风险和轻度认知障碍患者的痴呆的决定因素和大脑皮层下血管变化:临床研究,神经成像,和生物标记VMCI-Tuscany研究:基本原理,设计和方法

文摘

痴呆是一种最禁用条件。阿尔茨海默病和血管性痴呆(VaD)是最常见的原因。皮层下和监督是顺向深部脑小血管疾病(计算),是最常见的形式的监督。其病理特征是缺血性白质变化和腔隙性梗塞。退行性和血管的变化常常共存,但互动的机制还不完全了解。轻度认知障碍一词定义了一个过渡状态介于正常老化和老年性痴呆。的前兆阶段和监督也承认(血管轻度认知障碍,VMCI)。进展和皮层下VaD类型有关,但这种转变的决定因素是未知的。表型表达的变化不能完全解释病变严重程度等级,所描述的常规MRI对微观结构和代谢变化不敏感。先进的神经影像技术似乎能够实现这一目标。 Beside hypoperfusion, blood-brain-barrier dysfunction has been also demonstrated in subcortical VaD. The aim of the Vascular Mild Cognitive Impairment Tuscany Study is to expand knowledge about determinants of transition from mild cognitive impairment to dementia in patients with cerebral SVD. This paper summarizes the main aims and methodological aspects of this multicenter, ongoing, observational study enrolling patients affected by VMCI with SVD.

1。介绍

痴呆是一种最禁用条件影响老年人。最常见的原因是阿尔茨海默病(AD),是由于大脑皮层变性。在意大利的痴呆病例的1/3,是由于血管性痴呆(VaD),一个术语,包括几个亚型,其中皮层下VaD顺向深部脑小血管疾病(圣)是最常见的1]。其病理特征是缺血性白质变化,引起低灌注和腔隙性梗塞2]。这些变化可以默默地进步随着时间的推移,一个概要文件类似于发生在广告。在旧的大脑退行性和血管的变化往往共存和可能的交互。然而,这种相互作用的确切机制仍不完全理解(3]。数据表明,血管因素也扮演一个角色在广告4]。他们如何有助于痴呆类型是一个相关的问题,因为他们可以治疗,积极改变认知能力下降的进展。在神经血管单元、血管和细胞,包括神经元,密切互动,指着内皮功能障碍作为解释神经损害的关键因素与皮层下VaD和广告。

这个词轻度认知障碍(MCI)定义了一个过渡状态介于正常老化和老年性痴呆和被认为是预测痴呆(5]。主题与MCI,相比那些没有进步广告十倍速度(6]。的前兆阶段和监督也承认:这个条件被称为血管轻度认知障碍(VMCI) [7]。在加拿大健康和衰老研究中46%的病人与VMCI发达痴呆5年后(8]。进展和皮层下VaD类型有关。这种转变还没有完全阐明的决定因素:它是不清楚,主要由血管退化过程,或由他们的交互。白质的增加变化和小梗塞的积累被证明是与认知能力下降(7]。数据显示,脑萎缩也涉及认知恶化[9]。

皮层下的表型表达和监督是可变的。变化并不完全解释病变严重程度等级,所描述的常规MRI。这似乎没有足够的敏感区分轴突丧失和神经胶质破坏完整的结构。此外,它不提供病理生理变化的细节进行薄壁组织和血管。先进技术,如磁化转移、扩散和光谱学似乎能够产生更深入的信息组织损伤的程度,其微观结构特性,和潜在的代谢改变10]。旁边灌注不足,血脑屏障功能障碍还演示了在皮层下VaD (11,12]。由于许多因素与皮层下和监督相关治疗,似乎至关重要的扩大知识因素和机制从VMCI过渡到老年痴呆。估计的相对重量预测效果为每个重要的行列式(在临床、功能、成像和生物潜在标记)的过渡可能允许痴呆的风险评估和配置文件来描述因素在皮层下MCI患者,从而支持定制和适当的预防策略。

在过去的10年中许多老年患者临床和功能结果在皮层下血管变化通过欧洲多中心协作研究称为LADIS (leukoaraiosis和残疾)研究[13]。LADIS研究中,在欧盟的支持下,进行了11个欧洲高质量中心,协调部门的神经和精神科学大学的佛罗伦萨。有关的主要研究结果,即过渡到残疾,结果表明,过渡或死亡的风险高出两个患者严重白质变化相比有轻微度(14]。一些血管危险因素也预测过渡。回顾总结了LADIS主要结果最近发表(15]。白质的变化也会影响认知功能减退和老年痴呆症。横断面基线数据分析表明白质变化和内侧颞叶萎缩是独立与认知障碍(9]。在多变量分析、风险因素和传统的核磁共振功能只能够解释部分残疾或痴呆的预测(16]。因此决定执行一项新的研究,VMCI-Tuscany研究的主要目的:(1)估算净和多变量效应预测从VMCI过渡到老年痴呆症研究大量的传统和非传统的临床神经成像,和生物标志物的圣言;(2)评估血管和退行性组件等的决心转变,也就是说,他们的相对贡献及其可能的交互;(3)生成结果的多变量预测模型诊断算法能够确定过渡的风险个体患者VMCI圣言。

2。方法

VMCI-Tuscany研究预测三个大学医院中心的协作在托斯卡纳:佛罗伦萨、比萨,锡耶纳(神经和精神病学系,佛罗伦萨大学神经病学单位和巴里,Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana,神经学和单元和Neurometabolic疾病,Azienda大学联盟Ospedaliera Senese)的登记和评估患者VMCI和圣言会是持续的。以达到指定的数量的病人在预见的时期,该项目已推广区域,神经和老年医院单位(图2)。

2.1。入选标准

包括,患者必须列为受VMCI圣言会根据以下标准:(1)MCI定义根据宣传等人标准(17),(2)证据MRI中度到重度的皮层下血管病变程度的白质变化(WMC),根据法泽卡斯规模的修改版本13)(图1)。每个病人给予书面知情同意,研究当地伦理委员会批准。

图1

脑白质的变化:轻度、中度和严重的群体根据修改后的法泽卡斯的规模。只有中度或严重程度患者纳入研究。

图2

佛罗伦萨大学 比萨大学 锡耶纳大学 托斯卡纳地区:阿雷佐 恩波利 弗洛伦斯 格罗 卢卡 利沃诺 马萨卡拉拉 比萨 皮斯托亚 普拉托 锡耶纳 维亚雷吉奥荒凉 中心和人员参与到VMCI-Tuscany列表。(协调中心):Domenico Inzitari(研究协调员)罗赞娜Abbate,前者曼Bandinelli,玛丽亚Boddi,弗兰西斯卡塞萨里,劳拉·Ciolli董事长米莱拉•Coppo亚历山德拉▽的野猪,斯特凡诺Diciotti,安德里亚·Ginestroni贝蒂Giusti安娜玛丽亚戈里,马里奥•Mascalchi塞雷娜Nannucci,莱昂纳多Pantoni,马可·帕斯,弗兰西斯卡Pescini,安娜Poggesi,乔凡尼Pracucci,伊米莉亚Salvadori, Raffaella瓦伦蒂。:路易吉Murri Ubaldo Bonucelli, Paolo这套Alberto丁Mirco Cosottini,乔凡尼Orlandi,克里斯蒂娜Pagni, Gabriele西西里岛舞蹈,格洛丽亚Tognoni。:安东尼奥费德里科•尼古拉•德•斯特凡诺Maria Teresa多蒂Patrizia Formichi,克劳迪娅Gambetti,安东尼奥·乔治·弗兰西斯卡罗西,Laura Stromillo全国Zicari。(Paolo Zolo亚历桑德罗·Tiezzi);(伊丽莎白·贝尔蒂尼普Brotini Leonello Guidi,玛丽亚Lombardi,普Mugnai,安东内拉·Notarelli·拉斯泰利);(劳拉Bracco,马西莫·Cadelo左伦Cisbani,卢西亚诺Gabbani,圭多戈里,Lorella Lambertucci,卢卡Massacesi,恩里科Mossello,马可·帕格尼尼Maristella Piccininni,弗朗西斯科·平托,克劳迪娅波齐,桑德罗Sorbi,盖太诺Zaccara);(Tiziano Borgogni,马里奥•曼库索罗伯托·马可尼);(莫妮卡玛,马可Vista);(朱塞佩•Meucci乔凡娜贝里尼);(卢西亚诺·加);(克里斯蒂娜•Frittelli,雷纳托加利Gianna Gambaccini);(卡洛Biagini公平感越来越Veronica Caleri, Paola万尼);(卡拉Giorgi Donatella Calvani斯特凡诺Magnolfi, Pasquale帕伦博,卡洛·瓦伦特);(亚历桑德罗·罗西,然而Tassi普Boschi);(菲利普Baldacci;Ubaldo Bonuccelli)。

2.2。排除标准

排除标准不能或拒绝接受脑MRI,并不能给出一个知情同意。

样本量估计基于数据过渡到痴呆LADIS研究中获得的。LADIS样例,轻度认知障碍患者基线和中度到重度的WMC,有10%的年率为过渡到痴呆。三百名患者被认为是必要的最小数量进行多元分析潜在的预测过渡到老年痴呆。

2.2.1。基线评估

根据研究方案,每个病人登记经历一个广泛的临床评估和MRI检查和许可的收集血液样本的测定等离子体生物标志物。表1,2,3总结临床主要目标和仪器,神经影像,分别和实验室评估。

2.3。临床评估(表1)

社会背景和病史收集根据结构化的和全面的问卷管理病人由训练有素的人员。这包括人口特征信息、教育(表示为受教育年限),职业地位,最长的工作生活,婚姻状况、生活条件、生活习惯(饮酒,吸烟,体力活动)和血管危险因素。此外,病人特别要求如果他们体验步态,记忆、视觉、听力问题,或者膀胱干扰。其他一些与年龄相关的并发症的评估,目的是控制影响的主要研究结果。所有可能的医疗信息收集和记录,在面试的时候为了达到或确诊的疾病进行调查。如果需要,联系家庭医生也可以进行。所有条件都是根据当前最广泛接受的标准定义,选择后系统的文献检索。整个报告的标准在具体开发手册和分发给所有参与中心。信息收集的关于甲状腺疾病,头部受伤,去年下跌。数据偏头痛家族史、癫痫、精神障碍、中风、痴呆、静脉血栓形成,糖尿病,高血压,高脂血症也记录下来。 Currently used drugs are registered in a structured way.

血压、体重、身高测量记录,执行一个标准的神经系统检查。没有神经检查异常或存在以下评估:上运动神经元的迹象,锥体束外的迹象,小脑的迹象,皮质迹象(语言赤字和/或视野异常),pseudobulbar迹象(发音过弱和/或吞咽困难和/或构音障碍),和原始反射(一个或多个以下:掌握反射,palmomental反射,迫使笑和哭,鼻子反射,眉间的攻丝)。(速度的手指叩击病人水龙头拇指与食指快速连续最大振幅)为每只手分别评估,进球是正常的,温和放缓,中度受损,严重受损,或几乎无法执行任务(范围1到5)。被编码为正常或异常步态和立场。关于运动机能,执行标准化的评估通过简单的物理性能的电池(SPPB),和两个额外的步态和平衡的简单措施,也就是说,步态速度和单腿立场,正如已经用于LADIS研究[18- - - - - -20.,34]。

评估每个病人的一个广泛的神经心理学评估根据具体开发测试电池。神经心理学测试电池是如何开发和提供自动化和标准化的方式报告的评分程序将在一个单独的纸上。总之,认知功能评估包括全球心理功能、定位、记忆、注意、执行功能、语言、速度和运动控制。测试报告用于表1(21- - - - - -30.]。老年抑郁量表(GDS)用于评估情绪的31日]。功能状态是通过日常生活的活动规模和工具性日常生活活动量表(32,33:这两个尺度解决病人的照顾者,考虑到纵向的设计研究和可能的过渡到老年痴呆症的病人。

为了增加一致性和均匀性的评估,所有人员参加至少一个训练和被提供了一个专门开发手册和指导方针的正确使用标准和工具。

2.4。MRI检查(表2)

患者在临床检查1.5 T系统(Intera、飞利浦医疗系统、最佳、荷兰)33吨/ m梯度功能和头部线圈与科技感。侦察后,检查协议包括一个矢状T1加权3 d T1涡轮梯度回波序列(重复时间(TR) = 8.1毫秒,回波时间(TE) = 3.7毫秒,翻转角度= 8°,反转时间(TI) = 764毫秒,视野(FOV) = 256 mm,矩阵大小= 256×256、160年连续切片,切片厚度= 1毫米)轴向天赋序列(TR = 11000毫秒,TE = 140毫秒,反转时间(TI) = 2800毫秒,FOV = 230毫米,矩阵大小= 320×216,连续切片,切片厚度= 5毫米),和轴向单发回波平面成像序列(TR = 9394毫秒,TE = 89毫秒,FOV = 256毫米,矩阵大小= 128×128,50片,切片厚度= 3毫米,没有差距,NEX = 3;沿着15 non-collinear扩散敏化梯度应用方向使用b值0 (b0形象)和1000年代/毫米²)对DTI。T2 *加权回波平面成像序列用于功能性核磁共振。这样的实验报告的细节。

2.5。实验室分析(表3)

等离子体生物标志物将集中进行测试,在佛罗伦萨,血栓形成,中心在收集血液样本的招募病人将会完成。实验室调查将包括这些等离子体生物标志物的测定,根据文献综述,发现了与白质的变化。目前,等离子体生物标志物可能的设置是由内皮功能的标记,多态性与脑小血管疾病有关,和pro -和抗炎分子(见表3详情)。

2.5.1。后续评估

VMCI-Tuscany纵向设计的研究包括临床、功能,和神经心理评估,根据主要研究协议已经使用在基线,执行年度招生后,连续两年了。MRI评估基线然后执行重复的两年后,在研究结束的。第二种MRI是计划,目的是评估可能的血管和nonvascular病变进展和相关性的研究进展与临床的进化/功能赤字和痴呆的发病。

2.6。结果测量

主要的研究结果将会是痴呆的诊断和认知能力下降的发生。痴呆诊断将根据dsm - iv标准(35]。血管性痴呆的诊断将根据特定标准(36];血管性痴呆的主要亚型的诊断将成为共识执行根据临床和神经影像学特点。广告将根据临床研究标准进行诊断(37]。分段痴呆的严重程度将根据临床痴呆评定量表(38]。认知能力下降将评估作为一个复合分数下降为每一个认知域。

2.7。数据管理

在每个中心收集的数据进入电子数据库专门开发的网站(http://www.vmci-tuscany.it/)。这允许系统和快速控制的完整性和在线实时数据的质量。

3所示。结果

这项研究开始于2010年10月15日。前四个月的研究一直致力于研究工具的准备和培训的参与人员。在这第一阶段,明确项目协议已经建立和共享所有的调查员,clinical-functional的同质性和核磁共振序列参数测试在三个中心和调查人员。专用网站通信、存储的研究工具,对数据收集和数据库创建和操作(http://www.vmci-tuscany.it/)。

2011年2月15日,登记的病人就开始了。到目前为止,8个月后的开始研究,76例中度到重度WMC评估根据整个研究方案。平均年龄是47(62%)是男性,意味着教育,表示为年的学校教育,。意思是MMSE评分,意味着MoCA分数。

的招生定于2012年底。

4所示。讨论

VMCI-Tuscany研究是第一个纵向研究评估因素的转变从轻度认知障碍到痴呆的一个阶段。第一次研究将集中在一个特定形式的脑血管疾病,认知能力下降的一个原因,那就是,脑小血管疾病。到目前为止,这项研究协议VMCI患者表现出良好的可行性和适用性,圣言。研究的第一个目的是调查大量临床、神经成像和脑小血管疾病的生物标记物预测过渡从轻度认知障碍到痴呆的一个阶段。其次,这项研究将允许评估的相对贡献,和可能的交互,血管和退行性组件等的确定过渡。最后,但并非最不重要的是,最终结果的多变量预测模型将使一代诊断算法能够确定过渡到痴呆的风险个人VMCI患者和圣言。

文献的数据表明,临床和功能状态与同年级的科目WMC可能是变量,提出“隐藏”的存在因素在确定临床情况(39]。尽管已知的圣言的角色在认知障碍的决心,它的净重是赞赏。例如众所周知,一些类似的患者可见圣言会负担有不同的临床结果,暗示额外的存在,发现方面可能导致这种转变。这个发现方面可能涉及到相同的致病过程(计算),但未被发现在常规评估(例如,常规MRI)而被检测到新技术(39]。确定的形态改变传统神经影像并不足以解释出现频繁的clinical-functional表型变量的类型和严重程度也存在重叠的神经影像学研究结果。一些研究调查了白质病变之间的关系扩展,评估通过视觉尺度或体积测量,和功能,认知或运动障碍,有时不一致的结果。这些研究的一个限制是信号改变传统神经影像可能是由于不同程度的实质损害,从或多或少地损失严重的轴突神经胶细胞损伤与完好的神经纤维。传统形态神经成像不能提供详细信息在脑实质血管病理生理过程。初步研究利用磁化等先进的神经影像技术转移、扩散和光谱学建议可能获得更深入的信息显微结构的组织损伤和基础代谢改变与认知表现评估白质病变都揭示了传统的神经影像学和正常白质。然而,这些数据来自小横断面研究,没有考虑其他的影响经常共存病变如腔隙梗塞和皮质萎缩。

知识因素的过渡到老年痴呆症患者VMCI和圣言会识别潜在的预防和治疗是至关重要的目标,导致减少负担(伦理和经济理由)残疾的老人。这是社会和卫生系统的最大挑战之一,在我们的老龄化社会。此外,项目的结果可能为卫生系统和专业人士提供验证(即工具。,a diagnostic algorithm generated from the multivariable prediction models) for estimating the risk of transition to dementia in individual patients tailoring the appropriate preventive and therapeutic strategy. Finally, the multivariable prediction of the risk of cognitive decline and dementia in this population may represent an essential methodological background for designing and sample-sizing-controlled clinical trials in the selective clinical setting.

确认

VMCI-Tuscany研究由托斯卡纳地区。参与这项研究的作者代表VMCI-Tuscany学习小组。

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