差的网络分析阿尔茨海默病早期阿尔茨海默病病理事件识别

文摘

在晚发性阿尔茨海默病(AD),同时多个大脑区域不受影响。比较基因表达受影响的地区来识别不同的生物过程扰动会导致更大的洞察力AD发病机制和早期特征。我们确定差异表达(DE)来自单个细胞的基因微阵列数据的四个广告影响的大脑区域:内嗅皮层(EC),海马(髋关节),后扣带皮层(PCC)和颞中回(MTG)。我们组织了DE基因在四个脑区区域基因coexpression网络。微分社区在coexpression网络进行分析识别基因直接拓扑重叠()较低的邻居。低到基因是用来描述两个地区之间的生理差异。我们的分析表明,氧化应激增加,随着神经元在脂类代谢改变,可能是一些非常早期的事件发生在AD病理。细胞防御机制试图干预但失败,最终导致AD病理随着疾病的进展。此外,疾病基因注释的低两个独立的蛋白质相互作用网络导致癌症之间的联系,糖尿病、肾脏疾病和心血管疾病。

1。介绍

晚发性阿尔茨海默氏症(负载)是一种多基因的大脑神经变性失调症,痴呆中最常见的形式。病理上广告的特点是神经原纤维缠结的存在(非功能性测试)神经元和淀粉样蛋白的沉积β(一个β)斑块。与广告相关的几个流程,如炎症、损失的神经元、突触病理学、钙调节异常,胆固醇合成、再入进入细胞周期,和氧化应激。某些大脑区域显示增加药物敏感性的病理和代谢特征的广告(1- - - - - -5]。分析受影响的大脑区域的转录组变化来识别不同的生物通路或流程摄动广告会导致更大的了解其发病机制和进展。

阿尔茨海默氏症影响多个脑区,但始于内嗅皮层(EC)和海马(臀部)6]。其他脑区如颞中回(MTG)和后扣带皮层(PCC)受到影响后的疾病(6,7]。在数据分析报告,收集样本(神经元),从PCC和MTG的大脑已经广告在欧共体和臀部。如图1PCC的变性和MTG可能不是在EC和臀部一样严重。

在这项研究中,我们采用一种新颖的微分网络拓扑方法研究这四个广告影响的大脑区域的生物过程的差异影响了疾病。我们用图论方法分析低节点(基因)的基因coexpression对应不同的大脑区域网络广告的影响。coexpression网络建成从样品鉴定差异表达基因组成的均匀的细胞群的神经元。我们从基因中提取低基因coexpression网络,代表不同的大脑区域,确定生物过程,可能参与早期的广告。我们假定这些选择低基因可能有助于对疾病的反应的差异在不同的大脑区域。此外,我们确定了较低的疾病相关基因和社区两个单独的蛋白质相互作用网络(PPI)。最后,我们建议一个可能的序列可能描述广告发展的生物现象。我们的目标是利用见解来更好地理解过程在早期阿尔茨海默氏症,可能会造成神经退化。完整的分析方法如图2。

2。材料和方法

2.1。表达数据

为我们分析我们使用微阵列(人类基因组U133 Affymetrix + 2.0)表达数据获得通过激光捕获显微解剖和来自不同大脑区域的数据组织病理学或新陈代谢有关阿尔茨海默病(AD)加入(GEO GSE5281) (1]。大脑从临床样本分类患者和正常对照组的迟发性的广告。平均死亡年龄年。数据包括表达谱内嗅皮层(EC;Brodmann面积(BA) 28岁,34),海马(臀部;CA1区),颞中回(MTG;英航21和37),后扣带皮层(PCC;英航23日和31日)。欧共体神经原纤维缠结和臀部受到细胞内的影响,和MTG PCC是优先受代谢和细胞外淀粉样蛋白-β斑块(1]。阿尔茨海默氏症影响受试者Braak阶段从第三到六世(6)与一个财团建立注册为阿尔茨海默氏症(CERAD)神经炎的斑块密度中度或频繁。表达数据获得大约500 non-tangle-bearing皮质锥体神经元从公元折磨对象直接与non-tangle-bearing神经元神经健康个体的对照组。数据由13个对照组和EC 10个人广告,13个对照组和10个广告个人臀部、12为MTG对照组和公元16个人,和13个对照组和PCC公元9个人。关于这些数据的进一步信息,请参考[1]。

探针集规范化使用GC健壮multiarray微分表达式的平均(GC-RMA)算法和加工利用的两种意义分析微阵列(山姆)8]。山姆使用一个修改统计方法识别基因。在每个区域中,广告影响主题和正常对照组比较找出差异表达基因(DE)。差异表达基因(DE)是指基因的信使rna表达水平差异之间的影响和控制。大卫我们使用执行功能注释集群(相似性阈值= 0.80)根据相关的疾病,如果有的话,与基因(9]。

2.2。Coexpression网络创建

基因coexpression网络由连接成对基因的表达相似使用皮尔逊相关系数(PCC)达到或超过一个阈值。两个基因被认为是coexpressed,表达谱至少需要满足下列条件之一:他们的相关系数大于0.3,一个基因是排名的前3大多数其他相关基因;它们之间的相关系数高于一个用户定义的皮尔森相关系数阈值(在这里所有的网络构造)和一个基因在前50名最相关基因的其他10]。coexpression网络建设是详细描述(10]。选择一个小的主要原因PCC截止0.3是随着PCC的增加没有链接的节点数量也增加(见图1 (10])。我们建造了一个coexpression网络没有孤立节点。同时,我们选择连接节点只PCC为0.3到3节点自节点的值非常高的链接数的低PCC和将导致较低的太多不必要的链接PCC(见图1 (10])。这种方法导致了稀疏,完全连接,未加权的和无向coexpression网络。coexpression网络表示为一个二进制邻接矩阵与0指没有两个基因之间的联系,1对应的基因之间的联系。这个网络方法有其他成功的应用程序(11- - - - - -14]。

coexpression网络构建了一个大脑区域在调查中使用差异表达(DE)基因是常见的两个大脑区域和使用样品(控制和影响的特定区域(见图1(上半部分)和图2)。这种方法导致了六个大脑区域的比较:EC与臀部(EC-HIP), EC与MTG (EC-MTG), EC与PCC (EC-PCC),臀部与MTG (HIP-MTG),臀部与PCC (HIP-PCC)和PCC MTG (PCC-MTG),如图2。

2.3。拓扑Coexpression重叠网络

让coexpression网络网络1和网络2分别对应于大脑区域1和2。自网络1和网络2建成使用常见DE基因区域1和2之间,网络有相同的组节点/基因,但不同的连接。网络中一个节点/基因用在哪里和是网络中节点的总数。

基因集的连接在网络1和网络2是和,分别。拓扑(重叠)之间的网络1和网络2是

上述公式是我们之前的修改拓扑重叠公式中描述(11,12]。排名根据其基因的公式(i)附近的大小和(2)两个区域coexpression网络社区的区别。我们想确定基因不仅低社区重叠但也大社区的大小。

可能有九个场景的社区重叠,如图4。场景1、2、6时出现一个基因在两个区域网络的社区很大,他们要么零(场景1)、小(场景2),或大/完整的邻居(场景6)重叠。当基因在一个网络和一个小一个大社区,可能类型的重叠是零(场景3)、小(场景4),和大/完成重叠在场景(场景5)。7,8,9,当社区的基因都是小,他们可以零(场景7),小8(场景),或大型/完全重叠(场景9)。一个基因在它附近有一个很大的区别大小和低重叠(场景3和场景4)或一个大型社区和低重叠(场景1和2)是非常有趣的,因为它意味着这个基因可能是积极的,可能在这两个地区扮演不同角色。一个基因是排名最高的如果它有一个庞大的社区附近,但没有重叠。新低公式导致了更好的识别相关的生物过程在不同的地区。

基因排名根据他们的拓扑重叠以升序排序。大脑区域比较使用排名前10%的基因(见部分3)。自相似条件(两者都是广告的影响,高重叠的常见基因),必然会有更多的相似之处,但比差异,在不同的网络之间。我们选择10%,会有少量的基因导致区域之间的差异自条件,虽然类似,仍不完全相同。基因与其他拓扑重叠的值,如果正确合理的,也可以被认为是(11]。比较100随机网络(随机添加或删除网络边缘的同时保持边缘的总数在整个网络等于原来的网络)统计评估的重要性低,基因。所有设置较低的基因有意义相对于随机网络。

感兴趣的基因的生物分析和解释是由识别重要的生物过程或途径。统计上显著的生物学途径被确定使用好的注释GeneGo MetaCore数据库(15),这是一个商业工具。MetaCore是基于专有手动策划人类蛋白质的数据库,protein-DNA,和蛋白质化合物相互作用,代谢和信号通路和生物活性分子的基因表达的影响15]。我们上传一组基因植入GeneGo MetaCore模块和GeneGo检查发现哪些途径重要罗斯福= 0.05。它比较用户的上传与组基因/蛋白质组基因存储在数据库的途径。意义(值)GeneGo生物途径的评估是基于交叉用户的数据集的大小和相应的基因/蛋白质网络模块/通路的问题。深入细节的意义提供了计算16,17]。

2.4。特征向量中心计算

中心是一个函数分配一个数值,每个顶点吗在一个图说,。在图,一个顶点比一个顶点更重要吗当且仅当。在社交网络上,中心是用来找到最“影响力”或“中央”节点。在不同的中心,特征向量中心被用来研究传染病传播力量对比的,因为它是最好的网络中(18]。一个特征向量和相关的特征值是由 在哪里图的邻接矩阵。如果是一个特征向量那么对于任何。经常单位长度,然后定义,一般来说,独特的标志。

在一个无向连通图,是一组顶点/节点和边的集合。让是它的邻接矩阵,,如果;,否则。Bonacich [19定义了特征向量中心的一个顶点作为 同样,让,

它已经表明,一个无向图的邻接矩阵,存在一个非负特征向量(所有的条目都是负的)。非负的实体特征向量中心分数的顶点/节点。如果我们正常在欧几里得范数,这样它的欧几里得范数,网络中可以用于比较不同大小(20.]。摘要欧几里得归一化特征向量中心使用的函数进行了计算evcent ()在R包igraph。

我们计算特征向量中心分数(i)低基因之间的大脑区域网络;(2)低基因之间的影响和控制网络在每一个大脑区域(coexpression网络是建立在基因之间的影响和控制);和(3)基因在一个大脑区域之间的影响和控制。coexpression网络建设(i)在“coexpression网络创建说明。“coexpression网络(2)和(3)简要解释如下。

影响和控制样本之间的差异表达基因在每个地区被用来建立一个“影响”和“控制”coexpression,大脑区域网络(共8 coexpression网络)。我们的拓扑相似性度量应用于选择较低的基因重叠拓扑()之间的影响和控制coexpression网络在大脑区域。四组较低的基因得到了四个脑区。然后这些低到基因的特征向量中心值的影响和控制网络计算。这些结果将帮助我们确定的平均特征向量中心分数低影响的基因或高或低的网络与控制。那么低的分数计算特征向量中心获得的基因比较大脑区域以确定如果一个地区有低/高平均特征向量中心相对于另一个。韦尔奇的以及用于检查是否意味着在一组特征向量中心得分明显不同于其他和双尾所有比较值被发现。

2.5。蛋白质相互作用网络建设

蛋白质-蛋白质之间的关系获得的人类蛋白质参考数据库(HPRD数据库)(2012年3月)来构建区域蛋白质交互网络(地区PPI网络)。所有基因都转换为相应的蛋白质产品。6个蛋白质组6个成对区域比较被用作种子集。完整的PPI网络是由首先包括种子蛋白质的直接邻居,然后邻居的邻居,直到没有更多的额外的蛋白质可以被包括。完整的PPI网络修剪,尽可能少的nonseed蛋白质包括种子保持联系仍在完整的PPI网络连接。修剪过程简要解释如下。

阶段1。所有连接的种子,包括所有额外的节点最短路径连接这些种子。

阶段2。每一对连接种子和每一个最短路径连接,在这最短路径计算种子的数量。找到一条连接的最大种子,用。排除nonseed低于节点的最短路径种子。

阶段3。对于每一个最短路径通过修剪前两个阶段,其nonseed节点的次数计数出现在最短路径连接两个种子,用。的频率被定义为。每一对的种子,修剪nonseed节点的最短路径。

因为所有蛋白质相互作用在HPRD无向关系,这项研究的区域PPI网络是无向网络。补充的信息详细的修剪程序和大小的PPI网络修剪之前和之后是可用的。

2.6。阿尔茨海默病蛋白质网络建设

最大的蛋白质相互作用网络与阿尔茨海默氏症是由Soler-Lopez et al。21),被称为“广告PPI网络。“在Soler-Lopez等的研究21),12个广告相关的基因(种子)。通过酵母2台混合动力(Y2H)矩阵屏幕和酵母2台混合动力(Y2H)库屏幕,200年与被检测出含有高置信水平74节点之间的交互,包括seed-seed seed-candidate和candidate-candidate交互。高信心网络(HC网络)关于广告建于200年基于交互。HC网络合并直接扶少团团员12广告的种子完好无损,探底,薄荷,HPRD。广告网络包含1704个节点和5881年交互和存储为二进制邻接矩阵。在我们的分析中,官方基因符号转换为UniprotKB加入数字然后Entrez基因功能注释分析IDs大卫。

3所示。结果

3.1。重要的生物学过程的基因较低的拓扑重叠

图1是至关重要的对我们的分析和解释结果。通过图我们试图表明,广告影响人的大脑中,内嗅皮层(EC)和海马体(臀部)受到影响之前后扣带皮层(PCC)和颞中回(MTG)。此外,当一个地区与疾病的影响,最初的生物过程不同于最后一个生物过程,导致神经原纤维缠结和细胞外神经炎的斑块与广告有关。早期事件的知识在检测早期广告,广告可以帮助治疗和药物开发。我们将展示在图1,当样本采集自影响PCC和MTG地区广告影响大脑,变性的数量或者的生物过程可能与早期的广告,而不是广告。

差异表达的数量(DE)探测器每地区如表所示1。6套常见DE基因(见部分2)获得六个比较:内嗅皮层(EC)和海马(臀部);内嗅皮层(EC)和后扣带皮层(PCC);内嗅皮层(EC)和颞中回(MTG);海马体(臀部)和后扣带皮层(PCC);海马体(臀部)和颞中回(MTG);后扣带皮层(PCC)和颞中回(MTG)(见图3)。

建立如图十二coexpression网络3。拓扑重叠较低的基因被确定在每个地区的比较。的基因数量较低的大脑不同区域之间的拓扑重叠()如表所示2。我们得出的结论从2的想法:PCC和MTG受到影响在广告发展后EC和臀部7,22](因此,研究了PCC和MTG的大脑已经广告影响EC和臀部会导致识别生物过程在AD发病早期出现的)较低的基因重叠社区的两个区域网络的基因可能导致地区之间的生理差异在他们对广告的反应11,12]。他们可以调用不同的生物功能(就像他们是连接到不同的邻居)或相同的生物学途径不同程度23- - - - - -26]。

我们展示的重要生物学过程低基因高连通性(更多的边缘coexpression网络)在一定地区表3。重要的生物过程的六套低基因(没有分成组高连通性)作为补充信息,可根据要求提供。由于PCC和MTG受到影响后在广告发展欧共体和臀部7,22),可能的过程出现在PCC和MTG发生早期AD发病机制。欧共体和臀部有一个广泛的流程,比如那些参与应对压力、细胞凋亡、细胞周期、免疫反应,突触后膜组装、记忆和学习,钙离子运输。新闻申诉委员会和MTG似乎主要是参与信号和凋亡通路。所有这些过程都以前相关的广告(27- - - - - -33]。是可能的,主要是防御机制是发生在PCC和MTG,尽管在这两个地区不同程度。我们的研究结果表明,细胞周期和某些信号通路,以及免疫反应发生在早期的广告。这些过程包括PEDF信号,δ-和kappa-type阿片受体信号通过beta-arrestin,糖皮质激素受体信号和WNT信号通路。

色素epithelium-derived因子(PEDF),也被称为serpin F1 (SERPINF1),是一种多功能分泌蛋白反血管增生,抗癌,神经营养功能。PEDF诱导表达进而导致p53,γ- ppar肿瘤抑制基因参与细胞周期调控和细胞凋亡34,35]。PEDF在缺氧条件和表达下调β淀粉样蛋白在视网膜细胞的研究。它也被报道在AD患者的影响36]。Maarouf和他的同事们(36)报道,PEDF的upregulation广告大脑可能是一个防御响应自PEDF抗炎、抗氧化、抗血栓形成的,和神经保护属性,但它也可能有负面作用,防止血管形成导致神经退化。表达下调PEDF在AD病人的血浆中发现,被认定为潜在生物标志物广告(37]。它被发现是调节在AD患者的脑脊液(36]。糖皮质激素受体(GR或GCR)也被称为NR3C1。GR调节基因控制发展,代谢和免疫反应。激活GR复杂上调抗炎蛋白在细胞核或压制的表达细胞溶质中促炎的蛋白质的表达。糖皮质激素受体是获得利益,因为它有一个在大脑中的应激反应中的作用。它是涉及短期和长期适应应对压力和可能的一个关键因素的理解心理障碍(38]。糖皮质激素与老化,广告,和学习研究在小鼠和大鼠的大脑受损(39,40]。很多报告显示WNT信号通路和阿尔茨海默病协会(41- - - - - -43]。它已经涉及广告的大脑神经退化的原因。

据报道,由神经元细胞周期再入已经在阿尔茨海默氏症(神经元死亡的原因32,44- - - - - -46]。肯定它也表明,神经元死亡如果他们开始细胞周期进程和细胞周期进展阻滞剂无法阻止它44]。然而,从表中的结果3,我们发现细胞周期过程不是MTG和PCC地区非常活跃。这可能意味着细胞周期再入过程不是广告的早期事件。我们注意MTG的一些流程和PCC可能影响学习和记忆障碍通过扰乱神经可塑性,如ephrin信号和糖皮质激素受体信号(39,40,47]。具体来说,糖皮质激素相关增加活性氧的神经毒性和细胞内氧化应激(48,49]。据报道,近来,BRCA1进入细胞周期的原因(50]。另一个非常有趣的观察是,我们没有发现BRCA1基因差异表达的PCC和MTG;然而,这是在臀部和EC地区差异表达。不选为较低的基因,可能各个地区,因为它并没有改变它的行为。这可能意味着BRCA1不得表示直到很久以后在广告发展或可能只会表达最脆弱的地区如欧共体和臀部。这个观察需要进一步调查。

另一个生物过程,似乎明显的氧化应激。流程在PCC和MTG表明氧化应激压力激活MAPK级联,糖皮质激素受体信号,核因子-κB通路,调节蛋白质酪氨酸激酶活性。事实上,氧化应激可能是一个早期事件的广告已经在许多研究报告(51- - - - - -53]。因为我们发现氧化应激(OS)强调过程在早期的广告,我们想要确定哪些神经退行性生物标记可能被确定为操作系统到目前为止。为此,我们比较159年神经退行性疾病相关基因获得疾病KEGG数据库(使用关键字神经退行性、痴呆、老化和认知障碍)与我们共同德之间的基因区域的设置(这组基因被用来构建coexpression网络)。四个基因,aar活动(alanyl-tRNA合成酶)PINK1(PTEN-inducible激酶1),SNCB(β-核蛋白)和UBE1(ubiquitin-activating酶E1)则出现在所有6套常见的基因。这表明所有四个区域有这四个基因之间的差异表达正常对照组和广告主题的影响。的四个基因,报道PINK1与操作系统有关。PINK1基因已被大量研究帕金森病的比赛54- - - - - -56]。它在细胞应激(防止线粒体功能障碍56]。PINK1总是MTG相比EC表达下调,臀部、PCC,影响样本每个区域相互比较。PINK1缺乏与受损有关呼吸和增加产量的线粒体活性氧(53]。这一结果进一步证实了我们的结论从我们的方法,操作系统是真正的早期事件。

根据研究结果和其他研究,我们假设以下序列过程的广告:氧化应激 信令流程和凋亡过程在细胞防御 再入到神经可塑性的细胞周期和失败 中断在突触后活动 免疫反应,凋亡过程和多个其他进程激活 细胞死亡 中断记忆和大脑衰退。最初,我们认为细胞机制能够平衡压力激活proapoptotic和生存途径;然而,随着越来越多的细胞机制中断发生,这种平衡是失去了最终导致细胞死亡。

3.2。特征向量中心分数低的基因

吴作栋等人的研究表明,绝大多数(约78%)的疾病基因是不必要的基因,该基因本身也不是中心也不编码蛋白质中心(57]。因此,我们没有确定中心基因(与高度中心节点)在我们的分析。然而,我们决定测量的特征值中心低基因(见部分2。4)。中心基因可以有一个高特征向量中心但不是所有的基因都有特征向量中心将是一个中心的基因。中心的差异在两个生物群体已报告在许多科学论文(58- - - - - -62年]。具体地说,它已被证明,失去网络连接在广告影响人的大脑60- - - - - -62年]。

较低的基因拓扑重叠影响和控制基因coexpression网络为每个大脑区域被确定。那么低的特征向量中心基因是影响计算和控制网络。如果网络比网络更大的意思是特征向量中心B,这意味着网络连接已经高于网络B。

从结果表7,我们得出这样的结论:低基因在广告影响个人得分也较低的平均特征向量中心相比在正常个体(控制网络)。虽然在MTG更高的平均特征向量中心分数影响集团了,这个结果是决心不显著()。计算特征向量中心分数为所有德基因在影响和控制网络在每个区域(结果表8)。然而,他们不是一样显著较低的基因。如果我们把这些结果的指示性行为(用特征向量中心值)的低影响的基因样本,我们就可以执行相同的大脑区域和确定哪些地区的分析更有影响。因此,我们分析了平均特征向量中心分数低的基因在大脑区域。从表9我们可以看到低MTG的基因有更高的平均特征向量中心得分相比其他大脑区域。这意味着MTG相比其他三个地区的影响最小。因为我们有猜测,因为MTG的影响在广告相比,欧盟和臀部MTG的生物过程,主要可能是那些发生在早期的广告,特征向量中心分数的结果给了我们更多的信心,我们分析低的基因是卓有成效的。

3.3。较低的疾病基因的关联拓扑重叠

到目前为止,我们已经表明,低基因是有用的在确定相关疾病严重程度和识别可能发生的一些有趣的生物过程在早期的广告。因为我们发现PINK1基因,与帕金森病有关,现在在我们的分析,我们想确定疾病,如果有的话,与低基因相关联。使用大卫,我们发现疾病,如心血管和肾脏疾病、骨髓移植、中风和癌症是高度相关的一些基因(表组低4列3)。吴等人报道,基因,为一个共同的障碍更倾向于相互作用的蛋白质水平(57]。为了获得更多的见解,我们决定研究基因的蛋白质水平低。进一步清晰,我们也分离的低基因模块coexpression网络有更高的连通性与低和确定相关疾病基因模块(表5)。

我们进行了两组分析:(i)分析蛋白质相互作用网络的使用之间的共同基因的集合区域和(2)分析蛋白质相互作用网络的由Soler-Lopez et al。21)(见图1)。

3.4。比较区域mRNA Coexpression网络与蛋白质相互作用网络

6 (PPI)蛋白质间交互作用网络(EC-HIP、EC-MTG EC-PCC, HIP-MTG, HIP-PCC,和PCC-MTG)被构造成在材料与方法中描述。我们称这种PPI网络为“区域PPI网络。“我们想确定与低基因及其相关疾病的直接邻居PPI网络(见图1(虚线))。

与低只基因相关的疾病(主要集)第三列的表所示4与这些低基因相关疾病和他们的直接邻居(扩展集)在该地区的PPI网络表的第2栏所示4。

为进一步清晰,低的基因识别基因coexpression网络分为两组基于区域的基因coexpression网络有更高的连接(见表5)。因此,在每个区域比较,低到基因的一对“模块”PPI网络,其中包括低基因及其相应的直接和该地区独特的邻居PPI网络。EC-HIP PPI网络中,一个低基因模块由低基因(包括他们的直接邻居EC-HIP PPI网络的连通性在EC基因coexpression更高网络和基因的另一种低基因模块由低(和他们的直接邻居EC-HIP PPI网络的连通性是高臀部基因coexpression网络。功能注释的大卫是实现集群疾病独特的蛋白质在两个模块(常见的低蛋白质之间的一对模块被移除)在所有6比较。遗传协会疾病数据库和人类疾病数据库使用相似性阈值设置为0.80。

我们将最大的蛋白质相互作用网络与阿尔茨海默氏症从Soler-Lopez et al。21]“广告PPI网络。“我们分析了这个广告PPI网络疾病基因关联的低。在每个6地区比较,我们首次发现一组之间的重叠基因低广告PPI网络和我们组低基因。这些集合表的列1所示6。

然后正如之前所讨论的,对低基因模块得到的网络。例如,EC-HIP比较,两个低基因模块由低基因的连接在欧共体更高或臀部coexpression基因网络和他们的直接邻居广告PPI网络。和之前一样,功能注释聚类疾病在大卫是实现每一对基因模块在所有6比较低。遗传协会疾病数据库和人类疾病数据库。相似度阈值设置为0.80。最低的四大疾病集群中的值与浓缩得分表> 0.806。

从表可以指出4,协会与心血管疾病、糖尿病和肾脏和癌症相关疾病强劲(浓缩得分为0.8或更高版本)。在这些疾病中,广告和血管性痴呆也在场。这意味着可能会有一些疾病的生物标志物组低基因。通过比较结果从该地区PPI网络和广告PPI网络,我们可以看到,有一个独立研究的结果的一致性。因此,分析由美国和其他显示广告和心血管疾病和糖尿病之间的关联14,63年- - - - - -68年]。有趣的是,最近PINK1基因也与心力衰竭(69年]。从这里的分析报告,可能个人已经有心血管疾病或糖尿病可能倾向于阿尔茨海默氏症。

4所示。讨论

有关广告的基本选择细胞随着年龄的增长是一个重要的研究领域。广告的历史研究受到偏见假说驱动的方法,达到了高潮在最近的许多临床试验的失败。在我们的论文中,我们提出一个新颖的数据驱动的方法来剖析广告,并提供洞察发现最初的偏离正常的生理机能。我们开发了一个新方法的比较分析基因coexpression代表不同的生物区域网络。这种方法最适合于进步的条件的分析自跨时间的变化可能在最微妙的生理条件。这里开发的低到公式有助于排名基于3标准的基因:多少社区重叠,附近的大小,和社区的差异大小。

这样的系统生物学方法在高需求之间的差异许多条件,无论是神经退行性疾病、脑部疾病,不同种类的癌症,不同程度的疾病严重程度,等等,是非常微妙的,不能轻易强调使用通常的现成的集群或生物通路识别算法。很多研究只调查基因是唯一的一个条件,以分析不同的条件。然而,我们甚至假设之间常见的基因条件(条件可以是生理、治疗或时间)可以导致条件之间的差异通过调用不同的生物途径或通过调用相同的不同程度的生物学途径。我们的微分网络分析方法适用于其他研究一系列的活动或过程被确定。例如,在我们的时间分析低剂量电离辐射的研究我们可以显示活跃的生物过程为8,24小时(12]。我们的方法可以帮助识别一些基因可能是特定的条件和关键球员,因此,潜在的生物标记物或治疗目标的条件。

由于氧化应激假说在广告,治疗包括抗氧化剂是显而易见的。然而,临床试验与氧化剂维生素E,维生素C,辅酶Q10(辅酶q)也没53]。这可能是由于晚期治疗干预。一种想法是研究抗氧化剂的影响在不同的广告影响的大脑区域在动物模型。地区可以通过使用我们的方法的比较分析。

虽然我们不是第一个研究得出氧化应激可能是一个早期事件的广告,这是第一个到达这一结论使用一个无偏的高通量基因组数据分析的手段。我们的建议可能的序列的现象在广告是基于我们的分析结果。随着氧化应激增加,我们认为脂质代谢异常也可能是AD病理的早期事件。研究调查脂质代谢是一个早期事件是否在AD发病机制是必要的。系统层次这一研究获得的观测可以有多个其他解释的过程出现在早期的广告和神经元变性并不完全理解。然而,结果让我们假定可测试的假设进行进一步调查。我们的结果表明,由于BRCA1表达显著EC和臀部,但不是MTG和PCC,据报道,使神经元细胞周期开始,细胞周期再入不是一个早期事件。因此,我们的结果与细胞周期是一个早期事件的报告。它先于淀粉样蛋白-β斑块和神经纤维缠结;然而,它不是触发级联神经退化的广告。

我们选择只使用常见的基因在PPI网络的建设,我们希望能够比较结果从我们coexpression网络分析。我们从基因分析显示(DE基因或共同的基因之间的区域),某些疾病过多,如心血管疾病,糖尿病和癌症。此外,相信转录后的修改和蛋白质相互作用可以提供一个更好的理解一个条件相比只有mRNA表达谱。这就是为什么我们想要包括PPI网络但是限制他们只包括我们的种子基因尽可能多的,因为我们的种子基因选择样本,基于广告,因此,广告相关(创建一个广告的PPI网络基于我们的基因)。别的,PPI网络可以有10000或更多的节点/蛋白质和将不再是局限于广告分析。在我们的报告还显示链接到其他疾病的社区通过分析低基因在两个独立的蛋白质相互作用网络。这可能暗示某些疾病可能使个人在阿尔茨海默氏症。我们展示了心血管疾病的链接在我们以前的报告涉及模块检测和基因转录因子识别广告的微阵列数据(14]。基于这样的证据,我们认为大型随机试验应进行调查是否疾病,如糖尿病和心血管疾病会使个人在广告。

利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

作者的贡献

静夏进行计算分析,并帮助在准备论文。David m . Rocke帮助方法开发。乔治·佩里在关键生物帮助解释关于阿尔茨海默氏症。莫妮卡射线帮助方法开发、生物的解释结果,和纸准备。所有作者都阅读和批准。

确认

本文研究报告支持由美国国立卫生研究院(NHGRI R01-HG003352、NIAID R21-AI080604 NCRR UL1-RR024146),美国能源部(DE-SC0001099 DE-FG02-07ER64341)和美国空军科学研究办公室(fa9550 - 07 - 1 - 0146)。

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