缺锌与减少无血清铜和锌治疗功效在阿尔茨海默氏症

文摘

我们正处在一个流行的阿尔茨海默病(AD)的发达国家。我们假定的无机铜摄入饮用水和服用补充剂药物和高脂肪的饮食是主要的诱发因素。无机铜的摄入可以直接提高血液自由铜水平。血液自由铜Squitti集团已被证明在广告,提升认知与认知,并预测损失。其次,我们已经表明AD患者锌缺乏与年龄匹配的控制。锌是重要的神经保护。我们进行了6个小的双盲试验新锌配方AD患者。70岁及以上的患者中我们发现,锌治疗防止认知下降相比安慰剂控制。我们还发现,锌治疗显著降低血液中自由铜含量。因此锌效果可能是由于恢复神经锌的水平,降低血液自由铜水平,或两者兼而有之。

1。介绍

我们正处在一个阿尔茨海默病(AD)的流行,尤其是在发达国家1]。我们以前猜测的无机铜摄入饮用水和补充药和高脂肪的饮食主要因果因素在广告(2- - - - - -5]。这两个因素实现协同交互,因为铜氧化脂肪分子有毒,特别是神经元。艾滋病相关暂时使用铜水管在发达国家,有大量的额外数据吸引周围的净收紧无机铜的决定性作用。无机铜不能混淆有机铜,铜在食品安全绑定到蛋白质。无机铜盐是一个简单的铜,而不是绑定到任何东西,并且是在不同的处理部分肠道吸收机制,这样一些立即有助于无血清铜池(6]。证明了该池Squitti和她的小组在广告扩大(7),与认知(负相关8认知[],来预测恶化9]。所以,我们的无机铜假说与Squitti等人的工作小组。

虽然我们相信无机铜和高脂肪饮食的摄入是主要的原因,有很多广告的其他已知的危险因素。这些包括有载脂蛋白E4等位基因(10),同型半胱氨酸水平升高(11),或有铁管理的某些等位基因的基因,血色沉着病(12和转铁蛋白13]。这些后者符合铜假设,因为铁和铜通过相同的机制是有毒的,一代的氧化剂破坏。此外,Squitti组表明,拥有ATP7B基因的特定变体是广告的一个危险因素14]。自ATP7B基因产物控制体内铜含量,这种风险因素也适合漂亮的铜假说。

广告我们最近观察到的危险因素在很大程度上被忽视了的科学界关注广告。这是AD患者缺锌。我们已经找到了15),另一组(16),AD患者锌缺乏。有许多在神经元保护作用,锌和锌缺乏可能在广告中起到关键作用。我们这里将报告发现锌治疗似乎防止至少有一些认知能力下降。我们的发现在铜锌治疗也可能进一步支持假设,因为我们已经发现,锌治疗,除了恢复正常锌的水平,降低血清铜水平免费的广告。

2。示范缺锌的广告

以下是我们研究的重点15]。共有29 AD患者,诊断标准标准,比较到29岁年龄和性别匹配控制。由于老年人往往采取各种补品,其中许多含铜或锌,我们停止了所有的补充使用30天开始研究前,已经完成了第一次在研究广告的病人,我们的知识。血清锌被原子吸收化验。

血清锌下降的人随着年龄的增长,原因未知。因此,在年轻人中,血清锌是100左右μg / dL。在我们组29岁正常但控制,远低于均值为82.7μg / dL。但是29 AD病人的均值,76.2μg / dL,显著(岁)以下的意思是正常的。因此,AD患者相对缺乏锌相比,年龄匹配控制。它应该记住血清锌是一个相对较晚缺锌的迹象,但当它很低,病人锌缺乏。

3所示。是足够的可用锌重要神经健康吗?

许多地区的大脑的神经元有高锌的水平,和显然,锌在神经元中扮演着很多重要的角色。在某些神经元,高浓度的锌分泌随着谷氨酸突触。谷氨酸启动点火,和锌淬灭,或关闭,(17]。锌不足,glutamate-induced射击持续,可以破坏神经元。glutamatergic过剩会被认为是一种常见的发生在许多神经退行性疾病,包括广告。

另一个可能的机制可用性低锌在大脑中可以通过失败的有害影响是足够的钙调磷酸酶的抑制(18]。钙调磷酸酶活动是大脑高广告,这可以有许多下游的负面效应。钙调磷酸酶通常抑制锌,但刺激β淀粉样蛋白。

附加信息的关键作用在大脑中锌的研究是由Adlard et al。19),他们做了一个基因敲除的小鼠锌《非常人贩3》(ZnT3)基因。ZnT3是注入使锌排入突触囊泡。这些老鼠,锌缺乏的突触,是赤字的拟表型广告。

添加到问题由系统性缺锌,还有另一个耗尽广告大脑神经元的机制急需的锌。β淀粉样斑块,建立在大脑的广告,是锌的狂热的绑定(19]。因此,很明显的是大脑神经元的广告严重缺乏可用锌和可能导致许多人受伤和死亡。

4所示。锌治疗的随机对照试验

鉴于上述讨论的关键角色的锌在维护健康的神经元和AD患者锌缺乏的示范,这是逻辑考虑锌治疗AD的审判。有趣的是,一个不受控制的试验的锌治疗,口腔和肠胃外,据说是1992年进行的,戏剧性的积极作用[20.]。本研究的不受控制的自然淡化了它的意义,但这很让人困惑,这非常积极的研究还没有跟进。可能的原因是,控制药物试验是昂贵的,专利锌的缺乏使得制药公司缺乏吸引力。除了前人类工作,有积极的动物研究,补锌导致改善AD动物模型(21]。

我们决定去追求广告控制锌试验。背景,我们中的一个(g·j·布鲁尔)开发锌治疗威尔逊氏病、铜积累和铜毒性的遗传疾病(22]。铜锌行为这种疾病通过阻断肠道吸收。我们开发了一个乙酸锌盐,商标名称,Galzin, FDA批准1997年威尔逊氏病。虽然有效,Galzin必须被给予一天三次在50毫克剂量和每剂必须分开食物为了肠收到预期的效果。结果,50%的病人有胃不舒服从Galzin和10%不可能把它。问题是锌胶囊溶解在一个地方空着肚子,释放所有位置的锌盐,导致许多患者过敏。

在Adeona药品,我们开发了一种新的锌与锌结合剂配方,使锌的缓慢释放。这个配方的动力学,在解散的研究中,锌释放高峰在6 - 8小时,它仍然是在24小时内释放锌。因此,这种药没有造成胃不宽容,因为缓慢释放,可能是由于一次/天,血清锌的不间断的高程。我们使用这个新的锌配方控制广告试验报告。

4.1。方法

这项研究是在清水,佛罗里达,美国与戴安娜·波洛克博士Ptak阿尔茨海默病中心的莫顿植物神经科学研究所,莫顿工厂医院,清水,FL、美国首席研究员。它旨在招募60 AD患者。病人被诊断为阿尔茨海默病及相关疾病协会标准。他们有轻度至中度AD的临床痴呆评定(CDR) 0.5 - -1.5和平均迷你精神状态检查(MMSE)为25.6。病人被随机分配接受150毫克的锌配方,一种剂量或匹配的安慰剂。端点是改善认知相对于控制,改善血清锌、和减少无血清铜。认知是由三个测试测量,阿尔茨海默病评定量表(ADAS-Cog),迷你精神状态检查(MMSE)和CDR笔盒(CDR-SOB)。治疗6个月。锌和铜被原子吸收光谱化验。血浆铜蓝蛋白是由浊度的测量免疫技术(23]。学生的t以及用于测试是统计学意义在或低于0.05。

4.2。结果

由于这是一个高剂量的锌、患者监测铜缺乏遵循血清血浆铜蓝蛋白。血清血浆铜蓝蛋白或血清铜可以跟着为此,因为几乎所有的血清铜在血浆铜蓝蛋白。我们选择血浆铜蓝蛋白,因为在临床实验室分析更广泛可用。只有一个病人有足够的血浆铜蓝蛋白减少价值减少锌剂量为75毫克/天。这个病人的数据包括在这项研究的结果。认知上的数据进行了测试,供学生的统计学意义t以及。据波洛克博士在2011年在夏威夷召开的美国神经学学院,有一个趋势数据从所有三个认知筛查有利于zinc-treated组和安慰剂组。的值ADAS-Cog ()、MMSE ()和CDR-SOB ()未达到统计上的显著水平虽然CDR-SOB关闭。

在检查数据,我们指出,锌是稳定患者的认知,这两个年轻人和老年人。然而,在安慰剂组,年轻患者认知变化不大,但70岁以上,他们表现出相当大的恶化。所以,我们分析的数据比较两组观察患者70岁,更大的可变性和不一致性的概念被恶化年轻安慰剂患者防止差异显著。

非常激动人心的结果如表所示1。ADAS-Cog,更积极的改变在6个月期间显示恶化,和安慰剂组实际上恶化+ 1.27分,而治疗组改善−0.76点用一个统计上的显著差异。CDR-SOB,更积极的再次改变显示恶化,和安慰剂组恶化+ 0.87分,而治疗组显著恶化少()。与MMSE、消极的改变表明恶化和安慰剂组恶化−1.0分,而治疗组改善+ 0.58分,但是结果并不显著。

我们也到了终点与血清锌和无血清铜。在安慰剂组,基线血清锌是70.8μg / dL, 6个月后,这是75.3 ()。在锌治疗组、基线血清锌为76.4,151.8和6个月后,()。关于无血清铜在安慰剂组,基本无血清铜是34.8μg / dL, 6个月后,这是34.9 ()。zinc-treated组基线无血清铜为37.0,30.8和6个月后,()。所以,缺锌非常有效地消除和无血清铜非常显著降低锌治疗。

5。讨论

讨论的第一个问题是我们现在知道,锌治疗是否会减缓或停止广告认知能力的下降。在这一点上,我们不能给出一个绝对的“是”;答案必须是合格的。我们认为这些数据是很坚强,是这种情况。首先,随机对照试验(RCT)回顾了在前面的部分。第二,有1992年不受控制的研究Constantinidis [20.),强阳性。第三,有动物模型研究电晕et al。21),补锌显著提高认知。第四,有ZnT3小鼠基因敲除研究Adlard et al。19),老鼠剥夺他们的大部分神经锌拟表型的广告。第五,AD患者有明显的数据比年龄匹配的控制(锌缺乏15,16]。第六,有所有已知的保护角色足够的神经元中的锌含量,早些时候进行了综述。

证据是相当强劲,个随机对照试验是“是”的潜在关键问题的答案。但个随机对照试验的缺点是,认知显著好处是这些数据的事后分析。享年70岁。为什么事后数据弱于前的假设检验?的主要因素是,如果你以多种方式操作数据,它变得越来越有可能分析将成为重要的机会。我们的事后分析仅限于两个评估(另一个分析问是否有差异在两个站点之间的研究结果)。因此,值不是很弱。

另一个因素要考虑关于我们个随机对照试验是病人的最终样品很小,公元14 70岁以上的患者接受锌、和15 AD患者70岁或以上的控制。

锌的因素加强疗效的结论是三个认知评分的一致性测试。所有三个表示zinc-treated组中获益。两人强烈的统计学意义,一个是关闭。如果主要的手术机会,人会怀疑测试之间的异质性。生物信号的一致性强烈支持的操作,也就是说,锌治疗保护认知的一个积极的影响。

所以,在这一点上我们得出结论,诚然没有最后,锌治疗显著减缓认知广告。

第二个问题来讨论,假设锌功效,是机制是什么?在本文的第一部分,我们提出了两个可能机制的背景。首先,我们提出了我们的假设,摄入无机铜,如饮用水或服用补充剂药物,增加无血清铜水平。Squitti和她的小组在优雅的一些研究已经表明,无血清铜高广告(7),这是与认知相关的措施(8),预测认知损失随着时间的9]。这些数据表明,升高血清游离铜也是诱发认知下降的广告。我们显著降低血清游离铜zinc-treated组;因此,受益机制很可能减少无血清锌铜。

然而,早些时候,我们还指出,AD患者比年龄匹配锌缺乏控制,由淀粉样斑块,缺锌进一步消耗锌的神经元,我们指出充足的锌对神经的健康是多么重要。还有ZnT3基因敲除小鼠,产生拟表型的广告(19]。AD患者神经元很可能锌缺乏,所以还是能恢复锌的神经元AD患者改善锌组的认知机制在我们的审判。

或者也许是有益的降低无血清铜和有益的恢复神经锌锌治疗中发挥了作用我们看到受益。这可以通过试验研究,我们有三组患者,对照组,一组接受锌作为描述的审判,和一群在两组+铜锌补充剂来维护基线无血清铜。

这样的审判将是昂贵的。也许更高的优先级是一个审判仅仅证实锌受益更多的患者在较长一段时间。我们没有意识到任何这样的试验计划。与此同时,我们的研究是有目共睹的。

引用

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