高维内侧叶形态测量学:一个自动化MRI生物标志物诊断标准为新广告

文摘

介绍。内侧颞叶萎缩评估提出了通过磁共振成像(MRI)在最近作为一个标准在活的有机体内诊断阿尔茨海默病(AD)的生物标志物。然而,这些标准的实际应用临床需要自动核磁共振分析技术。为此,我们希望验证自动化,高维形态测量学技术未来临床状态的假设的预测从一群受试者基线数据在一个大的多中心设置,而目前已知的临床地位这些主题。材料和方法。371年214控制,研究小组由轻度认知障碍(147有发展可能的广告和224稳定),和181年的广告从阿尔茨海默病的神经影像学数据获得58不同1.5 T扫描仪。我们测量的敏感性和特异性的技术层次的方式,第一次测试的影响强度标准化,然后不同的兴趣,最后其普遍性很大,多中心队列。结果。我们获得73.2%的预测精度和灵敏度为79.5%的预测MCI发展为临床上可能的广告。MCI的阳性预测值为81.6%进步平均在1.5南达科他州(0.3)。结论。精度高,技术能力的识别判别内侧颞叶萎缩已经演示了在一个大型、多中心的环境。它是适合作为临床诊断的援助的广告。

1。介绍

1.1。内侧颞叶萎缩结构生物标志物的老年痴呆症

早期识别最有可能发展为痴呆的患者由于阿尔茨海默病(AD)仍然是一个重要的临床和研究的问题。提出了解决这个问题的新标准增加诊断的确定性和更好的前驱的状态来识别个体,轻度认知障碍(MCI)由于广告1- - - - - -3]。在活的有机体内疾病进展的生物标记物,化学和成像,这些标准的核心。

最早AD-associated大脑改变,根据组织病理学分期(4),发生在内侧颞叶结构,尤其是海马和内嗅皮层;他们在遗忘MCI已报告主题5,6]。广告神经退行性级联导致树突修剪,突触,并最终神经元死亡,导致脑萎缩的结构磁共振成像(MRI)测量。因此,内侧颞叶萎缩(MTA)已经被广泛报道的连续性与MCI向AD (7,8),是公认的成像生物标志物在新标准(1- - - - - -3]。

最有效的程序来估计MTA依靠专家手册概述(即。,segmentation) of individual or ensembles of structures on high resolution T1-weighted MRI, following an established set of anatomical landmarks [9]。而手动分割是公认的最有效的技术,它不能被广泛应用在大规模临床,随着投资专业知识和资源是非常伟大的。这种类型的应用程序因此需要半自动的或理想的完全自动化的图像处理技术,作为一个有成本效益的策略。

1.2。MTA自动化技术评估

最近有新的热情在multi-atlas或基于模板的方法自动分割的性能(10- - - - - -16]。过去decadehowever出现许多高维形态测量学的技术,试图描述潜在的多通道图像信息从一个感兴趣的体积大于单一结构,一般包括内侧颞叶,和嵌入机器学习原理描述和区分主体人群(17]。有越来越多的证据表明,这一方法将允许更精确的确定的广告时间课程的报告(18- - - - - -27]。其他值得注意的作品包括Davatzikos和同事diffeomorphing-based算法提取高维模式(28];和华et al .,曾经tensor-based形态测量学为类似目的(29日]。

我们的方法是设置在这个上下文。它结合了当地的估计都感兴趣的组织成分和体积变形在一个特定(VOI)集中在内侧颞叶(30.),提供一个结构指数相关疾病进展(31日]。这样的组织成分的变化已报告通过分布形态测量学(32]和对比研究[33),而容量分析(34)和tensor-based形态测量学(29日,35)报告显示pathology-related变形在特定的大脑区域。通过合并两个图像特性,我们能够捕获的不同属性促进病理过程和预测未来临床个体主体的地位。我们应用这种方法在前期的工作中可能的广告的歧视与健康对照组(30.)以及预测遗忘型MCI发展为临床上疑似广告(36),尽管在一个单中心设置。

1.3。对临床使用桥接的差距

临床应用任何其中一个自动化的方法要求技术保持相同级别的性能在多中心环境,大型内扫描变化成为不可避免的由于核磁共振物理37),即使系统误差(如不同的收购协议)控制。这些随机效应将扭曲图像强度,进而会影响图像处理,最终,分类性能。并不是所有技术提出了在文献中已经受到这种敏感性分析。

为此一个理想的数据集是阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)研究[38]。ADNI的第一阶段,共822例(229名正常对照(CTRL),与MCI 405人,与188例轻度AD)在58招募网站为纵向跟踪在美国和加拿大。ADNI成功协调和实施常规成像协议在所有网站和严格的质量控制39,40),从而确保所有扫描也收购了,减少了系统误差。Cuingnet十等人进行了比较研究机器学习技术使用ADNI数据(18在许多参数控制。这些报告是有用的基准测试和服务来提高系统的性能和鲁棒性。

1.4。研究目标

我们的总目标是评估我们的自动化高维形态测量学技术的准确性的假设预测未来临床状态时从MRI检查先前获得的数据在一个从大群MCI科目,多中心ADNI数据集,比目前已知的临床地位这些主题,在不同的条件下。

具体地说,我们想要测试下面的假设,这将需要适用于任何方法:(一)强度标准化和组织分类提高系统的鲁棒性,因此性能,在多中心环境;(b)内侧颞叶VOI是最好的CTRL的分化可能的广告或MCI发展到可能的广告,而不是整个大脑看到[43];(c)方法仍然高度准确即使大,表面上异构数据集。

证明或证伪这些假设将构成重大贡献,可以进一步应用于其它类似的研究努力。

2。方法

2.1。道德

每个参与者从ADNI队列进行正式评估使用详细描述其他的合格标准(http://www.adni-info.org/)。所有参与机构的机构审查委员会批准了这项研究的过程。书面知情同意了所有的参与者或代理人。了解更多的关于ADNI调查人员在确认。

2.2。研究设计

这是一个回顾性分析的数据从一个非随机化,自然历史:研究。

2.3。受试者的数据

入选标准ADNI(本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(http://www.loni.usc.edu/ADNI/)。ADNI于2003年推出的国家老龄研究所(NIA),国家生物医学成像和生物工程研究所(NIBIB),美国食品和药物管理局(FDA),私营制药公司和非营利组织,作为6000万美元,5年公私合营的伙伴关系。ADNI的主要目标是测试是否连环磁共振成像(MRI),正电子发射断层扫描(PET),其他生物标记,可以结合临床和神经心理学评估衡量轻度认知障碍(MCI)的进展和早期阿尔茨海默病(AD)。决心的敏感和特定的标记非常早期的广告发展的目的是帮助研究者和临床医生开发新的治疗方法和监控其有效性,以及减少临床试验的时间和成本。这项倡议的原理调查员是迈克尔·w·维纳,医学博士、VA医学中心和加州大学旧金山。许多coinvestigators ADNI是努力的结果从一个广泛的学术机构和私人企业,和主题已经招募了来自50多个网站在美国和加拿大。ADNI的最初目标是招募800名成年人,在55岁到90岁,200年参加research-approximately认知正常的老年人随访3年,400 MCI患者随访3年,并且有200人患有早期广告随访2年。最新信息请参阅http://www.adni-info.org/)研究如下:(一)CTRL: MMSE分数(44之间的]能力(包容),CDR [45的0,无抑郁non-MCI, nondemented。正常受试者的年龄大致匹配的MCI和温和的广告主题;(b)MCI主题:MMSE得分24至30(包容),内存投诉,有客观的记忆丧失韦氏记忆量表得分来衡量教育调整逻辑内存二世(46),0.5的CDR,缺乏显著水平的障碍其他认知域,本质上保留日常生活的活动,没有痴呆;(c)轻度AD: MMSE得分20至26(包容),0.5或1.0的CDR,满足NINCDS / ADRDA标准可能广告(47]。

完成ADNI数据集的822名被试在基线,我们选择个人的研究小组符合以下标准(cf。图1):(a)有效输入图像;(b)处理的图像通过自动化质量控制;(c)长期临床评估;和(d)没有转换(CTRL)或回归(轻微的广告,MCI)的最终诊断。

在细,研究小组是179年由200 CTRL,轻度AD患者,和381例MCI (cf。表5的质量控制除外)。在MCI人口159 MCI发展到临床可能或可能的广告(MCI-P)在平均1.5年的跟踪(SD: 0.3年;范围0.1 - -3.5年),而222年保持稳定(MCI-NP)在平均2.2年的跟踪(SD: 1.0年;范围0.0 - -4.1年)。

为了基准的技术文献,我们选择了488例中使用Cuingnet研究[18),形成了对照组实际上更大的一个子集研究小组。我们之间的区别和Cuingnet清单从我们的研究质量控制的拒绝。通过使用类似的团体,我们允许外部验证我们的结果与文献。

2.4。核磁共振的收购

核磁共振数据为所有研究小组受试者获得58不同1.5 t扫描仪(通用电气医疗系统;西门子医疗;飞利浦医疗保健)使用3 d t1 MP-RAGE协议或其等价的(40]。

2.5。核磁共振成像预处理

我们处理所有原始MRI收购以同样方式:(a) DICOM MINC (http://www.bic.mni.mcgill.ca/)转换;(b)原始扫描强度不均匀性校正(48];(c)噪声消除了基于3 d优化块版本的nonlocal-means过滤器(49];(d)的灰度值线性扩展强度与参考图像的平均水平;(e)全球注册(12自由度)参考图像空间(50)之间的互信息最大化两卷(51];1毫米(f)重采样³各向同性网格;(g)强度标准化和组织分类(见部分2.6)参考图像强度直方图;(h)组织分类进入脑脊液,灰质(GM),和白质组件;(我)非线性图像配准52)来评估给定主题和参考图像之间的差异;和(j)计算雅可比矩阵的行列式的密集变形领域主题的卷映射到参考图像。行列式是一个生物学上有意义的数量;在这种情况下,估计当地的脑组织体积不同个人和参考体积。当不同的是接近于零,没有当地的主题和参考图像之间的体积差异。然而,如果行列式是正的,体积较大,而当负面,体积较小的相比,变形后的参考。有可能将生成的值来获得体积估计,这不是我们的意图。

参考图像是一个公正的标准模板磁共振成像大脑容量为一个年轻的成年人,使用的数据创建的洲际弹道导弹项目53]。

我们没有进行失真校正,也不选择图像畸变的修正ADNI分布网站。我们assessed-albeit发现我们完全仿射线性登记,集中在内侧颞叶,足以消除大部分的效果。

2.6。处理变量

2.6.1。强度的标准化和组织分类

多中心收购的问题是确保类似的强度将有类似的组织在扫描仪图像的意义。在这项研究中,我们测试了三个特点:强度(i) t1强度,缩放匹配参考图像的平均水平(cf。部分2.5(d));(2)t1加权后强度进行标准化过程(54];和(iii)灰质(GM)概率地图,通过组织获得的图像分类算法进行了强度(55]。

强度标准化技术利用可用的参考图像组织面具(背景、灰质和白质)。全球的线性登记后的形象参考,分段线性映射函数是根据强度计算通讯获得对于每个组织,从而隐式绑定对应直方图匹配组织(而不是只匹配直方图,在许多不同的技术,例如,(41])。为每个组织执行以下步骤:(1)面具主体和参考图像;(2)计算和光滑subject-reference接头强度直方图;(3)找到联合组织最大值;(4)确定强度之间的线性插值映射函数最大组织职位;和(5)应用映射到原始linear-registered图像(见图2)。

通用概率地图摄食强度图像得到的神经网络分类器(56),为每个组织类提供了模糊概率地图,我们只保留通用概率。

我们视觉检查和比较所有标准化图像和通用概率地图质量控制。

2.6.2。大量的利益

后的结论Pelaez-Coca et al。43),我们测试了两个额外的看到除了cubic-shaped MTL体积从我们之前的研究30.]。颞叶的解剖VOIencompassed所有以及心室,定义从参考图像在分割概率地图53]。全球VOI包含整个大脑,通过定义一个面具在模板参考图像。所有三个卷图所示3。

2.6.3。学习小组

之前的测试都是使用完整的完成研究小组实际上测试的普遍性。此外,基准的技术文献,我们使用了对照组实际上同一个主题用于Cuingnet研究[18(酒吧质量控制例外)。通过使用类似的团体,我们允许外部验证我们的结果与文献。

2.7。分类

我们采用的分类方法是总结如下。它建立在前面的方法描述了其他地方30.]。

首先,研究小组随机分成培训和测试组。

接下来,我们产生的培训组代表特征空间进行主成分分析(i)图像的强度在VOI的代理局部组织成分和(2)图像局部组织差异的决定因素作为代理。然后,我们表达了培训组数据作为新的主成分空间坐标,我们评估常态的单变量分布坐标以及任何通过Shapiro-Wilk主成分统计和拒绝非正态的分布。

我们使用了一个线性支持向量机内核选择歧视性变量从投影数据形成最好的判别函数培训组分类任务(例如,CTRL与可能的广告;CTRL与MCI-P;MCI-P和MCI-NP)。完成分析,我们预计测试组在相同的主成分空间中,并使用歧视函数来获取系统的独立评估的准确性。以确保我们没有一个特定的偏见与随机组作业研究小组我们重复随机分配过程的十倍。

我们进行了建模、统计和分类分析使用MATLAB(纳蒂克,MathWorks MA)。

2.8。参考标准

分类的参考标准是最新的,可以通过ADNI纵向临床评估。

2.9。实验设计

我们测试了三个假设以分层的方式,即,如下所示。(一)测试第一个健壮性、使用t1强度(步骤2.5 (d)),标准化的t1加权强度(步骤2.5 (g))或通用概率地图后强度标准化(步骤2.5 (h))研究小组和在cubic-shaped VOI。(b)测试下一个空间敏感性,使用cubic-shaped,解剖或全球看到,在研究小组和上一步获得的最好的强度特性。(c)测试最后比较,使用ADNI研究小组和Cuingnet对照组在最好的VOI和最好的从前面的步骤获得的强度特性。

2.10。统计分析

最终的报告结果是平均超过所有试验精度,灵敏度和特异性。我们进一步采用McNemar检验法检验使用的二项概率计算来评估两者的区别的重要性相关比例的真值表(临床评估与MRI评估)。

2.11。资金来源的角色

投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。

3所示。结果

3.1。主题

ADNI研究的第一阶段关闭了招聘10月23日,2008年。

后删除对象的不完整的数据存在follo-up或者失败的人的图像处理步骤(见表5),有760例研究小组(见图1)和488例对照组。

人口信息(年龄、性别)为每个诊断小组报道在表1。

3.2。健壮性测试

我们使用主成分分析降低维数的受试者的数据生成两个线性变化模型的图像强度和当地代理的组织成分和体积差异变形。两个模型,我们保留特性,解释了输入数据的方差的68%。

最好的结果与通用概率地图(见表2)。的准确性的歧视CTRL从可能的广告研究小组灵敏度是77.9%(189/243),76.3%(90/118),特异性79.2% (99/125)。通过使用McNemar检验法检验(卡方统计1 ddl: 0.0741;值= 0.7855),差异不显著。结果从MCI-P CTRL(表的歧视3)分别为72.2%(205/284),敏感性为79.2%(126/159),特异性为63.4% (79/125)。同样,MRI-clinical测试结果没有统计上的不同(McNemar检验法检验:卡方统计ddl = 1: 2.1392;值= 0.1436,差异不显著)。最后,结果从MCI-NP MCI-P(表的歧视4)分别为62.2%(237/381),敏感性为34.6%(55/159),特异性为82.0% (182/222)。MRI-clinical测试结果统计不同(McNemar检验法检验、卡方统计ddl = 1: 28.444,值< 0.0001)。

3.3。空间灵敏度测试

测试VOI的影响,我们重新训练系统使用通用概率地图和行列式的三个看到的信息。在每种情况下,我们保留特性,解释了输入数据的方差的68%。

最好的结果的准确性对歧视得到使用相同的cubic-shaped VOI的部分3所示。2因此为CTRL和广告提供了类似的结果,CTRL与MCI-P, MCI-P和MCI-NP。

3.4。普遍性测试

所有的以前的结果更具包容性研究小组和平均超过10倍。用于比较和基准测试目的,我们使用最好的技术从先前的测试和应用Cuingnet比较集团是在同一只分裂一次培训/测试集的原始文章。结果表明精度CTRL的歧视可能广告78.7%(107/136),敏感性为72.5%(50/69),特异性为85.1%(57/67)(表2)。这些结果不显著,即McNemar检验法统计检验拒绝该零假设(卡方统计ddl = 1: 2.7931;值= 0.0947)。结果CTRL的歧视MCI-P分别为59.4%(60/101),敏感性为82.4%(28/34),特异性为47.8%(32/67)(表3)。McNemar检验法检验强烈表明一致性(卡方统计ddl = 1: 20.5122;值< 0.0001)。最后,歧视的MCI-P MCI-NP分别为66.0%(64/97),敏感性为2.94%(1/34),特异性为100%(63/63)(表4)。McNemar检验法检验也强烈表明一致性(卡方统计ddl = 1: 33.00;值< 0.0001)。

4所示。讨论

4.1。临床适用性

我们希望评估我们的t1加权磁共振成像的能力分类技术来回顾、横向预测未来的临床状态在一群受试者在大,multi-centric ADNI群体,在不同的条件下。

我们的技术达到高水平的性能可能的歧视广告从CTRL,比较准确率达到79%,基准测试组,78%在近倍数据集。这些结果统计与临床诊断(按McNemar检验法测试),从而支持使用机器学习技术,如我们的生物标志物的内侧颞叶萎缩在扩大标准的诊断可能的广告,如提出McKhann称et al。2]。这项技术也达到了全球62%的准确性MCI的发展可能的广告在基线后平均1.5年,也与临床诊断一致。这些结果表明,特定的空间共变强度和局部体积差异模式,代表组织成分和变形在那一瞬间在MCI举行歧视性的信息有关未来的临床状态。从MCI-NP MCI-P歧视的,需要进一步改善如果MRI单独使用。尚,最可能的做法是配对MRI信息与临床/认知测试。

我们研究了在图4辨别信息的空间分布对通用汽车或CTRL与行列式区别广告(数据4(一)和4 (b))和CTRL与MCI-P(数字4 (c)和4 (d))。结果显示预期的分布在海马萎缩和心室区域,按照预计萎缩之前分布在神经病理学的研究(例如,I-VI Braak阶段)57]。因此,这些结果让我们得出这样的结论:自动化技术是能够跟踪判别内侧颞叶萎缩特征相关的广告,因此作为援助表示诊断在临床设置。,这可以认为是一种生物标志物对神经退化的MCI由于广告,推荐由艾伯特et al。(3]。

许多先前的报道探索MR-based的主题分类和预测(18,19,21,22,24- - - - - -26]。少作者探索多通道(例如MRI和正20.,27];MRI、SPECT (23])或多因子的(例如,核磁共振和CSF (58,59])。后者的一些报告更高的歧视性的能力当使用多通道信息。然而,这些研究需要进一步的证据,一方面队列大小保持小(特别是综合研究),另一方面,收购过程变得昂贵,要求临床病人。

我们的研究结果与这一以前的文献,但是是最好的而研究使用类似的数据集。因此,基准研究Cuingnet et al。18]尤其有价值。应该指出的是,他们的研究结果只显示四个技术得分的精度高于机会MCI-P与NP歧视的任务。我们的技术的性能因此成为积极的验证。

4.2。限制

大量本研究的限制,到目前为止,所有基于ADNI数据集的研究,仍然缺乏组织病理学确认广告案例和MCI进展。虽然纵向跟踪时间是巨大的,我们的研究结果并不完全等同于预测广告,作为临床评估本质上不是100%准确。后续的长度也将偏差结果更MCI预计进展临床疑似广告主题。

还应该指出的是,我们使用一个参考图像创建的洲际弹道导弹项目。选择一个参考图像已被证明为其他技术对最终结果有显著的结果。我们已经测试了这个假设在早期(结果未显示)使用各种模板,包括与年龄相关的模板,没有发现明显的差异歧视我们探索任务。然而,这不能解释作为一般规则,从模板的选择可能会影响其他歧视任务,因此应该每次验证。

最后,尽管ADNI数据集很大,我们必须使用机器学习的方法来优化培训/测试倍验证就是这样一个众所周知的方法。不可避免的,这种方法的缺点是每个折叠稍微不同的信息收集。因此,在一个严格的统计意义上,很可能结果分类率对广义数据的高估。

我们的结果表明,完全自动化的技术能够从标准化的MRI并购交易中提取关键的个性化诊断信息,获得在临床设置。

缩写

广告:	阿尔茨海默病
ADNI:	阿尔茨海默病的神经影像学
aMCI:	遗忘MCI
任务:	对照组
通用汽车:	灰质
MCI:	轻度认知障碍
核磁共振成像:	磁共振成像
MTA:	内侧颞叶萎缩
MCI-NP:	MCI无进展者(长期携带者——译注)
MCI-P:	MCI不寻常
净现值:	消极的预测价值
PPV:	阳性预测值
VOI:	体积感兴趣的。

披露的信息

美国杜谢恩官和股东的真实积极的医疗器械公司。本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(http://adni.loni.ucla.edu/)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。一个完整的清单ADNI调查人员可以找到的http://adni.loni.usc.edu/wp-content/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknowledgement_List.pdf。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

所有作者都认为是整个研究的完整性的担保人负责这项研究的概念和设计。西蒙•杜谢恩进行文学研究和ADNI临床研究和数据采集。集体,西蒙杜谢恩,费尔南多瓦尔迪维亚,尼古拉斯Robitaille负责的方法,分析,解释和Abderazzak Mouiha和尼古拉斯Robitaille进行了统计分析。西蒙•杜谢恩也经过回顾和修正。所有作者准备纸和负责定义的知识内容,编辑和批准最终版本。

确认

这项工作是支持的操作Quebec-Sante昏聩de生僻的资助,Ministere du开发署摘要,,魁北克l 'Innovation et de l 'Exportation和国家科学与工程研究委员会加拿大。西蒙•杜谢恩是初级1 Quebec-Sante昏聩de生僻的研究学者。作者感谢Drs。d·l·柯林斯和诉Fonov从蒙特利尔神经学研究所,麦吉尔大学(加拿大蒙特利尔)访问他们的参考映像模板。数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)(美国国立卫生研究院的资助U01 AG024904)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过慷慨的贡献如下:雅培,阿斯利康AB,拜耳先灵葆雅制药公司百时美施贵宝,卫材全球临床开发,Elan公司基因泰克,通用电气医疗集团,葛兰素史克,Innogenetics,约翰逊和约翰逊,礼来公司和有限公司Medpace, Inc .)、默克和有限公司,诺华公司,辉瑞制药(pfe . n:行情),f·霍夫曼-罗氏公司,先灵葆雅,Synarc, Inc .和惠氏,以及非盈利合作伙伴阿尔茨海默病协会和阿尔茨海默氏症药物发现的基础上,与美国食品和药物管理局的参与。私营部门贡献ADNI促进了美国国立卫生研究院的基础(http://www.fnih.org/)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病的研究协调合作研究的加州大学,圣地亚哥。ADNI数据传播神经成像实验室的加州大学的洛杉矶。这项研究是由国家卫生研究院的基金还支持P30 AG010129, K01 AG030514,和Dana基金会。

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