血脑屏障的作用在老年斑在阿尔茨海默病的发病机制

文摘

β-淀粉样蛋白的积累β)在老年斑(SP)的特点是这些病变在阿尔茨海默氏症。的积累β₄₂,尤其是在颞(ST)皮层可能源于一个无能的血脑屏障(BBB)调节trans-endothelial运输和淀粉样蛋白的间隙。脂蛋白受体相关蛋白(单体),22 (P-gp)促进的流出β的大脑,而受体(愤怒)促进先进的糖化结束产品β涌入。此外,血管内皮生长因子(VEGF)和内皮一氧化氮合酶(以挪士)可能会影响trans-BBB运输的β。在这项研究中,我们调查了圣样本和比较SP负担所有类型的毛细管的含碘的表达,p-gp,愤怒,VEGF和e-NOS样本15控制和15老年痴呆症的大脑。含碘、P-gp愤怒、VEGF和以挪士积极的毛细血管和β₄₂斑块是量化和非参数统计分析的数据都使用了Mann-Whitney和克鲁斯卡尔-沃利斯测试。在老年痴呆症条件P-gp、VEGF和以挪士积极的毛细血管与SP负担负相关,但单体和愤怒与SP负担呈正相关。这些结果表明改变BBB函数在阿兹海默症大脑SPs的发病机制。

1。介绍

尽管阿尔茨海默病的发病机制,包括病理生理学导致过度β₄₂沉积在大脑的广告,是未知的,它的特点是过度积累β-淀粉样蛋白肽在不同规模的总量,主要在大脑皮层(1- - - - - -3]。本研究考察的一个特征区域的皮质参与,颞区域,检查更多特别的程度之间的关系β₄₂肽的形式积累斑块,各种血管内皮功能指标和β-淀粉样蛋白肽运输。

研究主要集中在淀粉样蛋白级联理论建立在增加产量的β淀粉样蛋白淀粉样前体蛋白前体作为改变的函数处理(3]。另外,受损的运输和消除β淀粉样蛋白从中枢神经系统实质进入脑脊液和血管隔间可能是一个重要的贡献者和/或主导机制导致这种积累。的证据来自于许多方面,包括强烈的阿尔茨海默病协会和重叠与血管并发症(4]。

有些人的确有人建议,阿尔茨海默病是一种血管性痴呆(4- - - - - -6]。有一个强大的协会与特定的心血管疾病的风险因素,如高脂血症、高半胱氨酸水平,肥胖、糖尿病、心脏疾病、apo-E等位基因,高血压和中风等。

在全球层面在大脑内,血管疾病与衰老有关的发展,这些危险因素导致血管纤维化和增加刚度已被证明是与间质受损血管周的排水、消除,β-淀粉样蛋白流出(4,7]。在微血管层面,内皮细胞功能障碍和血脑屏障可以减少脑血流量和缺氧。此外,一个β沉积本身微血管内可以进一步导致内皮细胞损伤(8,9]。

因此,血管功能障碍和微脉管/血脑屏障内皮功能障碍是重要的参数要在理解评估的潜在病理生理学中β-淀粉样蛋白和斑块形成积累广告皮层。本研究着眼于这种关系,特别是关联β₄₂老年斑水平与蛋白质发挥作用在微血管/内皮血脑屏障的功能,也就是说,以挪士和血管内皮生长因子(VEGF)和特定的运输蛋白β淀粉样蛋白的存在血脑屏障;含碘、22和愤怒。

据推测,在正常生理条件的负载β淀粉样蛋白在脑间质和扩展脑实质是在健康个体受间隙生产控制和监管流出的血脑屏障的大脑血管和脑脊液隔间,部队22 (10]。这是通过从血管间涌入到平衡大脑间质由愤怒活动(11]。因此血管结构完整性,尤其是微血管的血脑屏障,以及整体毛细管/血脑屏障止血功能的能力是至关重要的在平衡这流入/流出方程,因此β-淀粉样蛋白肽的正常生理水平。不平衡这种关系推定地导致β-淀粉样蛋白积累和斑块发病机理。

除了证据暗示血管疾病和心血管疾病的风险因素在广告开发、血管内皮生长因子本身已被证明是在阿尔茨海默病改变。增加VEGF被描述在CSF血清VEGF水平已经被证明是减少12,13]。此外,微血管隔绝广告大脑已被证明有升高VEGF分泌和增加VEGF反应氧化应激(14]。在转基因小鼠模型,增加VEGF表达已被证明导致学习行为的改善。VEGF也已被证明能够被改变,可能增加脑实质,在协会的发展反应性星形胶质增生(12]。此外,VEGF,除了著名的血管生成和血管内皮刺激属性,已被证明有神经保护作用,因此改变了VEGF水平可能更直接有助于神经元变性(13]。

的来源β老年斑的积累多。的功能β淀粉样肽仍然是模糊的。发现自然循环内等离子体,产生,例如,在肝脏和是由神经元和脑星形胶质细胞15]。病变发展批判性的负载淀粉样蛋白在大脑间质在健康个体间质生产控制和监管流入/流出监管上面描述的大脑。不平衡通过过程可能导致老年斑发病机理。此外,它已经表明,内皮细胞紧密连接的破坏血脑屏障可能与神经病理学,包括阿尔茨海默病(4,8,16]。

在这项研究中我们为了更全面比较分析定量结果之间的关系β₄₂斑块和每一个β淀粉样蛋白运输和血管活性的蛋白质。

2。方法

15例阿尔茨海默氏症和15例控制non-Alzheimer nondemented, nonneurologic原因选择档案尸检材料的卫生与公众服务部(汉密尔顿健康科学)。阿尔茨海默病(AD)例评估利用标准neuropathologic标准包括h . Braak和大肠Braak [17]分期和CERAD [18概率索引。公元15例无任何重大其他退行性混杂神经病理学和明显的颅内血管病理或梗塞。组织块石蜡处理。部分是经常沾Luxol快蓝/苏木精和伊红。常规诊断评估包括免疫组织化学τ(Dako,兔多克隆,糖基具体),β淀粉样蛋白(Dako、鼠标单克隆n端_{8 -})、泛素(Dako兔多克隆)和α-突触核蛋白(酶、鼠标单克隆)。颞块进行了进一步与β淀粉样蛋白抗体免疫组织化学评估_1-42(ID实验室Inc .兔多克隆),以挪士(Nova Castra、鼠标单克隆)和VEGF (n端特定ID实验室,兔多克隆),LRP-1(生物设计国际(美国),鼠标单克隆),愤怒(西北生命科学专业,兔多克隆),和P-gp (Abcam、剑桥、马、鼠标单克隆(C494))。所有的免疫组织化学进行标准7μm组织部分使用抗生物素蛋白生物素复杂(ABC)方法与苏木精核复染色。广告诊断病例利用标准标准基于β-淀粉样蛋白的存在积极的神经原纤维τ斑块和神经元变性。所有的选择的情况下,地区选择颞皮层β-淀粉样蛋白的定量分析₄₂(一个β₄₂)斑块和积极的毛细管单体,愤怒。以挪士P-gp, VEGF表达。对于每个区域,随机确定起始点和10进行连续的字段。所有字段在200 x放大检查。通过这种方式,一个β₄₂老年斑和含碘,愤怒,P-gp以挪士,和VEGF阳性微血管数和总数量,以及密度(计数每一场面积),测定。所有的一β₄₂斑块(SPs)统计,包括分散、神经炎的,核心形式。

含碘,愤怒。以挪士P-gp, VEGF阳性微血管数,毛细血管被定义为船只不到10μ米直径和形态只有一个内皮和基板组成。

使用非参数统计分析的数据进行数据Mann-Whitney等级和克鲁斯卡尔-沃利斯测试和老年痴呆症和对照组比较的条件和地点。斯皮尔曼的非参数相关测试是用于关联不同的病变数据在一个特定地区和条件。

3所示。结果

本研究比较了老年斑负担控制和阿兹海默症大脑颞皮层内与血脑屏障内皮细胞的表达蛋白质与淀粉样蛋白的转移和运输(表相关联1)。

图1说明了免疫组织化学染色β₄₂老年斑(×100)。

图2说明免疫组织化学染色单体、愤怒和P-gp血脑屏障内皮细胞相关广告大脑的皮层区域。

图3说明免疫组织化学染色VEGF和以挪士血脑屏障相关的内皮细胞在大脑皮层区域的广告。

原始数据代表总数的10场颞皮层在每个条件。指出一个明确的显著区别老年斑负担比较控制和老年痴呆症的条件。对内皮细胞蛋白质表达的原始数据,虽然似乎是两个条件之间的差异蛋白质,只有两个条件之间的显著差异(表愤怒和VEGF表达2)。

当关联之间的关联β₄₂斑块负担和内皮表达的蛋白质,有显著积极的一个β₄₂斑块相关性以挪士在控制条件和VEGF阳性毛细管表达,但在老年痴呆症条件下的负相关性。对一个β₄₂斑块的相关性与积极的毛细管单体、愤怒和P-gp表达式,在控制条件没有显著相关性。然而,在老年痴呆症条件有正相关性之间β₄₂斑块的负担和积极,部队愤怒毛细管表达式和一个重大的负面β₄₂斑块与积极P-gp毛细管负担相关表达式(表3)。

4所示。讨论

在我们看来,重要的是要检查跨血脑屏障的参与运输蛋白(19)和血管活性的蛋白质分别调节淀粉积累的水平,因为它们影响斑块发病的机制可能不同。

相当大的精力消耗在获得有意义的对照组。特别是,病例选择重要的神经病理学是免费的。理想情况下,应该与对照组。我们组只有部分的同龄的可用性控制大脑,尤其是那些满足我们的标准。现实对大脑的可用性在尸检率下降的这个时候创建收获困难挑战。然而,我们有理由相信,推断从这项研究的结果仍然是有效的尽管如此关切。

血管活性的蛋白质以挪士和VEGF已知影响血管通透性(5),因此可能参与血管淀粉样蛋白的大量涌入和积累。VEGF就可作为内皮细胞血管生成因子和有丝分裂原,以及血脑屏障通透性监管机构(7]。降低VEGF水平在这个微血管的一部分大脑损害整体血管生成并可能降低血脑屏障通透性可能会改变β-淀粉样蛋白肽的正常稳态平衡处理,导致不良流出的中枢神经系统实质舱导致净积累。

本研究表明存在显著负相关关系β-淀粉样蛋白斑块负担和微脉管或毛细管表达式以挪士和VEGF在阿兹海默症大脑的颞皮层。这本身不建立任何因果关系,但进一步暗示这些蛋白质在AD发病机制中的作用可能通过以某种方式贡献净积累β-淀粉样蛋白肽在中枢神经系统。转基因小鼠模型中增加VEGF表达导致改进学习行为,虽然还不清楚这是与β-淀粉样蛋白减少负担或更多的直接影响20.]。仍未知微血管损伤是否主要异常导致VEGF水平降低和顺向beta淀粉物水平增加或是否增加血管周的实质β-淀粉样蛋白肽导致微血管/内皮细胞在内皮细胞VEGF水平的基础上减少毒性和二级(7,21]。

以挪士减少表达式及其逆相关的β-淀粉样蛋白斑块负担意义重大,这将导致改变血管舒张和净减少脑血流量,导致净流出通过β-淀粉样蛋白的进一步损害实质血管路径(7,19,22]。一起类似的显著减少这两种血管生成vasoregulatory因素显著相关的β-淀粉样蛋白肽增强,进一步指出血管斑块负担,尤其是微血管功能障碍,是明显的和潜在的广告发展的病理生理的因素之一。

trans-endothelial运输部队,P-gp,愤怒是依赖于他们的角色作为活动载体分子的淀粉样蛋白(19]。含碘和P-gp已知重要的射流的转运蛋白β从大脑。部队是一个大家庭的一部分的跨膜信号受体蛋白。他们是多功能和与众多天然配体相互作用,其中一个是β淀粉样蛋白。众所周知,含表达在中枢神经系统和已被证明是高度浓缩在表达的神经元细胞和神经胶质细胞和血管内皮和平滑肌细胞(23- - - - - -25]。单体由血管内皮细胞表达及其约束力的β淀粉样蛋白使其发挥潜在的重要作用在血管运动中枢神经系统实质间的β-淀粉样蛋白舱和提高最终间隙(23]。行数的证据以前涉及单体在AD发病机制。基因研究显示最近一个单体之间的联系多态性(C667T)和广告26]。它也表明,增加含碘的肝脏表达能够逆转中枢神经系统AD病理,可能通过提高外围a -β-淀粉样蛋白间隙(25]。体外研究证实,调和部队beta-40/42肽间隙通过一个真正的信号转导机制。,利用一个反义寡核苷酸的策略,可拆卸的小鼠LRP-1显著降低a -β-淀粉样蛋白间隙,导致大脑a -β-淀粉样蛋白增加,广告病理学,受损的认知行为(27,28]。有趣的是,完成单体击倒胚胎是致命的。当前的研究显示无显著差异在整体毛细管表达式之间的两个条件确实显示正相关β淀粉样斑块负担指向功能在广告中的作用。机械的关系是未知的,而不是直接回答这个研究;然而有可能含调节反应增加β淀粉样蛋白负担意欲维持体内平衡间隙。

22是ABC的一部分家庭多种药物流出转运蛋白(ATP结合盒家庭)。在中枢神经系统,它通常是表示对大脑血管内皮细胞在支架表面。功能,它扮演着一个重要的角色在提高流出的物质从大脑血管腔室,包括β淀粉样蛋白(29日]。因此,部队22感到这两个原则的蛋白质参与调停的射流从大脑中β淀粉样血管腔室,目前。目前这两种蛋白质的相对重要性是不理解。

先前我们已经调查过P-gp在AD病变发病机制的作用。在一项研究中,我们观察到毛细管P-gp表达式之间显著负相关,神经原纤维缠结(非功能性测试)和SP病变广告,但不是控制,大脑样本。此外,我们还观察到显著正相关性P-gp毛细管之间表达和含碘和愤怒控制毛细管表达式在广告和大脑(30.]。我们也检查了地区差异P-gp毛细管颞皮层之间的表达式,在广告和控制大脑海马,脑干样本(31日),尤其是P-gp毛细管之间有显著负相关表达和SP广告大脑颞皮层的负担,和脑干水平增加。目前的研究只看圣皮质再次强调P-gp表达和之间的显著负相关β淀粉样斑块水平。

广告的另一项研究表明,在人类大脑解剖,在海马的免疫荧光22表达式是减少海马微血管(29日]。在小鼠模型,它已经表明,22零老鼠beta-40和42肽间隙的重要障碍,而且,此外,应用转基因老鼠,当22受到抑制时,以更快的速度积累a -β-淀粉样蛋白(32]。终于在另一个广告的转基因小鼠模型,恢复或增加22表达大脑毛细血管a -β-淀粉样蛋白运输活动增加和减少大脑a -β-淀粉样蛋白水平(33]。所有这些研究证明22在中枢神经系统调节β-淀粉样蛋白的功能重要性水平和维护β-淀粉样蛋白间隙。

愤怒是促进淀粉样流入大脑血管间的间质。在稳态条件下non-Alzheimer大脑很可能流出流入比β₄₂老年斑的主要淀粉样肽,产生一个不致病的平衡。能够很好的证明,underexpression或单体或P-gp减值,这两个方便的运输β从大脑到BBB内皮血管隔间,致病性积累的结果β肽在脑间质,从而促进老年斑病理(5,6,9,16]。此外,它也表明,过度的愤怒trans-endothelial运输增加的结果β从血管腔室进入大脑16]。关于这些运输活动据报道,P-gp愤怒可能限制活动(34]。这项研究的结果表明这两个广告的大脑显著增加表达愤怒和愤怒的表情和SP负担之间显著正相关。愤怒的表达增加是兼容的,因此,推断出机械的SP发病机理与观察到的增加。

概述本研究的结果基础上,淀粉样蛋白流出运输车P-gp和血管活性的蛋白质,以挪士和VEGF明显和负相关β₄₂老年斑在阿兹海默症大脑的颞皮层。含碘和愤怒都显著,呈正相关β₄₂老年斑的负担。这被解释为意味着减少P-gp表达式和/或活动,以挪士,和VEGF至少的联系,也许那样,老人斑的负担。值得注意的是,在这项研究中,我们观察到含碘与斑块负担显著正相关,与预期的负相关与P-gp结果。这个建议是减少淀粉样蛋白流出的增加P-gp表达式和活动,以及增加愤怒的表情和活动,而不是含表达式和活动占据的过程β₄₂老年斑积累neuropathologic水平。

目前尚不清楚的是是否有一个共同的监管机制,刺激响应的存在由trans-endothelial运输蛋白质和淀粉样血管活性的蛋白质这里描述。进一步的研究需要调查这种可能性。最终,两种反应途径可能需要关注的改善或消除老年损伤发病机制因为血管功能障碍发病机制的核心阿尔茨海默amyloid-associated病变。

5。结论

在老年痴呆症条件P-gp、VEGF和以挪士积极毛细血管与SP负担负相关;但是,部队的愤怒与SP负担呈正相关。这些结果强烈表明一个改变BBB函数的作用在阿兹海默症大脑SPs的发病机制。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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