神经保护作用的一种新型铜螯合剂诱导神经毒性

文摘

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病和相关的淀粉样蛋白的细胞外存款β肽在海马区域。金属离子与铜、铁和锌是已知的与β淀粉样蛋白(一种关联β在高浓度和交互的离子的可溶性和聚合形式β肽有助于广告的发展。在这里,我们显示铜介导的神经毒性的眼睛组织转基因果蝇表达人类淀粉样β通过一种新的铜螯合剂及其救援。在这种背景下,我们有合成和表征化合物L 2, 6-Pyridinedicarboxylic酸,2,6-bis [2 - ((4-carboxyphenyl)亚甲基)酰肼)通过质谱(MS)、元素分析(EA)。的铜螯合势化合物L是测试在活的有机体内在果蝇。口服的铜转基因幼虫导致严重的眼部组织变性,获救的复合L的补充抗氧化剂的水平标记SOD和MDA测定化合物L对待苍蝇和发现一个重要的救援()。进一步救助的眼睛退化表型所揭示的SEM确认中铜的作用β毒性。因此,使用复合L, amidoamine导数,可能是一个可能的治疗措施β诱导神经毒性。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是老年人痴呆的最常见原因。衰老的大脑的主要神经退行性疾病,主要与淀粉样蛋白的细胞外存款——有关β斑块和胞内神经原纤维缠结在大脑的海马区域(非功能性测试)。全球各地的一些研究显示强烈的金属体内平衡和广告之间的联系。因此,研究社区认真考虑各种双金属和金属环境毒素的作用进展和临床结果的阿尔茨海默病和其他形式的神经退行性疾病。金属阿尔兹海默症病理中发挥重要的作用;重金属如铅、镉和汞尤其是高度神经毒性和没有其他生物功能。然而,如今,人们主要集中在生物学上重要的金属,如铁(Fe),(锌),锌和铜(铜),因为他们的不平衡与广告有关。早期的研究表明,铜和锌等金属在β淀粉样蛋白(一种起着至关重要的作用β)聚合和神经毒性1- - - - - -4]。金属离子,主要是铜、铁、锌,已发现与β淀粉样蛋白(colocalizeβ在高浓度),这些金属离子相互作用,与可溶性/聚合形成的β肽有关广告的发展(5]。其中,铜吸引了最多的关注,因为淀粉样β蛋白(APP)和淀粉样蛋白-β(一个β与铜)肽有显著的交互。

铜的位置绑定域(CuBD)氨基端地区发现的应用程序,我跨膜蛋白(一种6]。半胱氨酸富裕地区的发现CuBD残留之间(124 - 189)(7,8]。- 147,- 151,酪氨酸- 168,和满足- 170 CuBD是主要的氨基酸残基,铜的参与机制的协调,减少铜(II)铜(I) (6]。除了绑定铜CuBD应用,铜也发现与聚合β并导致活性氧的生产通过芬顿的化学机制(9,10]。在一个β氨基酸残基,他身高,他13,14日,Tyr-10主要参与与铜绑定。铜绑定域存在于应用程序减少了铜(II)铜(I)导致活性氧的产生,并导致氧化损伤(10,11]。

有许多防御机制,保护细胞免受氧化损伤引起的活性氧(ROS)羟基自由基、过氧化氢、超氧化物自由基和单线态氧。超氧化物歧化酶(SOD)是一种主要抗氧化酵素催化转换超氧化物自由基过氧化氢的氢分子(12,13]。主要3形式的SOD存在于哺乳动物;铜/锌SOD (CuZn-SOD SOD1),这是局部细胞溶质;锰超氧化物歧化酶(SOD) (Mn-SOD SOD2)发生在线粒体基质,SOD3位于细胞外地也是一个复杂的铜和锌。氧化损伤的阿尔茨海默氏症是良好的14),但具体的作用β肽和铜离子在这个过程是有争议的15,16]。有些人举出一个β毒性是由于ROS生成的存在β铜(II)复杂,而其他人认为β有抗氧化作用。然而,铜中扮演一个重要的角色在活性氧的生成17,18]。这个地区正在进行的研究重点是铜介导的预防β通过铜螯合治疗神经毒性和活性氧的生产,这是一个新兴的趋势在当前的研究。因此,有巨大的需要开发这样一个合适的铜螯合剂可以防止淀粉样蛋白-β聚合,有效隔绝额外的铜^{2 +}离子。最近,几组是专注于开发这种类型的新分子(19- - - - - -25]。尤其是,开创性的工作,斯托等人开发了两个含碳水化合物的化合物,N, N′双((5 -β-D-glucopyranosyloxy-2-hydroxy)苄基)- N, N′-dimethyl-ethane-1, 2-diamine (H2GL1)和N, N′双((5 -β-D-glucopyranosyloxy-3-tert-butyl-2-hydroxy)苄基)- N, N′-dimethyl-ethane-1, 2-diamine (H2GL2),证明是有前途的在体外属性作为治疗工具对广告(21]。这里,我们设计和合成新颖的化合物L, 2, 6-Pyridinedicarboxylic酸,2,6-bis [2 - ((4-carboxyphenyl)亚甲基)酰肼),来测试在活的有机体内神经保护的功效果蝇转基因模型系统。

2。材料和方法

2.1。化学要求和仪器使用的列表

2,6-Pyridinedicarboxylic酸、水合肼和4-carboxybenzaldehyde买来Sigma-Aldrich化学有限公司,而溶剂从大肠默克和购买新鲜蒸馏前使用。MALDI-TOF Autoflex速度(力量、德国)是用于研究女士。

2.2。合成和表征化合物L

合成了化合物L在三个步骤我们早些时候报道26)从2开始,6-pyridine二羧酸(1更易,0.167 g)。其甲基酯是由搅拌在过量的甲醇催化量的集中亚硫酰氯的存在(SOCl会₂)在室温下一天。酯(1更易,0.171 g)因此孤立当时与水发生反应水合肼(2.1更易,0.12毫升)在甲醇回流3 h,导致生产固体2,6-Pyridinedicarboxylic酸,2,6-bis [2 - ((4-carboxyphenyl)亚甲基)酰肼)。(1更易,0.195 g)终于与4-formyl-benzoic酸发生反应(2更易,0.300 g)在甲醇室温。使用薄层色谱监测反应。产品从而获得从热过滤,然后由反复重结晶提纯乙醇。收益率:85%,元素分析计算C₂₃H₁₇N₅O₆C (%): 60.13;H, 3.70和15.25 N,。发现(%):C, 60.11;H, 3.67;和N, 15.24。MALDI-TOF /女士,[M + H⁺)= 460.18,[M + Na⁺)= 482.17。参见图(补充)网上http://dx.doi.org/10.1155/2013/567128。¹H NMR (DMSO -,300 MHz):δ(ppm) 13.21 (b, 2 h,羧基),12.43 (s, 2 h, nh), 8.80 (2 h, CH = N), 8.36 (m, 2 h, CHpy), 8.34 (m, 1 h, CHpy), 8.03 (d, 4 h, ArH)和7.91 (d, 4 h, ArH)。¹³C NMR (DMSO -,300 MHz):δ(ppm) 166.98 (C₁羧基),138.18 (C₂ArH), 127.41 (C₄ArH), 132.12 (C₅ArH), 140.11 (C₆ch = N), 159.70 (C₇,- C (O) NH), 148.89 - -148.15 (C₈C₉、Py)和125.79 (C₁₀Py)。红外(KBr颗粒,厘米⁻¹):3463 (-CONH), 1671(羧基),1609 (- c = N)。

2.2.1。晶体数据

C27H35N5O11S2,米= 669.74,单斜,一个= 26.7068 (15),b= 10.1394 (4),c= 12.4951 (6),α= 90,β= 110.310 (6)γ= 90;C组2 /空间c,Z= 4,V/一个³= 3173.2(3),反射收集/独特= 6463/3552 [R(int) = 0.0196),决赛R指数(]=R1 = 0.0360,或者说是2 = 0.0871。

2.3。合成和表征复杂的(铜(L))·2没有₃

铜的解决方案(没有₃)₂·3 h2o (0.241 g, 1更易)在水中(5毫升)的解决方案添加一滴一滴地L (0.459 g, 1更易)在DMSO(10毫升)。后的反应混合物在室温下搅拌一天留给缓慢蒸发绿色沉淀。沉淀是用甲醇洗净之后,乙醚,然后在空气中干燥。收益率:60%,议员> 250°C, C元素分析钙₂₃H₁₇N₇O₁₂铜(%):C, 39.42;H, 2.42和14.00 N,。发现(%):C, 39.40;H, 2.43,和14.02 N,。MALDI-TOF / MS (M + H) = 699.17 (S2)。红外(KBr颗粒,厘米⁻¹):3417 (-CONH), 1686(羧基),1651 (- c = N)。紫外可见吸光度:(DMSO-water混合物,10⁻⁵米)、纳米(ε/ 10⁵米⁻¹厘米⁻¹352)315 (0.66),(0.45),385 (0.26),568 (0.150)。

2.4。光物理性质的化合物L

紫外可见吸收光谱被记录在“Jasco v - 630《分光光度计25°C。L与铜盐的吸收滴定是由吸收光谱的变化监测L (10⁵米)在DMSO-water混合物(1:9,v / v)。在10 L的浓度保持不变⁵米,而铜盐的浓度变化在(1 - 10)。客人的吸收分子消灭最初在主机分别通过保持他们的数量等于L和参考解决方案。从吸收数据内在的缔合常数确定的情节(客人)/ ()与(客人)使用(27)方程(客人)是铜盐的浓度。明显的吸收系数,,对应于一个obsd / [L],免费的消光系数L L的消光系数和完全束缚型,分别。是由拦截斜率的比值。

2.5。飞股票和遗传学

的果蝇转基因菌株表达β₄₂无人机的控制下(UAS-A/ CyO)是一个慷慨的礼物从m . Konsolaki博士(遗传学、罗格斯大学,新泽西州州立大学美国)和眼睛特定GAL4线(ey-GAL4 (w [*];P {w (+ mC) = UAS-Dab。W} 2, P {W [+ mC] = GAL4-ninaE.GMR} 12 / CyO),指示表达式具体在眼组织,用于本研究从布卢明顿获得股票(布卢明顿的股票没有中心。9511年),美国印第安纳大学。苍蝇和幼虫饲养°C标准果蝇玉米中含有琼脂粉,糖,酵母,nepagin (methyl-p-hydroxybenzoate)和丙酸。表达式的一个β₄₂转基因无人机控制是通过穿越ey-GAL4飞。

2.6。铜/铜螯合剂(化合物L)治疗

的“无人飞行系统”, /ey-GAL4幼虫培养在正常食物(NF)达到眼部神经退化的表型。铜的影响眼部变性表型被喂一个测试β₄₂表达的幼虫在500年μM硝酸铜铜(不₃)₂)补充食物。此外,铜(500μ随着化合物L(250米)μ米)进行了测试,看看铜螯合物对眼部变性有任何影响β表达了苍蝇。野生型R和undriven俄勒冈州“无人飞行系统”, /“无人飞行系统”, 苍蝇被控制在每一个案例(数据没有显示)。的“无人飞行系统”, /ey-GAL4苍蝇从F1代noncurly翅膀(在每种情况下)立体声变焦双目显微镜下观察评分眼睛表型。眼睛表型数据收集在每种情况下“无人飞行系统”, /ey-GAL4果蝇培养正常食品(NF)、铜治疗食物(铜食物),化合物L对待食物,和铜+化合物L补充食品媒体,统计分析是由使用单向方差分析分析(棱镜3软件)。

2.7。超氧化物歧化酶(SOD)的测定

成年苍蝇在均质化均质后缓冲前面描述的方法(28]。匀浆离心机,和SOD活性估计被Nishikimi et al。29日辛格)与少量修改/ et al。28]。一个酶活力单位是指酶抑制色原生产所需浓度50%(光学密度560海里)1分钟在试验条件下,和数据被表示为特定的活动单位/分钟/毫克的蛋白质。

2.8。测定脂质过氧化(法律流程外包)

成年苍蝇在均质化均质后缓冲前面描述的方法(28]。米一个londialdehyde (MDA) content as a measure of LPO was assayed using tetraethoxypropane as an external standard [30.]。脂质过氧化水平表达的MDA形成nmol / h /毫克的蛋白质。

2.9。扫描电子显微镜(SEM)果蝇复眼

我们跟着沃尔夫的方法201131日)与少量修改扫描电镜的化合物的眼睛。大约4 - 6代表苍蝇从每组不同的治疗以醚麻醉,和正面仔细分离在双目显微镜下离开眼睛完好无损。头颅抛出去用完好的眼睛被投入1.5毫升埃普多夫管和固定剂固定在1.5毫升(0.1 M PBS, 25%戊二醛和dH₂O)、脱水乙醇(25%,50%,75%,和100%乙醇每3小时然后三次绝对乙醇,每15分钟)。组织是由使用干CPD(临界点干燥)删除任何多余的水分存在于样本,然后分析了利用扫描电子显微镜(日立s - 3400 - n)。从每组图像进行分析和眼睛的表型是得分。

3所示。结果

3.1。吸收滴定法显示了铜的亲和力^{2 +}与化合物L

化合物的紫外滴定L(图1(一))进行了DMSO-water混合物(1:9 v / v)解决方案使用标准硝酸铜盐^{2 +}、锌^{2 +}和Ag)⁺在室温下。

紫外可见光谱(1.0 L的解决方案的10⁻⁵在添加铜米)记录^{2 +},如图2。在添加铜^{2 +}减少吸收峰在315纳米,而吸收峰在352 nm增加。结果滴定透露一个isosbestic点在290和337海里。出现isosbestic点显示稳定的复杂(图1 (b)L之间)形成一个明确的化学计量比和阳离子。有趣的是,添加其他硝酸锌盐和Ag)没有导致任何可观察到的变化在L的吸收光谱波长。颜色变化很可能是由于氨基组之间复杂的形成和铜离子。铜离子的缔合常数计算方程中提到的部分2。4。缔合常数的值()对铜离子被发现1×10⁶1:1中绑定化学计量学(工作的阴谋,S3)。电子光谱L保持不变的过剩(20摩尔当量)的硝酸锌盐和Ag)。

3.2。化合物L改善广告眼睛表型

确定铜螯合剂的作用(L)复合铜介导β毒性,β表达幼虫分别培养在铜(500μ螯合剂(250米)μ米),铜+螯合剂(250μ(图)补充食物3)。苍蝇表达β也培养在正常食物(NF)和野生型果蝇被控制在每种情况下。一个β表达苍蝇显示轻微和严重眼部变性表型(图3 (d)ii和iii、职责)在正常培养的食物。眼睛退化的严重性是增强一些折叠在铜比未经处理的苍蝇(苍蝇比较图3 (d)iv与iii),而苍蝇的百分比显示严重缺陷是不变的。的严重程度是两种类型;果蝇观察形成铜补充食物表现出更严重的眼部表型与高度退化的黑补丁比果蝇培养在正常食物(比较图3 (d)第四iii)。这些表型的统计学意义如图3。拯救严重眼部变性在化合物L对待苍蝇在250被发现μM浓度(图3 (c)),这似乎是最好的浓度铜螯合在活的有机体内。

化合物L(螯合剂)单独还测试了“无人飞行系统”, /ey-GAL4苍蝇(没有铜补充),发现重大救援只在200年μ浓度(比较图4(一)与图3(一个))。但螯合剂在250年和300年μM浓度没有任何明显的救援(数字4 (b)和4 (c)、职责)。没有杀伤力与这些螯合剂的浓度有关。

3.3。铜治疗诱发SOD和脂质过氧化作用

铜离子增强了β毒性ROS后生产。ROS活动β表达苍蝇生长在正常的食物,铜(铜)治疗,螯合剂(切)治疗,和铜螯合剂(铜+格瓦拉)治疗食物被评估间接估算SOD和MDA水平。铜处理SOD等抗氧化指标的影响(图5)和MDA(图6)β借果蝇表明ROS活动增加。我们观察到显著(,)的酶活性的增加β苍蝇美联储在正常和铜处理食物,分别(图5),SOD活性降低螯合剂治疗苍蝇,与野生型。类似的趋势是MDA活性铜治疗后观察。有一个显著增加1.6 - 1.9折(,MDA)活动苍蝇生长在正常和铜补充食物,分别比野生型(图6)。

3.4。扫描电镜显示救援在眼部神经退化

救援在退行性眼数字显微镜成像(图中一览无遗7 (d))。但为了清楚地想象眼睛的内部形态,如复眼的结构安排和刷毛,扫描电子显微镜(SEM)是必需的。扫描电镜显示恢复正常的眼睛形态在螯合剂治疗苍蝇(图7 (h))比苍蝇处理正常和铜补充食物(数字7 (f)和7 (g)、职责)。这清楚地表明,化合物L可能抑制铜介导β毒性导致眼睛退化。苍蝇表达β₄₂转基因在神经元表现出严重的眼睛退化在正常的食物(数字7 (b)和7 (f)),而食物补充与铜离子显示高度退化ommatidial形态完全丧失的刚毛和减少眼睛大小(数字7 (c)和7 (g))。然而,在野生型控制,果蝇复眼的顺利安排模式和刷毛(图7(一)和7 (e))。

4所示。讨论

我们使用一个果蝇转基因模型的广告来研究一种新型铜螯合剂的治疗潜力,化合物L可能减少铜介导β毒性。许多现有的化合物旨在减少β生产通过阻断β和γ-secretases或通过刺激α分泌酶活性应用。最近的研究表明,β和γ分泌酶抑制剂可能会引起副作用,因为他们是重要的其他重要的生物分子的乳沟32]。另外,刺激nonamyloidogenic淀粉样前体蛋白处理正在开发作为一个潜在的治疗对广告(33]。由于金属在调解中发挥非常重要的作用β毒性,一些研究人员正在研究开发的金属螯合剂能有效降低毒性。此外,铜介导β毒性也导致活性氧的生产,所以其他几个人正致力于防止ROS一代由于铜诱导β聚合(34]。因此,本研究的主要目的是探讨神经保护功效的新合成铜的螯合剂体内果蝇广告模式,评价其作为潜在的治疗代理人。

在这项工作中,小说铜螯合剂,合成了化合物(左),和女士和EA分析的特征。为了测试其有效性,化合物L是转基因通过饮食补充果蝇表达人类β。我们使用无人机/ Gal4系统来表达β₄₂特别是在眼组织。这部小说的影响铜螯合剂在拯救严重神经退行性眼表型观察通过使用统计(数据3和4(图)和扫描电子显微镜研究7)。看到铜和铜螯合剂的作用发育诱导视网膜毒性表型(严重的眼表型)生成的铜诱导β₄₂,我们有讲究的β₄₂表达转基因幼虫在正常的介质中,铜(500μ米)补充中,铜+螯合剂(250μ米),螯合剂(200μ米、250μ米、300μ米)。β₄₂表达苍蝇在正常和铜补充食品显示轻微和严重眼部变性表型在例(数字3(一个)和3 (b)、职责)。然而,眼睛退化的严重性铜对待苍蝇更比苍蝇生长在正常的食物虽然%的苍蝇数量没有变化的情况下(图3 (d))。有趣的是,在250年铜螯合剂μM浓度显示很好的救助对铜诱导严重神经退化表型(图3 (c))。此外,化合物L独自住在200年μM浓度还显示重大救援的眼睛严重的表型β₄₂表达苍蝇(图4(一))。然而,250年μ米和300μM浓度眼表型(数据没有显示这样的复苏4 (b)和4 (c)),尽管没有杀伤力与这些剂量的螯合剂。目前还不清楚为什么高螯合剂的浓度并没有显示出更好的恢复。或许进一步研究浓度依赖性β₄₂螯合剂在体外绑定化验将揭示这方面。我们也检查铜的影响复杂([铜(L)]·2号₃在同一浓度)眼睛表型用于螯合剂。但是,在这种情况下,有一个杀伤力观察胚胎和早期幼虫阶段(数据没有显示)。造成的杀伤力是由于存在复杂的高水平的铜本身。同样,在扫描电镜的分析,我们发现ommatidial不规则治疗恢复的化合物L(图7)。我们观察到的最好的救援(~ 75 - 80%)表型在粗糙的眼睛β₄₂表达苍蝇当处理250μ米复合(L)。华et al .,显示改善β相关的毒性使用铜和锌螯合剂(35),因此预防和/或延迟广告的发展。我们的结果表明,补充与这部小说铜螯合剂降低铜介导神经退化通过抑制β聚集在果蝇的眼睛。然而,行动的机制还不清楚,和未来的工作也应该解决这部小说铜螯合剂的作用机制减少了铜介导β毒性。现在人们普遍认为,铜促进βROS介导的生产(17导致细胞毒性)。在这种背景下,我们有一些检查在活的有机体内ROS标记SOD和MDA在治疗和控制苍蝇包括野生型和发现显著增加SOD和MDA的活动在苍蝇喂正常以及铜治疗食物。这表明,铜有作用β毒性通过活性氧产量。SOD酶是一种抗氧化剂,主要保护oxygen-metabolizing真核细胞从超氧化物离子的负面影响36]。转基因飞过表达SOD显示减少氧化损伤和寿命控制相比增加33% (37]。一般来说,SOD活性升高的情况下观察到的治疗药物,但在我们的例子中,我们发现显著增加SOD活性的苍蝇美联储在正常和铜处理食物,和降低SOD活性化合物L治疗后被发现。升高SOD活性的观察铜补充苍蝇苍蝇和螯合剂治疗中超氧化物歧化酶(SOD)活性降低可能是由于铜和锌辅因子介导的SOD活性。然而,进一步的研究与SOD酶和其他标志在这种情况下需要解决这个有趣的问题。因此,我们的研究结果表明,该新型铜螯合剂在防止铜介导的过程中发挥作用β聚合和神经毒性在活的有机体内模型系统。我们的研究结果支持这部小说的神经保护作用化合物L作为一个潜在的治疗代理广告。

5。结论

总之,我们表明,铜介导的毒性β肽可以减少通过合适aggregation-promoting铜的螯合金属离子螯合剂在这里开发(L)。此外,进一步的调查在这部小说铜螯合剂的作用机制是必需的。

确认

作者真诚地感谢玛丽Konsolaki博士,遗传学,罗格斯大学,新泽西州州立大学美国,请提供我们UAS-Aβ₄₂苍蝇。高级研究奖学金(SRF) SKS ICMR(印度医学研究理事会)开展高度认可。金融支持收到DRDE瓜廖尔、印度、。

补充材料

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