溶酶体融合障碍统一为阿尔茨海默病病理假说

文摘

阿尔茨海默病的病理特征是细胞外老年斑,胞内神经原纤维缠结和granulovacuolar变性。已经讨论这些病灶是否疾病进展的标记或介质,和无数范式提出了分别解释每个病变的外观。然而,这些病变的稳定的可预测性建议一个病理病灶疾病发生和发展的核心。最早的病理观察阿尔茨海默病的内吞作用的功能障碍。这里我们回顾最近文献的内吞作用的障碍特别关注破坏溶酶体融合,提出一个统一的假说的三个人类阿尔茨海默病的病变。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)被定义为病理特征的出现在大脑的特定区域,包括淀粉样斑块,由胞外β淀粉样蛋白(Aβ)肽(1]和神经原纤维缠结(非功能性测试),由细胞内聚集的microtubule-associated tau蛋白(2]。确诊的广告是在解剖的基础上,这些定义损伤,有充分证据证明,但不完全理解与疾病。虽然一直在讨论这些病变是否介质的疾病,他们有明确的相关性疾病进展和非常有用的线索理解病理过程伴随神经退化。额外广告的特点包括granulovacuolar变性(它),形态学特征作为细胞内双膜结合细胞器窝藏致密核心和细胞外τ检测脑脊液(CSF) (3,4]。尽管提出了个人病理损伤的分子机制(5- - - - - -7),一个统一的假设,以便能合理的外观特征的疾病已经难以捉摸。这里我们回顾最近的研究涉及细胞内水泡通路和连接到病灶的广告。我们建议泡贩卖机能障碍,更确切地说在溶酶体融合失败,可能是两个定义病变的病灶的广告以及它和细胞外τ,从而提供一个统一的疾病病理假说。

2。泡贩卖功能障碍

细胞内囊泡走私途径形成一个相互关联、动态系统之间传输细胞细胞内的成分和细胞内和细胞外的隔间8)(图1)。细胞表面蛋白可以通过内吞作用进入系统。例如,表皮生长因子受体是内源性和纳入早期绑定后其配体和核内体成为ubiquitylated [9,10]。内源性物质可以为exocytic回收核内体出芽释放或纳入经管囊泡的多泡体(多功能车辆总线)的顺序活动endosomal排序复合物所需运输(ESCRTs) [11- - - - - -13]。经管囊泡及其内容也可能释放液融合的多功能车辆总线与质膜的外膜(14,15]。内吞作用的通路与macroautophagic合并(以下称为自噬)通路在早期内体或多频振荡器阶段(16]。自噬通路,目标蛋白质polyubiquitylated p62培养绑定,自噬蛋白质microtubule-associated 1轻链3 (LC3) [17,自噬的组装膜周围ubiquitylated货物形成自噬体(18]。自噬小体可以直接与溶酶体融合或多功能车辆总线形成了amphisome,略酸性混合细胞器。amphisome还可以与溶酶体融合形成自吞噬泡,一个刻薄的细胞器降解封闭的蛋白质和细胞器(19,20.]。

图1

细胞内囊的走私通道。内源性表面蛋白,如应用程序,被内化送到endosomal系统。内在膜蛋白经管可以分成几个小泡的连续活动的多功能车辆总线ESCRTs 0, I, II, III或回收内体传递到细胞外环境。成熟的多功能车辆总线融合与自噬途径的自噬体形成amphisome或直接与溶酶体,它将趋向下降的水解酶,创建自吞噬泡,完整的隔离材料发生退化。另外,多泡体可以与质膜融合,导致exosomal经管的分泌囊泡及其内化货物。

这个系统的动态特性很难捕捉固定后期组织;然而,有一些证据表明途径通量的变化是最早病理观察到广告,广告前临床症状,细胞内非功能性测试的形成,和细胞外的淀粉样蛋白沉积21,22]。首先,表达分析在广告的发展揭示了重要的upregulation效应基因的早期内体(包括rab4和rab5)、晚期内体(rab7)和exocytic通路(rab27)[23- - - - - -25]。这些表达变化与形态学表型观察是一致的广告。例如,过度rab5导致核内体肿大,最早的病理变化观察到广告(26]。Rab7 upregulation在脆弱的海马基底前脑区域而不是相对幸免纹状体和小脑在轻度认知障碍和广告24,27]。第二,积累的β和tau蛋白质和它身体的外观与走私通道的变化。这些数据总结如下。

2.1。一个β积累

完整的淀粉样前体蛋白(APP)是一种跨膜蛋白与一个不完全理解函数。一个β的分泌肽聚集形成老年斑,从应用连续活动的裂解β- - -γ分泌酶酶(28]。β分泌酶活动是由多个酶催化包括BACE1强烈有助于β肽生产、BACE2 BACE1结构性同族体,溶酶体酶组织蛋白酶B (29日,30.]。后β乳沟,γ-secretase-mediated乳沟跨膜域内进行,主要是40 (β₄₀42()或β₄₂)氨基酸肽(28]。一个β₄₀不断在大脑健康和AD-affected和丰富,而一个吗β₄₂在健康个体生产在较低水平,但增加了家族广告(时尚)导致突变(31日]。一般来说,CSFβ₄₂,但不是β₄₀,可以作为一个替代生物标志物β沉积在大脑中(4,32]。

观察人体组织和细胞培养涉及的内吞作用的途径β生产(22,33- - - - - -37]。AD-related内吞作用的障碍检测的是一致的βendosomal隔间和自噬空泡内,收集在瘠薄探明初始溶性上升β肽(35,36,38]。的存在β在早期核内体也符合colocalization应用和BACE1在同一个早期的内吞作用的隔间39- - - - - -42)和内环境的退化endosomal-lysosomal系统(43]。一项研究表明,内化β能总在细胞内和扰乱多孔膜,从而导致其病理效应(44]。细胞内贩卖蛋白质涉及一系列胞质因素,其中一些涉及应用交易和监管β的一代。例如,rab6蛋白与细胞膜出芽和网格蛋白,介导的内化应用从细胞表面,影响应用程序处理(45,46]。总之,这些数据支持内吞作用的通路功能障碍之间的关系和amyloidogenic处理应用程序。

罕见的致病突变中被发现应用程序基因,导致增加了β生产,β42:β40比,或β聚合速率(47]。更常见的,虽然罕见,在常染色体显性突变PSEN1基因编码presenilin 1 (PS1),一个跨膜蛋白的催化亚基γ分泌酶复杂(48,49]。这个复杂的位于内质网,transgolgi网络,和内吞作用的隔间50,51]。PS1突变推动广告的确切机制尚不清楚,但他们可能会导致异常处理程序导致增加了β42:β40比(52,53]。进一步的研究显示,家族AD-linked PS1突变显著降低初露头角的内质网和高尔基体,从而减少交付应用细胞表面(54]。这表明家族AD-linked PS1变异增加β生产减少胞内运输的应用,从而延长劈理的应用程序的可用性β- - -γ在高尔基-secretases。PS1贩卖可能调节蛋白通过与几个胞质因素的互动参与膜泡运输的规定,如rab11 rab6, rab监管机构(55- - - - - -57]。其他数据PS1基因突变的致病效应归因于它的角色在促进成熟和定位单元的空泡的atp酶溶酶体,它是必不可少的溶酶体酸化,蛋白酶激活,和溶酶体的降解底物(58]。这支持了受损的溶酶体融合假说,Bafilomycin,空泡的atp酶抑制剂,已知损害溶酶体的融合与其他膜结合囊泡(59]。然而,最近的角色PS1成熟的空泡的atp酶受到了挑战,而不是在PS1-mutant细胞中溶酶体功能障碍归因于基因表达的变化与溶酶体相关的生物起源(60)或变更在溶酶体储存和释放钙(61年]。提出了钙储存和释放来调节膜泡融合(62年),事实上,取决于protonmotive力(63年]。因此区分这些潜在的机制可能是一个挑战。确定在未来这将是重要的实际作用PS1在成年人的大脑为了解析这些差异。因为一个β通过内吞作用的生成和降解和自噬通路(38),溶酶体间隙可以调节PS1-dependent增加受损β浓度。

基因突变导致早发性广告的识别导致更好地了解疾病的分子机制;然而,这些突变病例仅占一小部分。相反,大多数情况下是与多个易感基因零星的贡献增加患病的风险(64年,65年]。每个在AD发病机制的作用需要进一步调查;然而,一些这些易感基因已知函数内或相邻的内吞作用的途径。迄今为止最强的风险位点识别编码的载脂蛋白E基因(APOE脂蛋白颗粒的蛋白质的组成部分,与细胞表面受体结合与脂质运输、函数β走私、突触功能、免疫调节和细胞内信号(66年,67年]。第二个致使发现基因SORL1受体,参与贩卖囊泡从细胞表面Golgi-endoplasmic网(68年]。等新的风险基因BIN1(69年),PICALM(64年),参与clathrin-mediated内吞作用。凝聚素也被称为载脂蛋白J,也被确认增加广告的风险(64年,65年),并假设作为一个影响细胞外的伴侣β聚合和受体介导β间隙通过内吞作用[70年,71年]。尽管这些基因赋予只增量风险,它们突出了细胞内囊泡贩卖的分子发病机制零星的广告。

2.2。τ

2.2.1。细胞外τ

τ的外观和phospho-tau (p-tau)脑脊液被认为源于τ的被动释放死亡神经元(4]。然而,最近,它表明,τ可能主动分泌到细胞外室,在定位参与神经病理学的传播(72年,73年]。Exosome-mediated释放被认为是常见的,非传统的,机制等aggregation-prone蛋白质的分泌α-核蛋白(74年朊蛋白[]75年),一个β(76年),和τ77年]。与典型的分泌τassociates exosomal蛋白质,如阿历克斯和蛋白质参与τmisprocessing和AD发病机制,如β、presenilins和菲英岛激酶(77年]。此外,exosomalτ是磷酸化在刺- 181,符合CSF数据(77年]。有点令人惊讶的是,exosomalτ在早期被发现的最大数量的广告,在Braak最大的第三阶段,逐步减少在后期的广告时神经元死亡是猖獗,缺席non-AD控制诊断出患有nontauopathic痴呆(77年]。因为有相对较少的神经元变性在这个早期阶段(78年],p-tau高程的广告CSF不是由于被动的,非特异性τ释放顺向神经元死亡。相反,这些数据强调了泡走私途径参与τ加工和分泌。

溶酶体融合缺陷可能导致的疾病检测CSFτ。积累的p-tau树突微管在哪里迷路在树突主要是囊泡相关联,这些囊泡和一些amphisome,窝藏两内吞作用的(菲英岛)和自噬(LC3)标记79年]。菲英岛激活信号转导过程中通常导致寡聚化和下游元素的内吞作用80年)和目标至少一些oligomerized菲英岛磷酸化的目标液(81年,82年]。尽管在正常的自噬,LC3很少胞吐(83年),不能自噬囊泡与溶酶体融合可能或者航天飞机囊泡向exosomal通路(图1)。这exosomal分泌(τ)证实了最近建议interneuronalτ的转移可能是发病的一个重要方面,占刻板神经原纤维病变进展(84年- - - - - -88年]。此外,这符合最近的证据收集的溶酶体储存障碍,C型尼曼氏病病,exosomal释放胆固醇可以作为细胞机制部分绕过交通阻塞,导致其毒性积累在溶酶体(89年]。完全,虽然τ分泌蛋白质的缺乏通常的特征,如一个氨基端疏水“领袖”序列和lipidation网站,数据表明,τ分泌,尽管它可能很低在健康的神经元,如溶酶体系统正常功能(73年]。

2.2.2。细胞内τ

失败的溶酶体与膜结合细胞器和蛋白质降解encaptured有效融合的内吞作用的和自噬途径也可能影响细胞内的浓度τ。符合lysosome-mediatedτ的水平,影响可溶性τ是溶酶体的基质蛋白酶等组织蛋白酶D在体外在培养细胞(90年,91年),与氯喹和抑制溶酶体功能可以增加散装τ水平(92年]。此外,τ与溶酶体蛋白酶免疫反应性伙伴组织蛋白酶B在大脑广告(93年)和神经细胞溶酶体在广告和控制大脑的部分94年]。因为τ浓度调节τ聚合成核和扩展步骤(95年,96年),这是一个直接的调制器神经原纤维损伤的形成。

τ可以通过多个途径运送到溶酶体。首先在这些自噬,调解周转率τ磷酸化在微管KXGS图案重复区域(97年,98年]。证据表明p-tau不太容易被蛋白酶体降解由一半(99年]。因此,在这些条件下,溶酶体降解的失败可能导致p-tau水平升高。第二,τ包含两个序列图案即使伴娘自噬(99年),路径依赖hsc70目标底物直接溶酶体。tauopathy在细胞模型中,即使伴娘自噬机械和相关识别图案在τ蛋白使一代的τ碎片通过溶酶体蛋白酶(99年]。这些碎片倾向更高形式β板聚集,一旦有核,可以完整长度的种子聚合τ(One hundred.]。因为这些片段生成通过即使伴娘自噬,它们可以产生即使溶酶体融合摊位只要溶酶体蛋白酶保持功能。总的来说,有效地清除细胞内的溶酶体途径的失败τ可能促进其病理聚合不仅增加胞质浓度,通过生成aggregation-nucleating碎片。

内吞作用的异常可能参与non-AD tauopathies,独立的β沉积。τ时重新分配microtubule-poor区域的细胞存在于可用microtubule-binding能力过剩,过度所产生的突变,或转译后的修改(天车)限制tau-microtubule绑定79年,101年]。τ以来显示调节的活动microtubule-associated马达蛋白调节树突运输(102年,103年),有可能产生的毒性τ积累在局部树突状位点可能与发病机理non-AD tauopathies。此外,这种有毒,vesicle-associatedτ积累有选择地microtubule-poor段包含微管组织束,暗示其积累既是局部微管不稳定的原因和后果79年]。此外,Niemann-Pick-type C疾病的神经病理检查显示tau-laden没有附带的淀粉样病变(非功能性测试104年]。尽管Niemann-Pick-type C的非功能性测试疾病的发病机理还不清楚,存在营养不良的轴突肿胀显示细胞骨架异常(104年]。这表明在一定条件下,溶酶体功能障碍就可以最终导致非功能性测试在缺乏形成β存款。

2.2.3。τ监管机制

τ分泌的调节机制通过细胞内水泡走私途径不明但也可能包括那些负责调节病理和正常τ生物学,包括可变剪接和天车。Tau蛋白质是由单个基因编码组成16个外显子(105年,106年]。外显子2 3和10进行可变剪接;然而,外显子3是表示只有外显子2的存在,因此收益率6亚型。根据蛋白质序列的存在与否由外显子编码10 (e10汽油),τ亚型被称为4 r (e10)或者3 r(没有e10),指的是不完美的microtubule-binding重复的数量。同样,τ亚型被称为0 n (n端插入),1 n (n端插入,由外显子2)编码,或2 n(有两个氨基端插入,编码外显子2和3)。E10已经收到了相对更多的关注比n端插入(e2和e3)在微管绑定和self-aggregation由于其作用。然而,最近的证据显示,而胞外分泌物(τ)需要的存在未知元素n端结构域(73年这种分泌物[],e2专门抑制72年]。这赞同已知函数的n端τ调解与质膜和perimembranous结构(107年]。

结合e10的包含或排除,τ的亲和力微管是由其磷酸化在网站在microtubule-binding重复区域,某些网站有比别人更多的急性影响蛋白质(108年- - - - - -110年]。Exosomal分数条件媒体的人类神经母细胞瘤细胞与神经退化[p-tau物种丰富相关77年]。定量分析了四个抗原表位τ的脯氨酸域内最强烈富集在分泌τ与细胞内τ(77年]。这些抗原表位包括AT270、AT8、AT100 AT180,磷酸化刺- 181相对应,ser - 198和ser - 202, ser - 210和刺- 212,分别和刺- 231。值得注意的是,表位AT270(对应于磷酸化刺- 181)分泌的抗原决定基大多数高纯度τ和也是一个建立CSF-based生物标志物诊断早期广告(77年,111年]。磷酸化的潜在作用作为一个监管机构证实τ分泌的脑脊液生物标志物收集的数据从急性脑损伤患者,在细胞水平上,包括轴突损伤(112年]。重要的是,总τ,但不是p-tau,增加急性脑损伤后(4),这表明尽管总τ可能释放细胞损伤和死亡的结果,天车可能积极调节τ分泌。

多达30种不同的磷酸化网站已确定在τ113年),尽管磷酸化是最全面的研究τ天车,丝状τ是广泛修改几天车,包括lysine-directed ubiquitylation [114年]。我们和其他人发现了至少三个站点的ubiquitylationτ(115年- - - - - -117年]。尽管大多数众所周知的蛋白酶体降解作用的蛋白质,泛素也是最好的已知信号内吞作用的分类(118年]。作为一般规则,针对的蛋白酶体附件需要至少四链降解酶(119年],而针对内吞作用的通路只需要单一泛素或两个或三个短链降解酶(118年]。这些降解酶被ESCRT机械、ubiquitylated货物和直接向它注定通路(12,13]。除了影响铝对τ单独功能,认为各种修改可能合作和协调的方式竞争。例如,最近两个修改已确定,也赖氨酸指示:乙酰化作用[120年,121年和甲基化117年]。因为这些修改都直接与泛素争夺赖氨酸站点占用,有潜力乙酰化和甲基化直接影响周转率τ蛋白及其活性通过内吞作用的途径。此外,在其他生化途径,比如histone-regulated流程,有多功能天车的先例,包括乙酰化和甲基化,间接影响到邻近的网站修改,如磷酸化(122年),尽管潜在的这种类型的修改相声是发生在τ蛋白及其对τ新陈代谢的影响还有待研究。

2.3。它的身体

功能失调的内吞作用的的证据/自噬通路在广告延伸到它。它身体负载的增加与疾病严重程度和情景记忆下降(3,123年,124年]。它身体超微结构已被广泛研究,揭示电子致密核心与粗或水泡形态包围双层膜(125年]。由于两层膜,长期以来人们一直推测,这些病变是起源自噬的125年]。最近我们和其他人员的工作涉及的内吞作用的通路的形成它的身体由于CHMP2B强烈免疫反应性,ESCRT-III的一个组成部分,它的身体核心(126年,127年]。这项工作也表明多功能车辆总线的失败与溶酶体融合(126年),占自噬的积累中间体(128年)和多功能车辆总线(大小和密度增加10]。我们假设,因此,流量路由到自噬通路,从而导致异常大的累积amphisome-like相同中间体由于溶酶体融合缺陷结合mTOR-mediated phagophore形成的抑制(129年- - - - - -131年]。增加的基因rab7在广告23,25)有些不符合这个假设的溶酶体融合失败,尽管有可能这upregulation表演在一个无效的补偿方式。然而,有趣的是,晚期内体标记rab24,但不是分泌蛋白rab27在CA1锥体神经元调节(23,25)考虑到它最大大影响海马的CA1区(3]。这可能反映了替代对疾病的反应过程和一个细胞类型选择增加分泌,另一个用于降解去除有毒蛋白增加。

3所示。结论

我们建议溶酶体融合障碍是一个候选巢广告包括定义损伤的主要病理特征的广告,它的身体,以及脑脊液τ的存在。尽管融合障碍尚未完全理解的起源,它最有可能源于多种因素的融合,就像它表现的疾病。溶酶体功能障碍的参与作为一个基础和统一对AD病理假说可能改变AD发病机制的总体视图。它提供了新颖的见解疾病有关的蛋白质misprocessing机制和潜在的疾病进展的新模式。也有潜在的临床重要性CSF-basedτ分泌生物标志物的诊断和对未来疾病修饰治疗的方向。

缩写

一个β:	β淀粉样蛋白
广告:	阿尔茨海默病
应用:	淀粉样前体蛋白
确定新基点:	β分泌酶
CHMP2B:	多泡体蛋白2 b
CSF:	脑脊髓液
e2、e3 e10:	蛋白质序列编码外显子2 3分别为10
ESCRT:	Endosomal排序所需的复杂的运输
它:	Granulovacuolar变性
LC3:	Microtubule-associated蛋白质1轻链3
多功能车辆总线:	多泡体
非功能性测试:	神经原纤维缠结
PS1:	Presenilin 1
p-tau:	磷酸化τ
铝:	转译后的修改。

承认

这项工作是由一个奖项从公共卫生服务(AG14452)。

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国际老年痴呆症杂志》上

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