安非他酮和西酞普兰APP23阿尔茨海默病小鼠模型:一项研究在旱作迷宫

文摘

背景。早期阿尔茨海默病往往是伪装成抑郁症。在广告中,抑郁症状更加频繁。因此,抗抑郁药物治疗在广告中很常见。本研究的目的是评估两种常见的抗抑郁药物与不同机制的行动影响的转基因动物模型的空间学习阿尔茨海默氏症。方法。我们评估空间记忆的男性野生型和B6C3-Tg (APPswe PSEN1dE9) 85 dbo (APP23)转基因动物在一个复杂的旱作迷宫。动物服用西酞普兰(10毫克/公斤)和安非他酮(20毫克/公斤)。结果。运动和休息时间,直到找到目标区域减少4.5月sham-treated野生动物,在较小程度上,在APP23动物。而sham-treated APP23动物,安非他酮治疗减少休息时间和增加速度。西酞普兰治疗、移动和休息时间没有改变,但速度下降。目标区域的路径的长度没有变化对安非他酮或西酞普兰。结论。安非他酮增加心理运动活动APP23转基因动物,而西酞普兰稍微降低心理运动活动。空间学习本身是受到安非他酮或西酞普兰治疗的影响。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,其特征是积累认知和非认知赤字。在后者中,异常的运动行为与整体放缓或过度活跃,和抑郁是常见的症状1- - - - - -5]。

广告,患者出现冷漠的下降运动活动和减少搅拌/过度活跃的运动活动增加与速度相关功能和认知能力下降5- - - - - -7]。水平的多巴胺、去甲肾上腺素和5 -羟色胺是减少患者的广告(8- - - - - -11]。在动物模型的广告,多巴胺,去甲肾上腺素和5 -羟色胺都已报告改善认知功能(12,13]。

安非他酮是多巴胺能的单胺再摄取抑制剂的选择性和一定程度上的去甲羟色胺神经传递(神经传递但没有影响14]。安非他酮改善重度抑郁症患者的视觉记忆(15]。在啮齿类动物模型,安非他酮显著下降的持续时间静止在强迫游泳测试16自由移动的动物[]和增加运动活动17]。

西酞普兰是一种有效的选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(18)和增加细胞外5 -羟色胺浓度在大鼠的海马19),但对去甲肾上腺素和多巴胺的吸收没有影响(20.]。西酞普兰是最近报道改善空间记忆大鼠(21)和减少在强迫游泳不动时间测试(22]。

评估标准范式的认知在动物研究空间学习的调查在水和旱作迷宫(23- - - - - -25]。在早期的工作空间定位在啮齿动物中执行复杂的旱作迷宫(24),自1980年代中期以来,复杂的空间任务主要是评估在水迷宫25]。然而,使用水迷宫动物带来了额外的压力(26]。因此,水迷宫学习可能不仅评估空间记忆认知过程被认知的组件(如焦虑困惑。本研究的目的是评估是否常见物质用于治疗抑郁症的人类影响的转基因动物模型的空间学习广告。

2。方法

实验动物协议下执行1006号(Regierungsprasidium图宾根)。

2.1。动物和治疗

三组4.5个月大的雄性APP23老鼠(Charles River)和一组相同的年龄男性野生型小鼠被用于这项研究。三个或四个动物被关在笼子里,并保持在12 h光/暗周期温度(°C)和湿度(%)控制房间类似于先前的协议(23,27,28]。

一群APP23老鼠是对待每天腹腔注射安非他酮(20毫克/公斤体重),另一个与西酞普兰(10毫克/公斤体重),分别从实验开始前14天。一群APP23小鼠和野生型小鼠NaCl-sham处理相同的协议。

2.2。迷宫和行为测试

评估空间记忆,我们使用了一个复杂的迷宫,前面描述的(23)(图1)。开始日期的最后治疗,动物被训练一天四次连续三天,第四天两次。他们有一个最长时间的300年代找到出口,在那里,他们获得的食物颗粒。行为测试发生在晚上11点和下午5点之间。不同的参数,例如,时间,和休息时间记录的跟踪系统(美国Accuscan多声道)。

2.3。统计分析

所有统计分析进行了使用统计软件SPSS (SPSS 17.0对Windows, SPSS Inc .,芝加哥,60606)。统计学意义是接受。

3所示。结果

3.1。Sham-Treated组

野生型和APP23动物改善其性能在重复暴露在旱作迷宫如图所示的显著影响试验总时间(双向方差分析;,),休息时间(双向方差分析;,),和移动时间(双向方差分析;,)。两组增加了运行速度超过所有试验(双向方差分析;,)与野生动物比APP23动物(双向方差分析;,)(图2(一个))。捕捉空间学习的功效,因此需要确定达到目标的路径长度。野生型和APP23动物改善其性能在重复暴露在旱作迷宫如图所示距离显著影响的试验(双向方差分析;,)(图2 (b))。路径长度短了野生动物比APP23动物(双向方差分析;,)。

3.2。Antidepressant-Treated组

评估治疗的效果APP23动物,我们进行了双向方差分析与治疗组假治疗,安非他酮治疗,citalopram-treatment。有显著影响,治疗组在总时间(,)和费舍尔LSD多重比较检验表明显著差异(表1,图3)。同样,治疗组发现的显著影响休息时间(,)和费舍尔LSD多重比较检验指示与安非他酮治疗显著差异(表而不是西酞普兰治疗1,图3)。相反,没有治疗的总体效果上发现移动时间(,;表1,图3)。

分析运行速度特色显著的治疗差异(,)和费舍尔LSD多重比较检验表明bupropion-treated动物跑得更快而citalopram-treated动物运行速度低于sham-treated动物(表2,图4(一))。进一步的治疗组没有显著影响距离(,)(表2,图4 (b))。

4所示。讨论

迷宫的研究实验动物的建立意味着调查空间学习(24),在水迷宫(25和旱作迷宫23]。总,野生动物相比,移动,和休息时间来寻找目标区域减少APP23转基因动物和运行速度的增加。然而,短路径长度也比APP23动物在野生型。我们得出这样的结论:野生型和APP23动物既反映了之间的区别,更好的空间学习和更高的心理运动活动。这是在良好的和谐与先前的研究显示减少学习中年APP23动物(29日,30.]。降低运行速度APP23良好和谐与先前的研究减少心理运动活动广告的另一个转基因小鼠模型,APP / PS1转基因模型(31日]。

西酞普兰一直在使用剂量为0.01毫克/公斤8毫克/公斤。对空间认知的影响保持模棱两可,取决于剂量,范式,物种,及其交互作用。在低剂量,西酞普兰并不影响空间学习甚至改善它21]但有负面影响剂量高于4毫克/公斤的老鼠(32]。在中等剂量的5毫克/公斤,西酞普兰减少强迫游泳不动时间测试(22]。据我们所知,目前的研究是第一个解决西酞普兰对空间学习的影响在转基因小鼠模型的广告。在这个模型中,高剂量的西酞普兰没有改变路径长度,总,移动,或休息时间,在运行速度略有下降。等我们解释这表明空间学习本身是不受影响,但精神运动活动略有下降。这是在良好的和谐与先前的报告显示一个轻微的精神运动活动的减少管理相当剂量的西酞普兰(33)或改变运动活动(34]。至少在临床研究中,没有发现好处在认知与西酞普兰治疗AD患者(35,36]。

与安非他酮治疗APP23动物,休息时间和运行速度的增加而减少,而路径和移动的时间长度保持不变。我们解释这个发现表明安非他酮等并不能提高空间学习本身,但它增加心理运动活动。这是在良好的和谐与老鼠的一项研究显示运动活动增加剂量从1毫克/公斤到20毫克/公斤(37]。

,安非他酮和西酞普兰APP23转基因小鼠模型的不同影响心理运动活动的广告而空间学习本身是不受影响的。

利益冲突

k . l . Neumeister没有利益冲突声明;m . w . Riepe分担顾问团和制药公司的发言人董事会参与研究治疗痴呆。

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