文摘

乙酰胆碱酯酶(疼痛)仍然是一个高度可行的目标症状改善阿尔茨海默病(AD),因为胆碱能赤字是一致的和早期发现广告。抑制周围疼痛对重症肌无力的治疗方法已经有效地证明,疼痛抑制是一个可获得的治疗目标。随后他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏症状疗法的开发和批准的广告。从那时起,多个胆碱酯酶抑制剂(ChEI)继续开发。其中包括新ChEIs,自然派生ChEIs,混合动力车,合成类似物。在这篇文章中,我们总结了不同类型的ChEIs在开发和各自的行动机制。这种药物的方法仍然是活跃的和许多有前途的化合物。

1。介绍

乙酰胆碱酯酶(疼痛)已被证明是最可行的治疗目标症状改善阿尔茨海默病(AD),因为胆碱能赤字是一致的和早期发现广告。抑制疼痛被认为是实现证明疗效的治疗目标,因为外围抑制疼痛的治疗重症肌无力(MG)证明该方法是可行的。然而,选择性抑制中枢神经系统(CNS)疼痛最初被证明是令人生畏的。之前他克林、毒扁豆碱、经典的疼痛抑制剂(AChEI)作为治疗广告调查。毒扁豆碱后来放弃了,因为可怜的耐受性。四种药物目前用于治疗:广告加兰他敏,卡巴拉汀,多奈哌齐、美金刚胺。前三个是疼痛抑制剂和美金刚胺不是。

有两种类型的胆碱酯酶、疼痛和butyrylcholinesterase(大餐)。疼痛主要被发现在血液和神经突触。主要在肝脏发现大餐。两者之间最大的区别是基质。疼痛水解乙酰胆碱(ACh)更快,大餐水解butyrylcholine更快(书)。书是一种合成的化合物用于区分疼痛受体和受体大餐。许多药物可用于治疗疼痛和大餐的广告目标,但有些人比其他人更有选择性。在本文中,我们将聚焦于年长的乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEIs),当前ChEI自然派生ChEI,混合ChEI,合成类似物。

2。年长的胆碱酯酶抑制剂

2.1。毒扁豆碱(毒扁豆碱)

毒扁豆碱是第一个ChEI治疗广告的调查。它是孤立的种子Physostigma venenosum作为一个parasympathomimetic植物生物碱。虽然能够通过血脑屏障(BBB),它有一个短的半衰期和狭窄的治疗指数。它也有许多副作用,如恶心、呕吐、头痛、腹泻、头晕。毒扁豆碱用于毫克,青光眼,延迟胃排空。然而,这种药物没有批准和被遗弃的广告使用由于上面提到的缺点。较新的药物被证明是更有效的副作用较低(1]。

2.2。他克林

他克林是第一个药物批准用于治疗的广告在1993年(2]。这是一个强有力的抑制剂的疼痛和大餐。他克林批准因为ADAS-Cog上的有效性和对全球测量与安慰剂相比在II期和III期临床试验的广告主题(3]。然而,他克林的广泛使用是有限的,因为它是不容忍,因为它引起许多副作用包括恶心、呕吐、头晕、腹泻、癫痫、晕厥。同时,管理和合规挑战是由于药物剂量一天四次,因为短的半衰期。此外,使用这些药物的患者需要定期监测血由于肝毒性4]。最终,他克林中断是由于上述肝毒性被认为是由于亲和力的大餐(2),因为更少的有毒,更好地与更容易容忍药物剂量计划被批准。

2.3。多奈哌齐

多奈哌齐于1996年被批准用于治疗轻度到中度的广告。twelve-week双盲研究是由罗杰斯et al . 468 AD患者分为三组:安慰剂,低剂量(5毫克/天),高剂量(5毫克/天,星期1,然后10毫克/天之后)。改进被视为三个星期,在九周和临床显著影响。副作用与安慰剂比较的大部分。患者在高剂量偶尔经历了短暂的恶心、腹泻、失眠(5]。多奈哌齐也被认为有一个额外的正如ChEI以外的作用机理。相信多奈哌齐不采取行动只在神经递质水平也在分子和细胞层面几乎在每一个阶段与AD的发病机制。这些包括,但不限于,诱发疼痛的神经保护同种型,阻塞的各个方面excitotoxic谷氨酸引起的级联,减轻氧化应激的影响,减少炎性细胞因子的表达(6]。多奈哌齐是被批准用于轻微、中等和严重的广告,但没有其他形式的痴呆。它已经显示出在轻度认知障碍(从中受益7,8这个指示]但不批准。最近,更高的23毫克剂量配方被批准用于严重的广告主题。在美国,通用多奈哌齐现在可用。多奈哌齐是吸收相对口服生物利用度为100%,达到血浆浓度峰值在3到4小时。多奈哌齐的消除半衰期约为70小时,大约是96%人血浆蛋白。多奈哌齐是由450年CYP同功酶代谢2 d6和3 a4和经历glucuronidation。

2.4。卡巴拉汀

卡巴拉汀是一种小分子,并简单的BBB通透性。卡巴拉汀还大餐和疼痛抑制特性。卡巴拉汀被批准用于治疗轻度到中度AD 2000年和已经获得批准帕金森相关的痴呆症。Corey-Bloom等人进行了一项试验有699 AD患者从轻度到中度严重。患者分为三组:对照组,一组1 - 4毫克/天,和一群为26周6 - 12毫克/天。6 - 12毫克/天组的患者显示显著改善认知(ADAS-cog 4.94分),日常生活的活动,全球变化,评估和细微精神状态检查(MMSE) [9]。荚膜形式,卡巴拉汀经常伴随的副作用恶心、呕吐、厌食、腹泻。2007年,卡巴拉汀新配方通过皮肤药贴交付。这导致了显著降低胃肠道副作用比口服胶囊。适用于转换成一片交付系统,因为它是一种小分子(< 300 Da的大小),亲油性和亲水性。它是由CYP450最小代谢细胞色素系统与血浆蛋白结合较弱(大约40%)。脑脊液抗胆碱酯酶活动的持续时间大约是10个小时后6毫克口服剂量。

2.5。加兰他敏

加兰他敏已经报道的治疗作用主要是由其敏化行动乙酰胆而非一般由于胆碱酯酶抑制胆碱能增强。加兰他敏被批准用于治疗轻度到中度AD 2001年2月。审判由Tariot等人在2000年由978名患者随机分为加兰他敏为5个月或匹配的安慰剂。加兰他敏与管理的一个重大进步ADAS-cog评分16毫克/天集团以3.3分和3.6分的小组24毫克/天相比安慰剂。停药治疗由于副作用最小的两组和安慰剂组。两治疗组有明显改善的行为、认知、和功能性的症状。有一个缓慢的升级的用量增加了药物的耐受性10]。加兰他敏的吸收是快速和完整,显示线性药物动力学。它是吸收与绝对的口服生物利用度在100%到80之间。它的半衰期是七个小时。峰值的影响达到了抑制乙酰胆碱酯酶大约一个小时后在一些健康志愿者单剂量口服8毫克。血浆蛋白结合的加兰他敏约为18%。

2.6。Metrifonate

Metrifonate长效不可逆ChEI,最初是用于治疗血吸虫病。虽然有一个低风险的副作用与短期使用,长期使用导致呼吸麻痹和神经肌肉传递障碍类似肌无力的危机。因此,FDA提交中止了,在第三阶段的临床试验被停止。然而,它确实展示一个健壮的治疗效果在ADAS-cog和其他措施。但直到metrifonate和神经肌肉功能障碍之间的关系,进一步探讨,metrifonate治疗广告不是一个选择在这个时间11]。Metrifonate不是一个广告批准治疗但效果表明,超出了安全风险。

2.7。老ChEIs总结

几十个短期临床试验,开放的扩展研究,和长期的临床队列观察性研究一般指向当前ChEIs以下(a)(多奈哌齐,卡巴拉汀和加兰他敏)减少认知、功能、和行为广告的下降,(b)他们的功效类似(没有级别1级数据显示其他),(c)他们的好处是持续治疗的持久性,(d)他们的福利一般剂量相关性(直到副作用非常高剂量的限制),(e),他们似乎是相对安全的,同时(见表1)。

表1
在临床前和临床发展的总结ChEIs。

3所示。新的胆碱酯酶抑制剂

3.1。毒扁豆碱衍生品
3.1.1。Phenserine

Phenserine phenylcarbamate推导的毒扁豆碱,具有双重效应:降低β-淀粉样蛋白前体蛋白,可逆抑制疼痛。它有一个快速的吸收速率,不如毒扁豆碱有毒和他克林。它还显示改善衰老大鼠和狗的学习和记忆。另一项研究涉及狗显示phenserine改善学习和记忆与狗相比接受安慰剂组(1]。III期临床试验进行了2003 - 2004年,公元384年病人招募。试验进行了使用10毫克和15毫克每日剂量的两倍。然而,phenserine并未达到显著改善ADAS-cog分数与安慰剂相比。随后,进一步的临床试验的广告已经放弃了(1]。事后分析的所有三个III期临床试验确定组受试者接受最高剂量测试(15毫克每天)超过12周表现出显著的好处phenserine在ADAS-cog安慰剂,但只有CIBIC +趋势改善措施。

3.1.2。Tolserine

Tolserine只在2′不同于phenserine phenylcarbamoyl基甲基取代。临床前研究于2000年发起,证明是对hAChE 200倍更有选择性和大餐(1]。Tolserine被证明是一种高度有效的抑制剂的人类疼痛相比,其结构类似物毒扁豆碱和phenserine。然而,没有Tolserine报告发表在人类所以很难识别潜在的风险和利益在临床前或临床模型。

3.1.3。Esolerine

詹等人进行了一项研究,一系列的毒扁豆碱类似物是ChEI准备和评估。esolerine的环烷基氨基甲酸酯化合物17日,一个非常强烈的疼痛抑制剂和明显青睐疼痛大餐(12]。Esolerine是他克林导数,但没有报告发表在人类所以很难识别潜在的风险和利益在临床前和临床模型。

3.2。NS2330 (Tesofensine)

这两个在体外和在活的有机体内研究表明,tesofensine抑制突触前神经递质5 -羟色胺的摄取,去甲肾上腺素和多巴胺。复合增强神经递质乙酰胆碱的功能,去甲肾上腺素,多巴胺,都是在老年痴呆症患者受损。β-淀粉样蛋白浓度下降后被发现在老鼠身上使用tesofensine被认为是神经保护作用。花絮”阶段试验显示重要的认知改善那些温和的广告。然而,IIB阶段试验显示有限的活动。试验于2008年停止。目前,tesofensine被认为是一种药物对肥胖(13,14]。

4所示。自然派生

4.1。石杉碱甲

石杉碱甲(胡帕人)是一种中草药的石松属植物生物碱分离Huperzia serrata用于内存不足。Huperzia serrata广泛生长在中国和中国传统医学强调草药。它吸引了太多的关注,因为它是一个具有高度选择性的,可逆的,强有力的疼痛抑制剂(15]。胡帕人合成外消旋混合物的疼痛抑制效果不如自然类。很多最初的衍生物证明效力低于自然胡帕人。胡帕人也与他克林、多奈哌齐杂化。而多奈哌齐混合被证明有效,HupA-tacrine混合动力车称为huprines Y和X显示更有效地放大疼痛在体外他克林。Huprines Y和Z被证明有更好的抑制活性也比父药物(1]。胡帕人有更高的口服生物利用度比他克林、多奈哌齐。改善比较明显比参考记忆和工作记忆他克林、多奈哌齐(16]。胡帕人比他克林也证明是更有效的,卡巴拉汀,和加兰他敏的抑制活动,和它有最少的活动大餐(15]。

胡帕人被认为是在中国选择的药物治疗记忆障碍。这也是在二期临床试验在欧洲16]。二期试验也已经在30多个网站进行。试验使用低剂量200毫克每日两次显示ADAS-cog成绩没有提高,但是不同的试验使用更高剂量的400毫克每日两次显示显著改善ADAS-cog分数相比安慰剂(15,17)有胃肠道副作用报道。因为它是在美国市场作为营养补充剂,因为它缺乏一个专有专利治疗广告,FDA批准不是追求。人们普遍可以补充销售增强记忆,但没有治疗特定疾病的标签。

4.2。石杉碱甲乙

天然石杉碱甲B (HupB)是一种中草药的石松属植物生物碱分离Huperzia serrata这已经证明是一个有效的疼痛和可逆的抑制剂。比胡帕人HupB更有效和选择性,但它具有较高的治疗指数和其他积极的好处。HupB创造衍生品是比自然HupB更有效。一系列小说16-substituted衍生物合成。9我效力最高在体外。9我更强大的功效在体外比胡帕人、加兰他敏和卡巴拉汀,相当于多奈哌齐。9 c和9我显示中度神经保护反对 全身的神经毒性(18]。然而,考虑到无处不在的胡帕人及其可用性更高的力量,据说HupB已经有限的临床发展。副作用会在本质上是相似的(GI)胡帕人以及其他ChEIs。

4.3。莲属椰子

莲属椰子是一种水生植物许多药用价值。它最近表明,美联储雄蕊老鼠执行迷宫学习任务提高记忆。恐鸟是感到疼痛抑制。一个新的化合物,四种已知化合物孤立的存在n .椰子第一次。新的化合物是beta-cyclogeraniol diglycoside nuciferoside (5),四种已知化合物cycloartenol (1),p羟基酸(2),vanilloloside (3),5′-O -methyladenosine (4)。化合物5和1- - - - - -3展示了良好的和非竞争性的疼痛抑制化合物1、2、和5显示大餐抑制展出。化合物1- - - - - -3和5有可能切抑制效应可能被用于广告的治疗。的主要影响将是作为一个疼痛抑制剂而不是BACE1抑制剂(19]。没有人类研究的报告。临床前和临床安全性和毒性数据没有报道。

4.4。Himatanthus lancifolius

Himatanthus lancifolius是一种灌木,包含几个吲哚生物碱的药用价值,如杀菌作用,gastroprotection,影响血管的能力和nonvascular平滑肌响应能力。Seidl et al。20.)进行了一项研究以确定是否有疼痛的抑制特性Himatanthus lancifolius提取和uliene在体外。二氯甲烷(DCM)和乙酸乙酯(层),分数显示显著的疼痛抑制效果。Uliene是重要的化合物存在于两个分数(20.]。没有特定于认知人类研究的报道。临床前和临床安全性和毒性数据没有报道。

4.5。Galangin

郭等人研究了21个不同的类黄酮在大脑中潜在的疼痛抑制特性在体外。类黄酮已经在广告感兴趣的研究和治疗,因为他们的自由基清除属性。流行病学证据表明,更高的消费的黄酮类化合物与低发生率的相关广告。一个黄酮醇隔绝根茎Alpiniae Officinarum叫galangin证明最高的抑制性影响疼痛的活动。然而,它是未知的,如果galangin直接绑定到疼痛,或者有相同的结合位点使底物(21]。然而,这表明galangin可能作为一种潜在的治疗开发广告的双重农业部ChEI和自由基清除属性。迄今为止还没有人体实验研究报道。临床和临床前毒性尚未建立。

4.6。Cardanol衍生品

德波拉等人设计新AChEI nonisoprenoid酚脂质(NIPLs)Anacardium occidentale。Cardols、cardanols anacardic酸,methylcardols腰果坚果壳的主要组件NIPL液体(CNSL)和已用于生成潜在生物活性的化合物。衍生物的结构、电气和疏水性能相关疼痛的分子识别。这项研究得出的结论是,最有前途的候选人的发展AChEI治疗广告来自cardanol [22]。发展cardanol吸引力是因为abundancy的原料来源。迄今为止还没有人体实验研究报道。临床和临床前毒性尚未建立。

5。混合动力车

因为广告是一种多因素疾病,创新模型的“一个分子,多个目标”的方法。混合动力车将BBB通透性与药物针对多个受体或抗原表位。此外,混合动力车提供双重恐鸟的承诺和效力。多功能方法包括小说tacrine-melatonin混合动力车,双重抑制剂的疼痛和毛或5 -羟色胺转运蛋白,有效的胆碱酯酶抑制剂具有抗氧化和神经保护属性,在胆碱酯酶和M gallamine-tacrine混合动力车绑定2毒蕈碱的受体,任何捐助者不,他克林混合动力车王亚南药物关注广告或荧光他克林,香豆素混合动力车(23]。副作用概要文件在人类目前未知。

5.1。(5)- N-Methyl-N-propargyl-aminomethyl Quinolin-8-yl二甲基氨基甲酸酯(2)和5 - (N-Methyl-N-propargylaminomethyl) Quinolin-8-yl Ethylmethyl氨基甲酸酯(3)

一种新药是site-activated螯合剂抑制疼痛和毛a / B。虽然最初的螯合剂(氯碘羟喹和desferrioxamine)在临床试验成功,药物没有大脑中的biometals选择性的目标。因此,治疗使用有限由于毒性(对于氯碘羟喹)或选择性和渗透性差。现在,螯合剂与毛设计A / B抑制活动增强疗效和高活性化合物,提高目标。这个新的prochelator作为HLA 20,它会选择性地抑制疼痛以最小的金属离子亲和力,拥有活动增加对毛泽东A / B,它会激活疼痛,主要位于大脑,释放活性螯合剂M30。这两个化合物合成化合物2和3。化合物2和3就像卡巴拉汀的疼痛抑制随着培养时间的增加逐渐增加。化合物2是更有效和3不如卡巴拉汀有效阻断疼痛在1μm .化合物都比M30在抑制是强有力的,但化合物2不如M30强有力的抑制缺氧和化合物3最小的抑制效果。最大的新奇是M30 prochelators结合这些化合物。化合物2是更有前途的两个24]。

5.2。多奈哌齐和AP2238

AP2238是第一个发表化合物结合阴离子的疼痛。对疼痛的能力是与多奈哌齐,而对比β-淀粉样蛋白聚集的能力较高。里索等人报道了一系列混合动力车由多奈哌齐和AP2238 idanone核心从多奈哌齐与phenyl-N-methylbenzylamino AP2238的一部分。的导数phenyl-N-methylbenzylamino一半来自AP2238 phenyl-N-ethylbenzylamino取代了一部分从AP2243 idanone环取代四氢萘酮脚手架。共有22个化合物被合成。衍生物21和22是最活跃的化合物,和力量等于参考化合物。化合物15、21和22日有一个5碳烷基链的一端氨基一半给了在外围阴离子化合物更好接触网站(PAS)。这提高了抑制AChE-induced聚合相比大大参考化合物。化合物21是一个四氢萘酮系列的一部分,和甲氧基取代基的位置6被戊烷基链取代。化合物22是一个四氢萘酮系列的哌啶衍生物。 In compound 15, the second amino moiety was replaced by piperidine with 。总的来说,化合物15日21日和22日显示最承诺(25]。没有人类研究的报告。临床前和临床安全性和毒性尚未建立。

5.3。Donepezil-Tacrine混合动力车

营地等人设计了一个新颖的系列donepezil-tacrine混合动力车,同时外围交互,活跃,midgorge疼痛的结合位点。他们是有价值的,因为这两个化合物都知道疗效和BBB通透性与恐鸟略有不同。他们测试的能力,抑制大餐,疼痛和β-淀粉样蛋白聚集引起的疼痛。化合物5的组合,6-dimethoxy-2 - [(4-piperidinyl)甲基]1-idanone一半多奈哌齐和6-chlorotacrine。所有的新混合动力车hAChE抑制剂已被证明是非常有效。所有的新化合物也表现出显著的抑制β-淀粉样蛋白聚集和被证明比父母更强有力的化合物(26]。

5.4。他克林/阿魏酸混合动力车和Beta-Carboline衍生品

三个beta-carboline衍生品(称为没有化学名称(2 a、2 b、2 c))和两个他克林/阿魏酸混合动力车(1 a、1 b)进行了测试在活的有机体内三个月大的雌性老鼠。他克林/阿魏酸混合动力车相比更高的疼痛抑制和显示出相应的大餐抑制他克林在体外。然而,化合物1 a和1 b显示任何针对scopolamine-induced认知障碍的治疗效果在活的有机体内。化合物1 b实际上恶化了这种障碍。化合物2摄氏度被证明是最有效的三人在体外。化合物2 b没有任何明显的活动,和加兰他敏化合物2是类似的。然而,这些三个化合物被证明是有效的在活的有机体内。尽管有前途在体外五个化合物的信息,没有一个适合疼痛抑制对广告(27]。

5.5。Tacrine-8-hydroxyquinoline混合动力车

他克林和PBT2 8 -羟基喹啉衍生物(一个)以切抑制和减少β-淀粉样蛋白的浓度,分别。Fernandez-Bachiller等人设计、合成和评价小说tacrine-8-hdroxyquinoline混合动力车作为广告可能的治疗药物治疗。混合动力车是更有效的比他克林对疼痛和大餐。他们也显示低细胞毒性和证明了一个可能进入中枢神经系统在体外BBB。药物也证明抗氧化剂和copper-complexing属性。所有这些混合动力车拥有的属性,它可以是一个可能的治疗药物治疗在活的有机体内也(3]。

5.6。其他杂交组合

Samadi tacripyrines等人研究和开发了一种新的化合物称为p-methoxytacripyrine (RL2/101)。RL2/101阻碍hAChE proaggregationβ-淀粉样蛋白的效果,温和的self-aggregation抑制性影响β42。RL2/101强有力的钙离子拮抗剂,穿过血脑屏障(BBB)。它还显示抗氧化剂和神经保护属性。Samadi等人进行的合成一系列的简单,和现成的2-aminopyridine-3 5-dicarbonitriles(3-22)和2-chloropyridine-3 5-dicarbonitriles(第21至28)源自2-amino-6-chloropyridine-3 5-dicarbonitrile(1)和2-amino-6-chloro-4-phenylpyridine-3 5-dicarbonitrile(2),化合物3,4,研讨会,25日,26日被证明是高度选择性hAChE。化合物轴承小群体,如N, N0酯基或pyrrolidino优先抑制疼痛。化合物3、17、22、24和26显示最高的神经保护值。这些化合物可以进一步发展有多方面的方法对胆碱能功能障碍和氧化应激23]。

营地等人设计了两个新的一系列混合AChEIs和测试他们的疼痛抑制,butyrylcholinesterase, BACE-1,自我和AChE-inducedβ-淀粉样蛋白聚集和BBB通透性。的混合动力车是由6机组chlorotacrine和多组分reaction-derived pyrano [3、2 c]喹啉脚手架的活跃和周边站点交互,半个。由于双绑定网站活动,混合动力车演示抑制AChE-inducedβ-淀粉样蛋白的能力1-40聚合和自感应的β-淀粉样蛋白1-42聚合。一些化合物还可以抑制BACE-1。这些混合动力车也有能力渗透BBB。混合27成为最有前途的治疗,因为它能够目标疼痛和β-淀粉样蛋白生产和聚合(28]。

6。合成类似物

6.1。Phenyl-5、6-dimethoxy-1-oxo-2 3-dihydro-1H-2-indenylmethanone类似物

正在开发的合成类似物,因为随着靶向药物的发展,职业专用肝毒性和已知的胃肠道副作用可能避免。开发合成类似物的风险是,他们可能没有能力和BBB通透性自然派生ChEIs或他们可能有意外的药理特性。阿里等人合成phenyl-5 6-dimethoxy-1-oxo-2, 3-dihydro-1H-2-indenylmethanone类似物的标签5 a-5n。他们的数据表明,大多数的化合物有中度疼痛抑制效果。5 f其次是最重要的影响5 e然后5。研究表明哟3集团取代苯基环二酮衍生产品创造了一个巨大的进步在疼痛抑制(29日]。

6.2。N-Alkyl-7-methoxytacrine盐酸盐

THA第一AChEI发达但使用药物导致剂量依赖性但可逆的肝脏毒性。7-methoxytacrine (7-MEOTA)是一个模拟的那THA毒性和药物相当于少得多。在Korabecny的研究,14 7-MEOTA类似物合成。模型的人类重组疼痛(hAChE)和人类血浆的大餐(hBuChE)被用来评价这些新的类似物在体外和比较和7-MEOTA。化合物5 - 7显示抑制hAChE比7-MEOTA相比THA和特别是化合物5,因为它被发现比那强5倍。化合物9、10、14对hAChE被发现是无效的。发现点的结构活性关系C6-C7 N-alkyl链对胆碱酯酶抑制30.]。

6.3。Ladostigil

Ladostigil小说anti-Alzheimer病药物,神经保护,多通道brain-selective单胺氧化酶,和胆碱酯酶抑制剂属性(31日]。神经保护和抗氧化活性在细胞模型中以低得多的浓度比抑制毛或疼痛。当ladostigil(1毫克/公斤/天)给出6个月至16个月的老鼠,它阻止了与年龄相关的增加激活星形胶质细胞和小胶质细胞在几个海马和白质区域和增加proNGF海马的免疫反应性对水平年轻的老鼠。

Ladostigil也防止老年性皮质疼痛活动的增加与减少butyrylcholinesterase海马的活动,与减少胶质增生。老老鼠的免疫学和酶的变化与改善空间记忆。Ladostigil治疗没有影响记忆、胶质、或proNGF免疫反应性在年轻的老鼠32]。Ladostigil ((N-propargyl - (3 r) aminoindan-5yl)乙基甲基氨基甲酸酯),目前IIb阶段临床试验,用于治疗阿尔茨海默病和痴呆与锥体束外的障碍和抑郁共病(31日]。

7所示。讨论

大量的研究已经完成关于AChEI作为广告的治疗药物。当前一线治疗在美国都是AChEIs。毒扁豆碱是第一个ChEI追究广告,但它是丢弃由于数量的缺点。尽管phenserine毒扁豆碱衍生物,二期临床试验失败,还有其他衍生品的发展。此外,对那些广告metrifonate也有深远的影响。metrifonate导数相同或更好的效果和较小的副作用将是一个有前途的治疗药物。自然派生AChEIs也是一个很有前途的感兴趣的领域。胡帕人是选择的药物在中国16]。许多混合动力车也被创建。一些混合动力车全新材料,但其他混合动力汽车使用的是老AChEI并试图改进它们。合成类似物只有经过测试在体外在这个时候,但它是一个可以为广告帮助直接未来的治疗方案。尽管本文讨论的大多数药物尚未进行动物或人类,这些地区将继续发展,因为这类药物在治疗症状已经证明了它的价值。这类药物将继续发展,因为它是一个经过检验的对症疗法,一个公认的目标。某一类药物的中枢神经系统都有良好的渗透性,已知的副作用,证明效力。这是小说的逻辑考虑进一步发展代理在这个类。发展的挑战包括力量、安全和副作用以及当前ChEIs相比,其中很多是通用的。许多化合物发达到目前为止没有人类或动物的数据。因此,安全性,有效性和毒性尚未建立。此外,这类药物尚未建立拥有疾病修饰属性。开发新的ChEIs的风险,他们将需要比多奈哌齐更有效,卡巴拉汀,加兰他敏自这三个药物是FDA批准获得批准。 Future research in this class will need to focus on whether ChEIs directly affect the pathophysiology of AD.

承认

纸的资金来源是:NIA P30 AG019610和横幅阳光健康研究所。作者要感谢黎明Humay协助获取引用。