮演关键角色的能力淋巴细胞坚持血管壁。Natalizumab是一种单克隆抗体针对alpha 4整合蛋白。Natalizumab FDA批准用于治疗多发性硬化症的克罗恩病。用于治疗多发性硬化症,natalizumab也许是可获得的最有效治疗(72年- - - - - -74年]。不幸的是,一个常见的病毒,JC病毒(JCV),可能在治疗患者的一个小子集激活,导致大脑疾病称为渐进多焦点的脑白质病(PML)。虽然发生在不到1%的患者natalizumab, PML是一种毁灭性的疾病,通常是致命的或严重的原因和永久性残疾75年]。病人没有显示抗体针对JCV被认为是未感染JCV与很少或没有风险的PML (76年]。虽然没有在广告研究,natalizumab治疗与改善认知和多发性硬化症患者减少疲劳77年]。改善与natalizumab治疗多发性硬化症患者和natalizumab在大脑的活动建议的潜在效用研究natalizumab广告可能作用药物治疗可能限制它的使用测试为阴性的患者JC病毒抗体。60 - 80%的北美人口预计将在JC病毒抗体检测中呈阳性。Natalizumab重新激活JCV应添加一个警示潜在的免疫调整治疗的一般因素,本文有关,特别是在广告。

15。其他代理

上述讨论呈现了一幅远未完成的免疫调节的可能性在治疗或预防广告。Pentoxifylline和萨力多胺是两个代理的一些报告中讨论潜在的广告风险减少药物(78年]。有丰富的其他代理在不同种类的药物影响免疫力的方式可能会影响大脑炎症。这些代理可能是现有药物,从呼吸道疾病治疗如白三烯抑制剂治疗结缔组织疾病,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、器官排斥的抑制剂,psychopharmaceuticals癌症化疗。新代理将来自生物制药研究人员能力的增加生产单克隆抗体针对几乎所有步骤的生化/生理和炎症通路。这个功能了,几乎将创造无限的可能的化合物可能阻止炎症病理生理学的“神奇子弹”负责广告和其他多种疾病。

16。人类的生物群落

人类的生物群落,指的微生物和其他生物生活在美国,在理解和治疗炎症条件下会提供一些线索。许多作者表达了他们的担忧,他们担心人类生物群系的组件,而人类已经进化了几千年,现在不见了。

最有说服力的数据表明一个生态区损耗在AD病理生理学中的作用来自于卫生假说。训练免疫系统的不足通过有限的暴露足够的数量和类型的微生物似乎导致减少贫穷T的函数注册号码和淋巴细胞(79年- - - - - -81年]。在实验T reg缺乏深刻的自身免疫疾病迅速折磨相关科目(82年]。

莫莉福克斯和他的同事们从剑桥大学研究广告的流行程度在全世界人口相关的卫生水平。结果调整年龄(83年]。有一个引人注目的卫生水平和广告的风险之间的关系。卫生人口越多,如北美和北欧,广告的风险明显高于最低的人群卫生水平。有大约10倍的风险不同。中级卫生水平的社会中间广告风险。在另一份报告,在一项研究中拉丁美洲、印度和中国(84年),痴呆的患病率被发现显著降低社会经济水平较低的国家和部分国家相比,更高的社会经济领域。广告的发生率显著低于印度人口(不是印第安人)相比,在宾夕法尼亚州人口大致相当85年]。

虽然嘴巴居住生物可能被认为是生物群落的一部分,感染牙龈组织,称为牙周炎,被假设为一个潜在的危险因素。根据这一假说,牙龈炎症与慢性、长期、持续的牙龈感染可能刺激免疫机制,导致风险增加广告(86年,87年]。

一个可能会属性增加广告相关的卫生风险缺乏一个最佳生态区,这是与数据一致。事实上研究上面提到的确实提供了证据表明,爆炸的现代生物群落是一个因素在现代社会的广告。然而有许多其他因素从高到低依次区分卫生人口,如饮食,锻炼,和各种化学和生物的风险敞口。这些因素也需要被视为可能的原因的广告在各种社会风险不同。

17所示。无国界医生组织(甲磺酰氟)

广告与大脑中乙酰胆碱的作用。虽然不是特别与炎症有关,这种损失的乙酰胆碱影响被认为是广告的大脑残疾的主要原因之一。此外,乙酰胆碱的作用也会导致进一步的结构性破坏。地址是很重要的乙酰胆碱水平为了加强从而积累得益于治疗炎症。乙酰胆碱增加药物的一个例子是无国界医生组织,甲磺酰氟,以类似的方式工作,FDA批准了胆碱酯酶抑制剂众所周知治疗广告,比如多奈哌齐。无国界医生组织,作为一个小分子,抑制大脑中乙酰胆碱酯酶(疼痛)更有效,更少的系统性毒性比批准的药物。通过不可逆抑制疼痛,使用MSF利用很慢从头再合成相比大脑疼痛的边缘。无国界医生的治疗益处似乎超过当前批准的药物。然而,现有的化学,有限的专利保护,为市场带来MSF被证明是极其困难的,到目前为止不可能(88年,89年]。

18岁。结论

阿尔茨海默病是一种炎症性、结构性和功能性疾病的大脑。这份报告提供了证据支持一个统一的病理生理学广告的炎症,创伤性脑损伤、中风和脊髓疾病。我们列举一系列的潜在有效的广告和其他疾病的治疗和预防选项与现有药物的中枢神经系统炎症过程和代理目标。迄今为止,临床试验的药物,修改炎症反应在修改广告没有结论性的认知衰退。随机对照临床试验是必要的。因素诱导与广告相关的炎症反应在很大程度上仍未知。个人痛苦广告创造人受苦是深远的。阿尔茨海默病的频率增加年龄更大的年龄组和一般技术先进社会的老龄化的增加来创建一个悬而未决的灾难性的折磨患者的数量增加。阿尔茨海默氏症折磨的病人的数量预计将增长三倍于2050年在美国。所需的资源目前照顾老年痴呆症患者,社会负担,已经远低于预期的资源需求几年后。 We hope this report will lead to research to confirm or refute the apparent usefulness of these medications and agents to limit the disability, suffering, and premature deaths caused by this tragic disease.

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

作者要感谢唐纳德·e·莫斯博士,鼓励和方向的准备。

引用

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文摘