两次试验法的新内侧颞叶萎缩形态学指标的可靠性

文摘

临床医生和研究人员都需要定量的和可靠的测量工具来评估内侧颞叶萎缩(MTA)由于阿尔茨海默病(AD)。我们最近提出了一个形态指标,从t1加权磁共振影像(MRI)中提取,在群控制跟踪和估计MTA,广告,和轻度认知障碍科目,在高风险的发展为痴呆。在本文中,我们研究了其可靠性通过会话分析扫描/重复图像和扫描/重新扫描大型多中心研究。总的来说,我们使用核磁共振数据从1051名受试者招募了60多个中心。我们加工相同的数据和计算指标为每个单独的,基于距离的概念在高维空间的强度和形状特征。在759例,扫描/重复的变化意味着1.97% (SD: 21.2%)。在三个科目,扫描/重新扫描的变化意味着0.89% (SD: 22.1%)。在这个级别,所需的最小试验大小对样品检测这种差异是68个人。我们的扫描/重复和扫描/重新扫描结果表明,我们的MTA评估指标显示可靠性高,有效性的一个必要组成部分。

1。介绍

早期发现阿尔茨海默氏痴呆(AD),治疗成功的关键,是一项最优先考虑的研究领域。疾病修饰治疗策略需要客观表征技术的发展和定量生物标志物能够识别准确性和较高的广告比基于临床评估(在更早的时候1]。鉴于结构磁共振成像(MRI)(例如,T1加权)1 - 3特斯拉临床扫描仪允许在活的有机体内评估的变化如内侧颞叶萎缩(MTA)由于广告,它提出了实现定量生物标记的作用在最近的报告2,3]。

我们已经开发出一种先进的自动图像处理方法为目的的评估MTA的广告。我们最近提出一个高维形态度量叫做疾病评价因子(DEF)从t1加权磁共振成像,能够跟踪和估计疾病状态(4]。在我们以前的报告提供了估计这个指标的效率在认知正常的歧视,对照组患者(CTRL)可能的广告,以及预测轻度认知障碍(MCI)的转换对象可能的广告。

彻底的技术验证、验证和评估是必要的,然而,为了成像等生物标志物在临床试验中使用的DEF浓缩,更重要的是,作为社区医生辅助诊断手段。作为一个验证过程的重要组成部分,综合计量调查mri指标必须包括可靠性测试。

可靠性是一个重要的组件的精密测量和相关测量的一致性由一个人或仪器在同一项时,在同等条件下。两次试验法的可靠性有半点瑕疵原因两次试验法的可变性,减少的信心并降低测试结果的统计力量。mri度量方法的可靠性测试尤为重要,而获得了类似的协议,将显示不同的强度对比同样的组织类型(5]。这些系统和随机变化依赖于机器,并通过图像去噪可以纠正大部分(6),偏置磁场不均匀性评估(7标准化),和强度(8]。

在本文中,我们调查了我们的DEF的可靠性度量通过横断面的分析(即。,一个计算)扫描/重复扫描,扫描/重新扫描图片从两个多中心研究。首先,我们利用这一事实对象的阿尔茨海默病的神经影像学研究(ADNI)收到两个会话t1扫描基线访问测试扫描/重复扫描分析。进一步,我们使用数据在三个参与者在飞行员欧洲ADNI已经扫描在七个不同的地点在短时间内测试扫描/重新扫描的可靠性。我们报告最低临床试验样本量增加在不同水平的基础上计算检测阈值。

可靠性分析是一个重要的、必要的和经常被忽视的步骤之间的实验和临床研究和临床的上下文。

2。材料和方法

2.1。道德

所有参与机构的机构审查委员会批准了这项研究的过程。书面知情同意了所有的参与者或代理人。更多信息ADNI¹欧洲ADNI调查人员和飞行员提供的应答。

2.2。主题

在本研究中我们使用数据从三个不同的研究,共计1051例60岁以上中心。(我)第一个是映射组组成的国际财团的145名青年对照组大脑映射数据库(9]。(2)第二个是分类组,在70年可能的广告,69年由CTRL从LENITEM数据库对象(10]。我们要求这些前两组建立高维矩阵;(3)第三个是扫描/重复测试组于1518年由基线核磁共振成像(扫描+同一会话重复扫描)从759年CTRL, MCI,和可能的广告主题参与ADNI,获得超过50个不同的1.5 t扫描仪使用类似3 d t1 MP-RAGE协议(11]。入选标准ADNI研究如下。(一)CTRL MMSE分数(12之间的]能力(包容),CDR [13为0,不消沉,non-MCI, nondemented。正常受试者的年龄大致匹配的MCI和温和的广告主题。(b)MCI主题MMSE分数之间的能力(包容),内存投诉、客观失忆韦氏记忆量表得分来衡量教育调整逻辑内存二世(14),0.5的CDR,缺乏显著水平的障碍其他认知域,本质上保留日常生活的活动,没有痴呆。(c)温和的广告是MMSE分数之间20-26(包容),0.5或1.0的CDR,满足NINCDS / ADRDA标准可能广告(15]。完成ADNI数据集的822名被试在基线,我们选择个人的扫描/重复测试组都有效的输入图像和处理的图像自动化质量控制(16]。(iv)最后,第四个是扫描/重新扫描测试组,获得许可从欧洲ADNI multi-centric试点项目(17]。它包括数据从三个健康志愿者作为人类研究质量控制幻影。

2.3。核磁共振的收购

受试者在映射组在蒙特利尔进行扫描、质检、加拿大在飞利浦医疗保健Gyroscan 1.5 t扫描仪(最好,荷兰)使用t1加权快速梯度回波序列(矢状收购,女士,女士,毫米³据悉,翻转角度30°)。

受试者在分类组意大利布雷西亚进行扫描在一个飞利浦医疗保健Gyroscan 1.0 t扫描仪(最好,荷兰)使用t1加权快速场回波序列(矢状收购,TR = 25毫秒,女士,毫米³体素)。

受试者在扫描/重复测试组超过50个不同的1.5 t扫描仪进行扫描(通用电气医疗系统;西门子医疗;飞利浦医疗保健)使用3 d t1 MP-RAGE协议或其等价的(11]。在这个协议,在同一扫描会话,有两个3 d t1影像,让我们在这扫描/重复对测试的可靠性。这个话题没有收购之间的扫描仪。

受试者在扫描/重新扫描测试组张成的几周内进行扫描在七个不同的欧洲中心(1 - 7)网站,使用3 d t1 MP-RAGE ADNI研究协议(11]。六个中心收集扫描/重新扫描会议,主题是收购之间的扫描仪。这使我们能够评估扫描/ 18日重新扫描可靠性比较对。

2.4。最初的图像处理

我们处理所有MRI卷相同使用MINC图像处理工具箱(http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesSoftware/HomePage)和当地的软件如下:(一)噪声去除6];(b)原始扫描强度不均匀性校正(7];(c)全球注册(12自由度)(18)定义的参考图像空间BrainWeb t1加权图像(19](1毫米的决议,0%的噪音,0%不均匀),两卷之间的互信息最大化(20.];(d)重采样1毫米³各向同性网格;(e)线性夹紧(0 - 100)强度范围;(f)强度标准化(8];(g)非线性登记的个人标准主题图片BrainWeb参考;(h)计算雅可比矩阵的行列式的变形场21]。

2.5。高维矩阵

我们生成的低维特征空间映射组利用主成分分析(一)T1w MRI强度的z分数地图,作为代理的组织成分和(2)行列式地图,作为代理的组织萎缩。后计算组件的数据映射组不再使用的研究。

然后,我们预计强度和行列式的数据分类组为定义的空间主成分和使用监督制度与远期逐步回归线性分类器(p-to-enter0.05)确定一组限制的特征向量形成一个超平面,最好分开两类研究(CTRL与可能的广告)。分类函数计算后的数据分类组不再使用的研究。

最后,我们预计测试组中的数据特征向量空间。形态DEF度量是基于距离的概念,在定义的空间特征向量(4]。具体地说,在这体现在于计算Mahalanobis距离(1为每个主题的形象之间的位置)一个主题的形象的映射组特征空间,在有限的一组主成分,质心坐标CTRL学科的形成分类群。

的Mahalanobis距离和一群是由在哪里和分别组的均值和协方差矩阵吗。

2.6。实验设计

我们首先测试ADNI可靠性扫描/重复测试组会话之间,即扫描/重复扫描对,在研究一个计算(即基线扫描)。其次,我们测试了可靠性在欧洲ADNI飞行员扫描/重新扫描测试组,within-scanner扫描/重新扫描对。对于每一个可靠性估计,我们计算均值的变化,标准偏差,皮尔森重新测试的相关性。最后,我们估计可靠性的影响阈值所需的最小试验大小区分可能广告和CTRL主题,使用保守力量的假设,进行横向评价。

3所示。结果

3.1。扫描/重复扫描的可靠性

的759例ADNI数据集,扫描/重复的变化意味着为1.97% (95% CI: 0.46% - -3.48%),标准偏差为21.2% (cf。图1),皮尔森重新测试相关。

(一)

(b)

我们保证没有统计可靠性差异扫描/重复扫描CTRL或可能的广告组使用ADNI提供的诊断(cf。图2)。

先前报道(4),DEF平均值之间的差异可能的广告并按CTRL是55%。在这个级别,所需的最小试验大小检测这种差异对样本62人(;)(cf。图3)。由于1.97%的最低精度阈值技术,达到相同的功率试验的大小必须增加到68人。

评估扫描/重复扫描距离是否小于任何一个图像的距离最近的邻居(扫描或重复),我们都开始通过计算两两之间的距离受试者扫描/重复数据集。比较表明,在几乎所有情况下最近邻扫描/重复对,而不是一个可能的邻居(cf。图4)。

3.2。扫描/重新扫描的可靠性

三个科目的飞行员欧洲ADNI数据集,扫描/重新扫描的变化意味着是0.89%(95%置信区间CI:−14.34% + 12.56%) (cf。图5),标准偏差22.1%,重新测试皮尔逊相关性。基于类似的假设,0.89%精度的阈值技术意味着增加试验规模从62年到64年的个人。

4所示。讨论

成像等生物标志物DEF应该彻底验证,验证,和评估(以下ISO9000:2008)之前,他们可以用来丰富种群在临床试验和援助社区医生临床诊断前驱的广告。验证包括在评估系统构建(即根据其规范。,评估系统建立正确),测试数据是准确的。验证包括在评估系统真正实现它的目的意在(即。正确评估,系统建立了)。评价包括在评估系统由最终用户接受并执行特定的目的(即。,评估系统是有价值的)。这些都是重要的、必要的和经常被忽视的步骤之间的长凳上,床边的研究和临床环境。

在这项研究中,我们提出了一种可靠性分析高维形态学指标的大规模多中心设置。可靠性是一个必要的,但不充分、组件的有效性。我们的扫描/重复和扫描/重新扫描结果表明,DEF是内侧颞叶萎缩估计的可靠指标。

我们进一步精度最低阈值估计,必须添加到效果获得真正的队列大小的临床试验。虽然这导致数量的增加,这种增加有点微不足道,特别是当比较试验尺寸使用DEF同其他指标,例如,ADAS-Cog [22)或MMSE (12),所Schuff et al。23]。

而大型数据集表示当前研究的优势之一,但是它也存在它的局限性。首先是缺乏系统的病理评价分类组和ADNI数据。前者意味着任务的不是最优分类函数的歧视CTRL广告;后者与DEF的稳定性有关。此外,尽管均值和置信区间相对较紧,标准差往往是升高的。虽然它使DEF度量适合集团的研究,更多的工作需要对个人的预测。然而,通过设计,我们没有使用技术(如试登记,受试强度归一化)是专门针对消除随机和/或系统误差在个别主题扫描不相关的病理。例如,预计受试登记将增加空间的一致性,因此预计强度和变形空间位置的变化。这些技术时应考虑继续调查关于DEF的纵向整体的可靠性和有效性。

缩写

广告:	阿尔茨海默病
ADNI:	阿尔茨海默病的神经影像学
任务:	对照组
DEF:	疾病评价因素
MCI:	轻度认知障碍
核磁共振成像:	磁共振成像
MTA:	内侧颞叶萎缩。

披露的信息

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.ucla.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这篇文章。一个完整的清单ADNI调查人员可以找到的http://adni.loni.ucla.edu/wp-content/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknowledgement_List.pdf。

作者的贡献

所有的作者都是担保人的整个研究的完整性。他们进行了研究和设计概念。美国杜谢恩的文学研究。临床研究和数据采集包括ADNI,飞行员欧洲ADNI和洲际弹道导弹。方法,分析和解释由杜谢恩,f .瓦尔迪维亚,n . Robitaille。统计分析是由美国杜谢恩,a . Mouiha和n . Robitaille。第一作者在论文的准备提供帮助。所有的作者都参与论文的修改和评审,论文定义的知识内容,编辑和批准最终版本。

确认

这项工作是支持的操作Quebec-Sante昏聩de生僻的资助,Ministere du开发署摘要,,魁北克l 'Innovation et de l 'Exportation和国家科学与工程研究委员会加拿大。美国杜谢恩是初级1 Quebec-Sante昏聩de生僻的研究学者。数据收集和共享由阿尔茨海默病的神经影像学(美国国立卫生研究院的资助U01 AG024904)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过慷慨的贡献如下:雅培,阿斯利康AB,拜耳先灵葆雅制药公司百时美施贵宝,卫材全球临床开发,Elan公司基因泰克,通用电气医疗集团,葛兰素史克,Innogenetics,约翰逊和约翰逊,礼来公司和有限公司Medpace, Inc .)、默克和有限公司,诺华公司,辉瑞制药(pfe . n:行情),f·霍夫曼-罗氏公司,先灵葆雅,Synarc, Inc .和惠氏,以及非营利组织合作伙伴:阿尔茨海默病协会和阿尔茨海默氏症药物发现的基础上,参与与美国食品和药物管理局。私营部门贡献ADNI促进了美国国立卫生研究院的基础(http://www.fnih.org/)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病的研究协调合作研究的加州大学,圣地亚哥,加州,美国。ADNI数据传播神经成像实验室的加州大学洛杉矶,加州,美国。这项研究是由国家卫生研究院的基金还支持P30 AG010129, K01 AG030514,和Dana基金会。飞行员欧洲ADNI研究资助由于阿尔茨海默病协会给予他们。首席研究员Giovanni b Frisoni(意大利),临床项目的π布鲁诺维拉拉(法国),MR成像程序的弗雷德里克Barkof(荷兰)和生物标记项目的哈拉尔德Hampel(爱尔兰/德国)和Kaj Blennow(瑞典)。作者最后感谢国际财团大脑映射访问数据。

尾注

数据用于本文的准备扫描/重复测试组从阿尔茨海默病的神经影像学数据库得到(adni.loni.ucla.edu)。ADNI于2003年推出的国家老龄研究所,国家生物医学成像和生物工程研究所,美国食品和药物管理局,私营制药公司和非营利组织,作为6000万美元,5年公私伙伴关系。ADNI的主要目标是测试是否连环MRI,正电子发射断层扫描,其他生物标记,可以结合临床和神经心理学评估衡量MCI的进展和早期的广告。决心的敏感和特定的标记非常早期的广告发展的目的是帮助研究者和临床医生开发新的治疗方法和监控其有效性,以及减少临床试验的时间和成本。这个项目的首席研究员迈克尔·w·维纳,医学博士,VA医学中心和加州大学旧金山,美国。许多coinvestigators ADNI是努力的结果从一个广泛的学术机构和私人企业,和主题已经招募了来自50多个网站在美国和加拿大。ADNI的最初目标是招募800名成年人,在55岁到90岁,参加研究,大约200认知正常的老年人随访3年,400 MCI患者随访3年,并且有200人患有早期广告随访2年。最新信息,请参阅。http://www.adni-info.org/。

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