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国际老年痴呆症杂志》上/2012年/文章
特殊的问题

生物标志物在阿尔茨海默病痴呆和路易的身体疾病

把这个特殊的问题

评论文章|开放获取

体积 2012年 |文章的ID 437025年 | https://doi.org/10.1155/2012/437025

Kensaku Kasuga, Masatoyo Nishizawa Ikeuchi武, ” -核蛋白的脑脊液和血液生物标志物和路易体痴呆”,国际老年痴呆症杂志》上, 卷。2012年, 文章的ID437025年, 9 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/437025

-核蛋白的脑脊液和血液生物标志物和路易体痴呆

Kensaku Kasuga,1,2 Masatoyo Nishizawa,1 和 Ikeuchi武1

1大脑神经学部门,研究所、日本新泻大学,951 - 8585年新泻

2神经科学部门,加州大学圣地亚哥分校,9500年吉尔曼开车,拉霍亚,圣地亚哥,CA 92093,美国

学术编辑器:沃尔特Maetzler
收到了 08年6月2012年
修改后的 2012年7月24日
接受 2012年7月24日
发表 2012年9月26日

文摘

路易体痴呆与下文)是一种常见的子类型痴呆症的老年人。下文是神经病理特征的路易小体和路易探明,两者都是由α-核蛋白。虽然α-核蛋白最初被认为是一个专门细胞内蛋白质,人们已经发现分泌到生物液体。α-核蛋白在脑脊液(CSF)等生物体液和血液讨论作为路易体痴呆的潜在生物标志物α-synuclein-related障碍,因为α-核蛋白是典型的患者大脑中积累这些障碍。的αCSF -核蛋白水平已经被几个调查人员,检查与大多数的研究都表明CSF的减少α路易体痴呆-核蛋白水平α-synuclein-related紊乱。不符的结果对等离子体的研究α-核蛋白水平患者报告了下文。因为水平α-核蛋白存储在红细胞相当高,血液污染和溶血样本收集和处理期间应考虑作为一个混杂因素的量化α-核蛋白。在这里,最近的研究进展α-核蛋白下文的生物标志物及其潜在的临床应用进行了综述。

1。介绍

路易体痴呆与下文)是一种常见的子类型的痴呆和报告是第二个最常见的神经退行性痴呆阿尔茨海默病(AD)后,老人在几项研究[1- - - - - -3]。下文是一个逐步认知障碍特点是波动的认知障碍,视觉幻觉,震颤麻痹(4]。患者诊断为下文等特点临床特征并不困难通过病史和仔细的神经系统检查。然而,它可能很难作出准确的诊断下文当病人有很大程度上的伴随广告病理学,影响临床症状较低利率的视觉幻觉和帕金森症(5,6]。准确的临床诊断下文亦很重要,因为病人可能受益于胆碱酯酶抑制剂,改善认知功能和神经精神症状的下文(7]。此外,需要注意的是,下文患者尤其敏感,安定药物(4,8]。最近密集的研究给了希望为下文疾病修饰治疗成为现实。这种疗法的评价很大程度上取决于可靠的诊断和预后的生物标记的早期检测和监控阶段下文。候选人这样的生物标记物是不同的;临床生物标志物发现嗅觉功能的基础上9),心肌123年I-metaiodobenzylguanidine (MIBG)探讨[10),神经影像生物标志物检测到核磁共振成像(MRI),单光子发射计算机断层扫描(SPECT) [11)、正电子发射断层扫描(PET)和生化标志物。在这篇文章中,液体生物标志物,尤其是α-核蛋白在脑脊液(CSF)和路易体痴呆患者的血液α-synuclein-related障碍广泛了。

2。路易小体和α-核蛋白

一个世纪以前,在1912年,路易最初描述神经元在大脑中夹杂物的帕金森病(PD)患者。7年后,俄罗斯神经病理学家Tretiakoff,命名为夹杂物作为“陆战队de路易(路易小体)”(12]。自发现以来,路易小体被认为是胞浆内,球形,嗜酸性的黑质神经元夹杂物在PD患者。1976年,小坂等人报道路易小体的检测老年痴呆症患者的大脑皮层(13]。后皮质路易小体的详细描述(14),随后许多类似的病例报道。因为路易体痴呆的病理特征特性PD路易小体和神经突路易,这些障碍被认为是属于连续障碍,和通用术语路易体疾病(精神的小黑裙)提出(4,15]。

1997年,Spillantini等人发现α-核蛋白是路易小体的主要组成部分的大脑中PD和下文的病人16]。这份报告仅仅两个月前,一个突变被发现SNCA的编码α-核蛋白与常染色体显性家庭PD (17]。一个不同的SNCA与下文(突变随后发表在一个家庭18]。此外,SNCA乘法重复/三倍已被确定在一个大家庭表型从下文PD (19]。这些神经病理和基因的研究结果表明,α-核蛋白实质上是涉及的小黑裙包括下文和PD的发病机制。最近的研究表明,路易体病理传播在整个大脑通过神经元的传播α-核蛋白聚集(20.]。已经证明,神经胶质细胞质内含物,这是独一无二的病理夹杂物中发现患者的大脑多系统萎缩(MSA),也是组成的α-核蛋白(21),建议一个意想不到的MSA和小黑裙之间的联系。这些疾病与病理的积累α在大脑称为-核蛋白α-synucleinopathies [22]。

α140 -渣-核蛋白是一个无处不在的蛋白质和高度表达的神经元突触前终端在生理条件下。尽管其生理功能尚不清楚,α-核蛋白有牵连在突触囊泡贩卖尤其是在突触囊泡释放的规定(23网罗复合物[]和稳定的24]。沉积α-核蛋白在大脑与synucleinopathies异常磷酸化在Ser12925]。它已经表明,c端截短形式的α-核蛋白促进聚合α-核蛋白(26]。因为α-核蛋白没有信号序列,它最初被认为是一个专门细胞内蛋白质。然而,它已被证明α-核蛋白分泌到生物体液(27,28]。

3所示。α在CSF -核蛋白

一年之后Spillantini等人报道α-核蛋白是路易小体的主要组成部分,Jakowec等人检验α-核蛋白在脑脊液检测(29日]。他们检查的表达α-核蛋白在从PD患者和对照组脑脊液免疫印迹分析使用一个反α-核蛋白特殊抗体,但未能发现α-核蛋白在CSF (29日]。Borghi等人发现α-核蛋白的方法结合免疫沉淀反应和免疫印迹分析使用两个不同的反α-核蛋白抗体(30.]。然而,在他们的研究中,乐队的强度反免疫反应性的α-核蛋白抗体表明PD患者和对照组之间无显著差异(30.]。El-Agnaf等人也证实α-核蛋白是检测脑脊液中类似的方法(27]。

随后,德田等人证明了使用新系统酶联免疫吸附试验(ELISA) PD患者表现出显著降低αCSF -核蛋白水平比对照组(31日]。从那时起,一些研究来确定αCSF -核蛋白水平已经由ELISA或bead-based流仪使用的各种组合反分析α-核蛋白抗体(表1和2)。一个显著的低水平的α-核蛋白患者的CSF的小黑裙(PD和/或下文)已被证明由独立研究(28,31日- - - - - -38]。我们的研究显示,总CSFα与CSF -核蛋白水平显示了显著的正相关β下文患者42级(32]。有人建议,低CSFβ42水平可能与amyloid-related病理学在下文的病人的大脑39]。此外,实验研究表明,一个β42种强烈的积累提高α-核蛋白(40]。患者的CSF的小黑裙,一个水平β42 neprilysin显示正相关的活动,一种酶,这种酶降解β(41]。综上所述,在减少α-核蛋白和β42 CSF水平表明路易体病理的程度和淀粉样病变的同现,分别在下文病人的大脑。有趣的是,患者SNCA重复那些显示大脑中丰富的路易体病理42)也显示低水平的脑脊液α-核蛋白(32]。因为主要的来源α-核蛋白在脑脊液被认为是中枢神经系统(43),减少脑脊液的水平α-核蛋白在下文亦可能反映在代谢功能障碍或清除α-核蛋白在大脑中,类似于AD患者β积累在大脑中显示的水平下降β42在脑脊液。
水平的总α-核蛋白 研究 血液污染
被认为是*		 控制 Synucleinopathies
健康对照组 神经系统控制 广告 路易的身体疾病 结果
下文 PD MSA
德田et al。31日] 没有 9 29日 - - - - - - - - - - - - 33 - - - - - - PD患者表现出显著降低αsyn水平比控制( )。的水平αsyn随着年龄的增长而显著下降( )和反向相关分配Hoehn Yahr阶段( )。
Mollenhauer et al。28] 没有 - - - - - - 13 13 38 8 - - - - - - 的水平αsyn下文和PD患者低于AD患者和控制( )。
Kasuga et al。32] 没有 - - - - - - 21 31日 34 - - - - - - - - - - - - 的水平αsyn下文患者明显低于那些患者的广告( )和其它痴呆( )。在下文的病人,减少αsyn水平与CSF的低水平β42 ( )。患者SNCA重复显示减少脑脊液αsyn。
437025. tab.001”src= 德田et al。44] 没有 16 12 - - - - - - - - - - - - 32 - - - - - - 总水平αsyn PD患者的低年龄组。的水平αsyn寡聚物明显高于PD患者的年龄组。
Mollenhauer et al。34] 是的 - - - - - -
- - - - - -		 76年
20.		 62年
3		 55
66年		 51
273年		 29日
15		 上下两行显示训练和验证组,分别。的水平αsyn在下文亦显著降低,PD, MSA患者比其他神经系统疾病。
香港et al。33] 是的 92年 - - - - - - 38 - - - - - - 86年 20. 的水平αsyn在PD和MSA患者减少。
Parnetti et al。37] 是的 - - - - - - 32 48 32 38 - - - - - - 的水平αsyn低于神经退行性疾病患者在认知正常受试者,但水平αsyn独自没有区分synucleinopathies tauopathies。成反比关系αsyn和总τ观察水平( )。
Tateno et al。36] 没有 - - - - - - 11 9 6 11 11 的水平αsyn下文,PD, MSA低于广告。
Wennstrom et al。38] 没有 24 - - - - - - 26 18 - - - - - - - - - - - - 的水平αsyn女性下文患者低于广告( )患者和控制( )。
Ohrfeltet艾尔。45] 是的 55 - - - - - - 66年 15 15 - - - - - - PD,下文病人和控制显示类似的水平αsyn。广告显示显著的低水平的患者αsyn比控制( )。AD患者MMSE得分低于20的水平有显著降低αsyn比AD患者MMSE得分20或更高版本( )。
Noguchi-Shinohara et al。46] 没有 - - - - - - - - - - - - 21 16 - - - - - - - - - - - - 的水平αsyn下文没有差异和广告的病人。在下文的患者,病程相关的较低层次的αsyn ( )。
间谍et al。47] 没有 57 - - - - - - 131年 40 - - - - - - - - - - - - 的水平αsyn下文之间相当,广告,和控制。的水平αsyn下降与年龄( )。
437025. tab.002”src= Reesink et al。48] 是的 34 - - - - - - 63年 35 18 - - - - - - 的水平αsyn不是PD中不同,下文,广告,和控制。在下文患者中,低αsyn与MMSE得分较低( ),更糟的是分类流畅性( )。
Aerts et al。49] 是的 57 - - - - - - - - - - - - 3 58 47 的水平αsyn PD中相当,MSA,下文病人和控制。PD组的水平αsyn在木材穿刺时间随着年龄增长负相关( )。
福尔兹et al。50] 是的 20. - - - - - - - - - - - - 16 38 8 总水平αsyn不是不同PD,下文,MSA和对照组。低聚物的磷酸化αsyn显著高MSA患者( )。
公园等。51] 没有 18 11 - - - - - - - - - - - - 23 - - - - - - 总水平αsyn PD患者与对照组。的水平αsyn低聚物在PD患者明显高于控制( )。
箭头表示下降(↓)和类似(→)水平α-核蛋白。每个类别样本数据所示。*红细胞计数和血红蛋白水平视为一个混杂因素。广告:阿尔茨海默病;下文:与路易体痴呆;帕金森病:帕金森病;MSA:多系统萎缩;αsyn:α-核蛋白;患者:minimental状态检查。
表1
量化的研究α路易体痴呆患者CSF -核蛋白水平的其他synucleinopathies。
研究 目标分子 反α-核蛋白抗体
捕获抗体 检测抗体
德田et al。31日] 总α-核蛋白 211(米) fl - 140 (p)
Mollenhouer et al。28] 总α-核蛋白 mSA-1 (p) Syn-1 (m)
Ohrfeltet艾尔。45] 总α-核蛋白 Syn1b (m) Syn3b (m), Syn5d (m)
Noguchi-Shinohara et al。46] 总α-核蛋白 211(米) fl - 140 (p)
间谍et al。52] 总α-核蛋白 211(米) fl - 140 (p)
Kasuga et al。32] 总α-核蛋白 Syn-1 (m) fl - 140 (p)
Reesink et al。48] 总α-核蛋白 211(米) fl - 140 (p)
德田et al。44] 总α-核蛋白 211(米) fl - 140 (p)
低聚物的α-核蛋白 211(米) 生物素化的211(米)
Aerts et al。49] 总α-核蛋白 211(米) fl - 140 (p)
Mollenhouer et al。34] 总α-核蛋白 mSA-1 (p) Syn-1 (m)
香港et al。33] 总α-核蛋白 211 (m), LB509 (m),兔抗α-核蛋白(p) 生物素化的山羊反α-核蛋白(p)
Parnetti et al。37] 总α-核蛋白 211(米) fl - 140 (p)
福尔兹et al。50] 总α-核蛋白 211(米) fl - 140 (p)
低聚物的α-核蛋白 211(米) 生物素化的211(米)
磷酸化α-核蛋白 N-19 (p) pS129 (m)
低聚物的磷酸化α-核蛋白 pS129 (m) 生物素化的pS129 (m)
Tateno et al。36] 总α-核蛋白 没有描述 没有描述
Wennstrom et al。38] 总α-核蛋白 商业工具(表达载体)
公园等。51] 总α-核蛋白 211(米) fl - 140 (p)
低聚物的α-核蛋白 211(米) 生物素化的211(米)
m:单克隆抗体;p:多克隆抗体。
表2
总结抗体用来量化α在biofluids -核蛋白。

相比之下,类似的总水平α之间的CSF -核蛋白的小黑裙和对照组患者也被报道(45- - - - - -50]。这种差异可能不是由于误诊的小黑裙),因为不同的研究使用脑脊液样本来自autopsy-confirmed病人显示显著减少或可比α-核蛋白在小黑裙)患者(34,50]。除了方法论的量化的差异α-核蛋白,血液污染在腰椎穿刺脑脊液时应该考虑考虑到不一致的结果。的水平α血-核蛋白,特别是存储在红细胞,远高于脑脊液(33,53]。溶血样本收集和处理过程中应考虑作为一个混杂因素的量化α脑脊液和血液-核蛋白水平。等其他因素水平波动随时间和药物治疗可能减少影响的程度αCSF -核蛋白。尽管的水平β随着时间的推移在CSF波动(54),的水平αCSF -核蛋白并不显著改变(52]。也报道称,药物如左旋多巴和多巴胺受体激动剂不影响的程度α-核蛋白在CSF (34,35]。

几组最近检测的低聚物的形式进行了研究αCSF -核蛋白,因为低聚物物种α-核蛋白被认为是有毒的,可以提高病理的积累α-核蛋白和疾病传播(55]。德田等人证明的水平α-核蛋白寡聚物在PD患者的CSF明显高于患者进行性核上的麻痹(PSP)或广告44]。在他们的研究中,总水平α-核蛋白在PD患者的CSF倾向于减少44]。水平的增加α在PD患者CSF -核蛋白寡聚物也显示了其他研究者51]。福尔兹等人表明,低聚物由磷酸化水平α-核蛋白在后期MSA患者CSF是高于与PD,从下文,或者PSP患者(50]。Sierks等人在水平也有显著提高α在后期从PD患者CSF -核蛋白寡聚物电化学阻抗谱(56]。这些发现表明的可能性α-核蛋白低聚物物种可检测CSF,他们的水平可能会增加一些synucleinopathies患者。一个潜在的担忧是,低聚物的形式的α-核蛋白在他们的研究中发现使用不同的方法可能是异构的规模和毒性;因此,仍然需要进一步的验证。

相关分析的临床参数,如minimental状态检查(MMSE)和Hoehn Yahr规模与总分数αCSF -核蛋白,显示不一致的结果。德田等人显示总之间的负相关αCSF -核蛋白水平与疾病严重程度取决于Hoehn Yahr规模(31日]。一个低α-核蛋白水平被报道与MMSE得分较低的下文患者(48]。这些发现表明,αCSF -核蛋白水平可能反映病变的严重程度发生在患者的小黑裙。支持这一观点的一项研究发现患者的疾病持续时间下文与低密切相关αCSF -核蛋白水平(46]。这些发现,相比其他研究显示没有明显的关联的αCSF -核蛋白水平与MMSE评分,性别,年龄检查,或疾病持续时间在下文或AD患者(32]。施等人检查是否CSFα-核蛋白水平与多巴胺功能障碍由宠物与富亮氨酸重复激酶2无症状携带者体内基因LRRK2()基因突变64年]。他们发现没有显著相关性,表明CSFα-核蛋白水平可能不是一个敏感的生物标志物PD的临床前阶段。

4所示。α-核蛋白的血液

几项研究的量化α-核蛋白的血液进行了因为画的血液比腰椎穿刺微创获得患者的CSF(表3)。El-Agnaf等人发现α-核蛋白在等离子体的小黑裙患者使用抗免疫沉淀反应α-核蛋白抗体(27]。随后,他们发现高水平的α-核蛋白寡聚物在等离子体PD患者比对照组的ELISA (57]。类似的增加α-核蛋白水平从PD患者中观察到等离子体和MSA (58,59]。李等人发现,等离子体α-核蛋白水平比那些更高的PD患者MSA (58]。杜兰等人证明了药物如左旋多巴、多巴胺受体激动剂和毛/转移酶抑制剂不影响等离子体α-核蛋白在PD患者(59]。的磷酸化α等离子体-核蛋白水平量化ELISA和免疫印迹分析PD患者高于对照组(60]。在他们的研究中,水平α-核蛋白保持稳定在同一个人至少超过3个月。
方法 样品* 结果* *
El-Agnaf et al。57] ELISA 等离子体
续(27),PD /下文(34)		 α-核蛋白寡聚物高架PD患者/下文而控制。
437025. tab.003”src= 李等人。58] ELISA 等离子体
续(51),PD (105), MSA (38)		 的α-核蛋白水平提高PD患者(79.9 pg / mL)和那些MSA (78.1 pg / mL)与控制(76.1 pg / mL)。的α-核蛋白水平明显高于PD患者与MSA比。
杜兰et al。59] ELISA 等离子体
续(60),PD (95)		 的α-核蛋白水平升高PD患者与健康对照组相比。抗帕金森病的治疗并不能改变等离子体α-核蛋白的水平。
福尔兹et al。60] ELISA 等离子体
(没有描述)		 磷酸化水平α-核蛋白PD患者高于健康对照组。没有一个的总水平α-核蛋白,低聚物的α-核蛋白,或寡聚phospohorylatedα-核蛋白之间不同的PD患者和控制。
437025. tab.002”src= 施等。61年] Bead-based流仪测定 等离子体
控制器(95),广告(33),PD (117)		 PD患者中没有发现显著差异(36.8 ng / mL),广告(32.4 ng / mL),与健康对照组(39.5 ng / mL)。
公园等。51] ELISA 等离子体
续(29),PD (23)		 在寡聚和总没有区别α在等离子体-核蛋白PD患者和控制。
437025. tab.001”src= 李等人。62年] IP-Western污点 等离子体
续(11)、PD (27)		 的α患者PD -核蛋白水平明显低于那些与健康对照组。早发性帕金森病病人较低α-核蛋白水平比晚发性PD患者。
Laske et al。63年] ELISA 血清
续(40),广告(80),下文(40)		 的α-核蛋白水平显著低于患者下文(4.7 ng / mL)比那些广告(7.0 ng / mL)和健康对照组(8.1 ng / mL)。
箭头表示(↑)增加,可比(→),减少(↓)的水平α-核蛋白。*样品数量显示在括号。* *值意味着或中位数表示。广告:阿尔茨海默病;续:控制;下文:与路易体痴呆;知识产权:免疫沉淀反应;MSA:多系统萎缩;帕金森病:帕金森病。
表3
量化的研究α-核蛋白在其他synucleinopathies路易体痴呆患者的血。

相比之下,李等人发现了一个显著下降α-核蛋白在等离子体PD患者的免疫印迹分析,才发现全身单体的α-核蛋白(62年]。Laske等人也报道了类似的降低血清α-核蛋白在下文的病人相比,AD患者和对照组(63年]。相当水平的等离子体α-核蛋白PD患者中被发现,广告,和其他研究中对照组(61年]。

5。结论

测量的结果α-核蛋白在脑脊液和血液水平变量;因此,很难明确是否结束α流体-核蛋白是一种很有前途的生物标志物的路易体痴呆α-synucleinopathies。更多的识别结果下文病人可以通过检查特定的获得α-核蛋白物种如截断、磷酸化和低聚物的物种的基础上他们的类比β42和磷酸化τ物种的变化水平被发现可靠的广告脑脊液生物标记。此外,一项多中心研究需要验证的有效性α作为生物标志物-核蛋白标准化量化的方法α-核蛋白。需要不断努力建立有用的下文流体生物标志物早期诊断和评价疾病修饰治疗的下文。

确认

作者要感谢Drs。石川Takayoshi Tokutake淳史,Osamu Onodera对他们有益的讨论。

引用

  1. 松井y, y Tanizaki, h . Arima et al .,“痴呆的发病率和生存一般人口的日本老人:hisayama研究中,“《神经学、神经外科、精神病学,卷80,不。4、366 - 370年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  2. t . Rahkonen Eloniemi-Sulkava, s . Rissanen a . Vatanen p . Viramo r . Sulkava,”路易体痴呆与根据共识标准一般人口75岁或以上的老人,“神经学神经外科、精神病学杂志》上,卷74,不。6,720 - 724年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  3. d . Aarsland a . Rongve s Piepenstock诺尔et al .,“频率和路易体痴呆的情况下识别使用修改后的共识标准,“痴呆和老年认知障碍,26卷,不。5,445 - 452年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  4. i . g .麦基斯d . Galasko k .小坂et al .,“共识指南路易体痴呆的临床和病理诊断(下文):财团下文国际研讨会上的报告,“神经学卷,47号5,1113 - 1124年,1996页。视图:谷歌学术搜索
  5. i . g .麦基斯·d·w·迪克森,j·劳et al .,”路易体痴呆的诊断和管理:下文财团的第三份报告,“神经学,卷65,不。12日,第1872 - 1863页,2005年。视图:谷歌学术搜索
  6. a . r . Merdes l·a·汉森·d·杰斯特诉et al .,“阿兹海默症病理临床诊断准确性的影响与路易体痴呆,”神经学,60卷,不。10日,1586 - 1590年,2003页。视图:谷歌学术搜索
  7. j·t·奥布莱恩和a .烧伤临床实践与anti-dementia药物:修订(二)英国协会精神药理学的共识声明”精神药理学杂志》上,25卷,不。8,997 - 1019年,2011页。视图:谷歌学术搜索
  8. d . Aarsland Perry r . j . p . Larsen et al .,“安定的敏感性在帕金森病和帕金森痴呆,”临床精神病学杂志》,卷66,不。5,633 - 637年,2005页。视图:谷歌学术搜索
  9. a . Haehner t Hummel, h . Reichmann“嗅觉功能障碍诊断帕金森病的标志,”专家审查的神经病治疗,9卷,不。12日,第1779 - 1773页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  10. 美国某某得了,铃木m . a . et al .,稻叶型”(123)I-MIBG心肌显像区分从其他神经退行性震颤麻痹帕金森病:系统回顾和荟萃分析,“帕金森症和相关疾病,18卷,不。5,494 - 500年,2012页。视图:谷歌学术搜索
  11. 麦基斯,j . O ' brien z沃克et al .,“敏感性和特异性多巴胺转运体与123 i-fp-cit SPECT成像与路易体痴呆:第三阶段,多中心研究中,“《柳叶刀神经病学》第六卷,没有。4、305 - 313年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. a . m . Rodrigues E Silva, f . Geldsetzer b Holdorff et al .,“谁是那个人发现了“路易小体”吗?”运动障碍,25卷,不。12日,第1773 - 1765页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  13. k .小坂、美国Oyanagi和m .松下“早老性痴呆和老年痴呆症,挑选和路易的身体变化,“Acta Neuropathologica,36卷,不。3、221 - 233年,1976页。视图:谷歌学术搜索
  14. 英国小坂,”路易小体在大脑皮层。报告3例。”Acta Neuropathologica,42卷,不。2、127 - 134年,1978页。视图:谷歌学术搜索
  15. c . f . Lippa j·e·杜达·m·格罗斯曼et al .,”路易体痴呆PDD边界问题:诊断、治疗、分子病理学和生物标记,”神经学,卷68,不。11日,第819 - 812页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. m·g . Spillantini m·l·施密特v . m . y . Lee, j .问:Trojanowski r .厕所和m . Goedert”α在路易小体-核蛋白。”自然,卷388,不。6645年,第840 - 839页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  17. m·h·Polymeropoulos c . Lavedan大肠Leroy et al .,“突变α-核蛋白基因识别与帕金森病家庭,”科学,卷276,不。5321年,第2047 - 2045页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. j . j . Zarranz j .圣保罗j . c . Gomez-Esteban et al .,“新突变,E46Kα-突触核蛋白导致帕金森和路易体痴呆,”神经病学年鉴,55卷,不。2、164 - 173年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. a . b .单例,m·法瑞尔,j . Johnson et al。”α-核蛋白轨迹三倍引起帕金森病”,科学,卷302,不。5646,841年,页2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  20. e . j . p . Desplats h . j . Lee Bae et al .,“包含通过神经元的传播形成和神经细胞死亡α-核蛋白。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。31日,第13015 - 13010页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. k .若林史江m . Yoshimoto s教授和h .高桥”α多系统萎缩-核蛋白的免疫反应性胶质细胞质内含物,”神经学字母,卷249,不。2 - 3、180 - 182年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. m·g . Spillantini和m . Goedert”α-synucleinopathies:帕金森病,与路易体痴呆,和多系统萎缩。”纽约科学院上卷。920年,16-27,2000页。视图:谷歌学术搜索
  23. a . Abeliovich施密茨y,艾尔et al .,”老鼠缺乏α在黑-核蛋白功能显示赤字多巴胺系统,”神经元,25卷,不。1,第252 - 239页,2000。视图:谷歌学术搜索
  24. j . Burre m . Sharma t . Tsetsenis诉布赫曼·m·r·Etherton, t . c . Sudhof。”α-核蛋白促进SNARE-complex装配体内和体外,”科学,卷329,不。5999年,第1667 - 1663页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. 藤原,h . m .长谷川:Dohmae et al .,”α-核蛋白中磷酸化synucleinopathy病变。”自然细胞生物学,4卷,不。2、160 - 164年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. w·李:西部,e .阿胶et al .,“聚合促进c端截断α-核蛋白是一个正常的细胞过程,增强了家族性帕金森病有关突变,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。6,2162 - 2167年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  27. o . m . El-Agnaf s a·萨勒姆k . e . Paleologou et al .,“α-突触核蛋白与帕金森病存在于细胞外的生物体液,包括人类的等离子体,“美国实验生物学学会联合会杂志,17卷,不。13日,1945 - 1947年,2003页。视图:谷歌学术搜索
  28. b . Mollenhauer诉卡伦,卡恩et al .,“CSF的直接量化α-核蛋白ELISA和第一个神经退化患者的横断面研究,“实验神经学,卷213,不。2、315 - 325年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. m . w . Jakowec g . m . Petzinger s Sastry d·m·唐纳森a·麦考马克和j·w·兰斯顿”的原生形式α没有找到-核蛋白在帕金森氏症患者的脑脊液或正常对照组,”神经学字母,卷253,不。1、13 - 16,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  30. r . Borghi r . Marchese a .黑人et al .,“全长度α-核蛋白存在于脑脊液从帕金森病和正常人,”神经学字母,卷287,不。1,第67 - 65页,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  31. t·德田s a·萨勒姆·d·欧烁et al .,”下降α岁-核蛋白的脑脊液个人和主题与帕金森症,”生物化学和生物物理研究通信,卷349,不。1,第166 - 162页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  32. k . Kasuga t . Tokutake a石川et al .,“微分的水平α-核蛋白,β-amyloid42在脑脊液和τ路易体痴呆患者和阿尔茨海默氏症,”《神经学、神经外科、精神病学,卷81,不。6,608 - 610年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  33. z, m·施k .钟et al .,“DJ-1和α-核蛋白在人类脑脊液作为帕金森病的生物标记,”大脑卷,133年,第726 - 713页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  34. b . Mollenhauer j . j . Locascio w . Schulz-Schaeffer f . Sixel-Doring c . Trenkwalder, m . g . Schlossmacher。”α-核蛋白和τ在帕金森症患者的脑脊液浓度:队列研究”,《柳叶刀神经病学,10卷,不。3、230 - 240年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  35. m·史j .他a . m . Hancock et al .,“脑脊液生物标志物对帕金森病诊断和进展,”神经病学年鉴,卷69,不。3、570 - 580年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  36. f . Tateno r .神t·卡瓦依et al .,“α-突触核蛋白在脑脊液区分synucleinopathies(帕金森病、路易体痴呆与多个系统萎缩)从阿尔茨海默病,”阿尔茨海默病及相关疾病,26卷,不。3、213 - 216年,2012页。视图:谷歌学术搜索
  37. l . Parnetti d . Chiasserini g . Bellomo et al .,“脑脊液τ/α-核蛋白比率在帕金森病和退行性痴呆,”运动障碍,26卷,不。8,1428 - 1435年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  38. m . Wennstrom e .伦敦l . Minthon et al .,“改变CSF促食素水平和α-突触核蛋白在老年痴呆患者中,“阿尔茨海默氏症期刊》上卷,29号1,第132 - 125页,2012。视图:谷歌学术搜索
  39. d . Strozyk k . Blennow l . r .白色,和l . j . Launer”CSF Aß42水平与amyloid-neuropathology在解剖以人群为基础的研究中,“神经学,60卷,不。4、652 - 656年,2003页。视图:谷歌学术搜索
  40. o . Pletnikova:西方,m·k·李et al。”一个β沉积与皮质相关联α在路易-核蛋白病变的身体疾病,”神经生物学衰老的,26卷,不。8,1183 - 1192年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  41. w·Maetzler诉Stoycheva b·施密德et al .,“Neprilysin活动脑脊液与痴呆和淀粉样蛋白有关β42水平路易的身体疾病,”阿尔茨海默氏症期刊》上,22卷,不。3、933 - 938年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  42. t . Ikeuchi a . Kakita a志贺et al .,“病人纯合子和杂合的SNCA与帕金森症和老年痴呆症重复在一个家庭,”神经病学档案,卷65,不。4、514 - 519年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  43. b . Mollenhauer e .那位b Otte et al .,“α-突触核蛋白在人类脑脊液主要来源于中枢神经系统的神经元,”《神经传输,卷119,不。7,739 - 746年,2012页。视图:谷歌学术搜索
  44. t·德田m·m·库雷希m . t . Ardah et al .,“检测水平升高α-核蛋白寡聚物的CSF帕金森病的患者,”神经学,卷75,不。20日,第1772 - 1766页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  45. a . Ohrfelt p Grognet:安德瑞森et al .,“脑脊液α-核蛋白在突触的神经退行性disorders-a标志损失?”神经学字母,卷450,不。3、332 - 335年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  46. m . Noguchi-Shinohara t·德田m . Yoshita et al .,“CSFα-核蛋白与路易体痴呆和阿尔茨海默氏症,”大脑研究卷,1251年,页1 - 6,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  47. p . e .间谍,r . j . f .梅丽莎·m·j·c .干燥m·g·m·o·Rikkert脑脊液和m . m . Verbeek。α-核蛋白并不区分痴呆疾病。”阿尔茨海默氏症期刊》上,16卷,不。2、363 - 369年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  48. f . e . Reesink a . w . Lemstra k·d·冯·et al .,“CSFα-核蛋白不歧视路易体痴呆和阿尔茨海默氏症,”阿尔茨海默氏症期刊》上,22卷,不。1,第95 - 87页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  49. m . b . Aerts r·a·j·Esselink w·f·阿卜杜b . r . Bloem CSF和m . m . Verbeek。α-核蛋白并不区分帕金森疾病。”神经生物学衰老的,33卷,不。2、431 - 433年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  50. p·g .福尔兹o .横田,a·瑟斯顿et al .,“事后剖析脑脊液多系统萎缩α-突触核蛋白水平提高和区分从其他alpha-synucleinopathies,帕金森病和老年痴呆症与路易小体”疾病的神经生物学,45卷,不。1,第195 - 188页,2012。视图:谷歌学术搜索
  51. m . j .公园,s m .千h . r . Bae et al .,“水平升高的α-突触核蛋白低聚物drug-naive帕金森氏症患者的脑脊液,”临床神经病学杂志,7卷,不。4、215 - 222年,2011页。视图:谷歌学术搜索
  52. p . e .间谍,d .板条m . g . Rikkert et al .,“CSFα-突触核蛋白的浓度不随时间和不相关的β淀粉样蛋白在人类中,“神经学字母,卷504,不。3、336 - 338年,2011页。视图:谷歌学术搜索
  53. r·巴伯k·克林,j·p·安德森et al .,“血红细胞是血液中的α-突触核蛋白的主要来源,”神经退行性疾病,5卷,不。2,55-59,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  54. r·j·贝特曼g .温j·c·莫里斯和d . m . Holtzman”CSF -淀粉样蛋白的波动β级别:对诊断和治疗性生物标志物的影响。”神经学,卷68,不。9日,第669 - 666页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  55. k . Vekrellis m . Xilouri大肠Emmanouilidou et al .,“病态的α-突触核蛋白在神经系统疾病的角色,”《柳叶刀神经病学,10卷,不。11日,第1025 - 1015页,2011年。视图:谷歌学术搜索
  56. m·r·Sierks g . Chatterjee c·麦克格劳等,“脑脊液寡聚α-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白水平作为神经退行性疾病的生物标记物,”综合生物学,3卷,不。12日,第1196 - 1188页,2011年。视图:谷歌学术搜索
  57. o·m·a . El-Agnaf s a·萨勒姆k . e . Paleologou et al .,“检测低聚物的形式的α-核蛋白在人血浆蛋白的潜在生物标志物帕金森病,”美国实验生物学学会联合会杂志,20卷,不。3、419 - 425年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  58. h·p·h·李,g . Lee j .公园,o . y .爆炸,即美国Joo)和k .嗯,“帕金森氏症患者的血浆α-突触核蛋白水平和多系统萎缩,”《神经传输,卷113,不。10日,1435 - 1439年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  59. r·杜兰f . j . Barrero b·莫拉莱斯j·d·卢娜·m·拉米雷斯和f·韦弗斯”,等离子体α-核蛋白帕金森氏症患者有或没有治疗,”运动障碍,25卷,不。4、489 - 493年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  60. a p·g .福尔兹j·d·米切尔帕克et al .,“磷酸化α-突触核蛋白可以在血浆中发现,帕金森病可能是一个有用的生物标志物,”美国实验生物学学会联合会杂志,25卷,不。12日,第4137 - 4127页,2011年。视图:谷歌学术搜索
  61. m·施c·p·Zabetian a . m . Hancock et al .,”意义和混杂因素的外围DJ-1和α-突触核蛋白在帕金森病,”神经学字母,卷480,不。1,第82 - 78页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  62. 问:x, s . s . Mok k·m·劳顿et al .,“等离子体α-核蛋白与帕金森病,减少科目”实验神经学,卷204,不。2、583 - 588年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  63. c . Laske a . j . Fallgatter e . Stransky k . Hagen d·伯格和w·Maetzler”降低α-突触核蛋白路易体痴呆患者的血清水平与老年痴呆症患者和对照组相比,“痴呆和老年认知障碍没有,卷。31日。6,413 - 416年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  64. 施m ., a . r . Furay诉Sossi et al .,“体内基因LRRK2 DJ-1和alphaSYN CSF不与纹状体多巴胺功能,“神经生物学衰老的,33卷,不。4、836. e5 - 836页。e7, 2012年。视图:谷歌学术搜索

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