有前途的临床前阿尔茨海默病的基因生物标记:的影响APOE和TOMM40对大脑的完整性

文摘

发现生物标志物组成早期检测的关键步骤阿尔茨海默病(AD)。脑成像技术揭示了大脑结构的改变,可能在临床表型的广告。最突出的多态性与广告有关,神经变化相关的载脂蛋白E (APOE)ε4所示。线粒体外膜40的移位酶(TOMM40),这是在连锁不平衡APOE已经收到了越来越多的关注是一种很有前途的基因在广告。TOMM40在广告中,也影响大脑区域受到下游凋亡过程放弃胞外β淀粉样蛋白聚合。本文旨在扩展的线粒体在AD发病机制的影响,我们提出一个TOMM40全身的内侧颞叶的断开。最后,我们讨论的可能性,线粒体功能障碍的早期病理生理活动广告,这事实上是由最近的发现。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的主要原因之一,它提出了一个巨大的社会挑战的普遍预计将继续上升(1]。这使得它必须识别早期临床前广告与高精度的变化,为了使干预策略产生有效影响的结果,并允许个人参与积极治疗计划(2- - - - - -5]。广告的特点是早期病理变化在大脑中,包括老年斑、神经原纤维缠结,突触和神经损失。神经原纤维缠结形成可能开始在皮层下如中缝背核和蓝斑,蔓延到之前transentorhinal地区(6,7]。发现也支持,病变在广告开始在内侧颞叶(MTL) (8- - - - - -10),主要在内嗅皮层(ERC)和海马(HC) [11- - - - - -13),进行初始灰质(GM)损失。最近,人们也一直在注意病理机制的影响白质(WM),多达50%的广告表现为全球神经病理检查(WM恶化的情况14,15]。颞一系列通用和WM临床前期广告的变化还有待决定;到目前为止,都是支持中小学WM MTL[内变化16,17]。

MCI被视为前驱的广告,人们现在与主观记忆投诉和/或客观的记忆障碍,但在日常生活中仍然完好无损,不满足当前广告诊断标准(2,18,19]。遗忘型MCI (aMCI),记忆障碍被认为是主要的,已被建议作为一个解决方案总体MCI诊断异质性的标准。临床评估的MCI的构造允许前驱的广告,在早期干预可能产生有益的影响20.]。虽然有前途,这个治疗窗口受到这样的事实:并不是所有的MCI患者广告(6 - 25%),而且几乎一半在第一年内恢复正常认知健康的跟踪2,21]。此外,警告仍对MCI和临床实用性,表示最有益的使用MCI的标准是通过结合其他结构,功能,神经心理学,遗传,病态的生物标志物22]。这些生物标志物最近被置于一个假定的生物标志物时间表,杰克和他的同事们(23),在广告开始提出病态级联与淀粉样蛋白和τ病理学,其次是神经损伤和功能障碍和最终结构改变(见图1)。此外,他们假设β淀粉样蛋白沉积和下面的级联发生在载脂蛋白(早些时候APOE)ε4运营商。最近的发现表明大脑和认知变化前10年的诊断广告,表明生物标记的组合可以提供另一个时间表(23- - - - - -25]。越来越多的文献强调遗传之间的关系和结构大脑生物标记,与成像定量特征在MTL独自比临床诊断结果更客观。MTL可能充当调解人遗传多态性与临床表现之间的广告,表明结合的优势基因和大脑完整生物标记(26,27]。

APOE是主要的广告多态性之一,不仅与风险和发病的年龄有关,但也大脑完整广告(3,28,29日]。由于其连锁不平衡(LD)APOE40,移位酶线粒体外膜(TOMM40)以前认为最小影响广告的风险(30.,31日]。然而,现在证实TOMM40影响出现广告(31日- - - - - -37]。的TOMM40基因是有前途的生物标记属性对下游由于其负面影响凋亡过程中线粒体通过可能的β淀粉样蛋白(一种系统β)相互作用[30.,38,39]。最近,线粒体级联假说已经受到了越来越多的支持,提议,线粒体功能障碍是广告的关键病理机制,影响大脑结构已知脆弱在广告40,41]。我们打算扩展这些理论用线粒体分离模型,一个适应模型对线粒体参与临床前的广告。我们还建议一个时间轴在生物领域转变,从淀粉样蛋白假说,对早期线粒体参与的病理生理学和初级广告(见图1)。线粒体功能障碍的含义在广告目前由遗传和神经病理学研究[30.,39,41),有可能阐明主要的生物侮辱障碍,以及为广告提供一个新的治疗窗口(42,43]。

本文关注最新进展在神经影像学和基因生物标志物的临床前的广告。大脑的结构变化后的概述,在早期的广告,我们讨论的影响APOE和TOMM40,以近似的主要病理级联广告。线粒体分离模型的扩展先前的发现和建议作为一个可行的假设从线粒体的影响作用于广告可以评估。

2。早期阿尔茨海默病大脑结构的变化

文学的共识是,有一个漫长的临床前阶段的广告,与认知以及脑部变化,开始几年前临床诊断的障碍23,24,44]。事实上,可以观察到明显的脑萎缩在健康的个体将随后开发MCI或广告,稳定控制相比,在双边内侧和外侧颞叶,眼窝前额皮质,后扣带,楔前叶(24]。有趣的是,这些临床前的变化对应于通用的模式改变的诊断广告(15,45),证明早期AD病理类型出现临床症状前(24,46]。

MCI和广告影响大脑的结构特点,从而使他们从非病理性衰老可分离的45,47]。成像研究已经能够证实神经病理学的Braak分段广告通过展示早期的结构性变化在MTL(尤其是伦理委员会和HC),蔓延到邻近皮层(之前10,13,48- - - - - -50]。近看HC、横向CA1领域中最脆弱的MCI和广告而通用汽车在菌丝层与非病理性与年龄相关的变化,表示区域内变化HC广告(51]。此外,一些研究已经表明,萎缩在MTL的速度更快,对于那些将从正常老化与MCI向AD MCI以及相比,那些保持稳定(52- - - - - -54]。这不仅表明萎缩,但也在HC萎缩的速度随着时间的推移可以作为临床前期广告的潜在生物标志物。轻度到中度的广告结构变化也发生在地区MTL强连通,如retrosplenial皮层,后扣带、楔前叶、侧向后顶叶区域(55,56]。这些发现已在MCI患者,在内侧和外侧颞顶叶萎缩明显在个人与MCI向AD转换,相比那些保持稳定(57]。

尽管WM改变大脑的发展仍不清楚,损害WM通路在MTL可以有害根据“断开假说,”说明WM大片的恶化会导致大脑的后续断开的电路11,58]。不仅可以有一个整体的断开,但是一个特定的隔离可能由于减少的HC WM MTL中的完整性,主要在海马旁区,扣带,穹窿,钩状的纤维束,和穿甲弹通路59- - - - - -61年]。此外,一个变更的WM楔前叶,与MTL密切联系,也被观察到,导致海马体的隔离59]。研究者争论的前后顺序通用和WM恶化在临床前的广告和沃勒变性假设规定WM完整性损失是次要的,通用的变化。符合这一假说,研究表明转基因萎缩更有效的区分AD患者和健康对照组。更确切地说它已经观察到右侧海马通用损失是一个更好的预测诊断状态的广告比WM完整性的措施(8]。最近,这一假设在一个主要的研究支持通用HC变性是紧随其后的是沃勒变性的WM interammonic连合,一条连接左右海马(12]。也同样,恶棍和他的同事们发现HC萎缩是紧随其后的是损失WM完整性的钩状的纤维束和扣带束,证实的代谢改变连接的皮质,展示一个重要中断连接(61年]。相比之下,WM恶化也被观察到在缺乏主要通用的变化(60,62年]。例如,在个人与MCI和广告,失去WM穿甲弹通路的完整性已经缺乏通用的萎缩(63年]。穿甲弹通路的改变,伦理委员会和HC构成网关连接到边缘系统,可能导致早期和可能的初始断开MTL在临床前的广告60]。

WM变化小的大脑通路,如穿甲弹通路,仍然是艰巨的辨别与当前可用的神经影像技术。这是特别重要的在临床前广告领域涉及小WM MTL内的通路。此外,缺乏纵向研究呈现难以确定的时间顺序通用和WM大脑的变化。已经指出,这是不利于考虑一分为二的方式WM大脑的变化(16,17]。相反,一个平衡的观点提出了结构性变化的时间顺序在大脑是依赖于特定结构的retrogenesis [16,64年]。例如,髓鞘通路连接到年末MTL如劣质纵束、WM完整性的主要损失被认为是主要的影响。在早期髓鞘途径如大脑总花梗,内囊后肢,和钳主要另一方面,WM退化被认为是二次通用损失。然而,建议在每一个大脑区域,根据其retrogenetic发展之间有比中小学WM退化,可能解释为什么通用汽车的时间顺序和WM变化在早期的广告已经很难确定(16]。

3所示。APOE和临床前阿尔茨海默氏症

尽管遗传领域的研究一直充满着小尺度效应和难以复制的发现,APOE一直保持强劲易感性基因复制广告(42,65年,66年]。位于染色体19日APOE转化为三种常见等位变异ε2,ε3,ε4 (67年),ε4与风险密切相关的广告(28,68年,69年]。此外,ε4等位基因与记忆功能下降有关,处理速度,以及通用汽车的损失和WM完整(70年- - - - - -74年]。的ε还4个等位基因调节的遗忘型MCI向AD进展风险。事实上,最近的一项荟萃分析表明,一个或两个的存在ε4个等位基因MCI转换的风险增加广告的四倍。然而,APOE作为一个风险因素predictivity低,灵敏度值作为广告的诊断测试,导致的结论APOE基因分型具有有限的价值作为诊断工具在临床实践75年- - - - - -77年]。

APOE似乎发挥重要作用的脂质代谢在中枢神经系统(CNS)的等位基因变异被认为神经修复,调节脂质稳态,氧化应激,β沉积(43,68年]。大脑中脂质丰富和重要的轴突的髓鞘形成,这也就不足为奇了,载脂蛋白e主要运输胆固醇脂蛋白,似乎发挥重要作用在大脑保持完整性(78年]。尽管APOE对大脑的影响背后的机制尚未完全阐明,蛋白质似乎控制胆固醇交付效率的神经元。特别是,一个的存在ε4等位基因减少胆固醇的交付,因此干扰脂质稳态在中枢神经系统和引发级联形成淀粉样蛋白的口供(79年]。合并后的淀粉样蛋白级联假说(80年)和APOE脂质回收级联模型(81年)促进脂质稳态扰动作为AD病理的来源(82年]。虽然淀粉样蛋白级联假说已经突出在过去二十年里,它最初是基于研究与罕见的常染色体显性遗传变异的广告和病理生理缺陷(83年]。事实上,广泛的淀粉样蛋白沉积是出现在广告中,但没有共识关于有限病理生理负担的淀粉样蛋白在大脑中,它一直辩称,淀粉样蛋白聚合是广告的下游工序与临床表现的障碍84年]。而APOE可能会影响广告的淀粉样蛋白级联,其他多态性的神经病理学方面一直强调,包括影响神经元突触连接的修复机制和维护(43]。增加的可预见性的一种方式APOE多态性是通过结合基因和大脑结构生物标记(27,73年]。

4所示。APOE和结构完整性

广泛的研究已经对基因的影响APOE临床前的广告(表中多态性对大脑的变化1)。支持的影响APOE广告改变大脑内来自一个全基因组关联研究(GWAS)在神经影像学在混合MCI和广告的样本个体表型(85年]。作者发现APOE十大遗传标记之一影响整体成像表型。Espeseth和他的同事们(86年演示了一个调节的影响APOE多态性在健康的中年人皮质厚度。航空公司的ε4等位基因显示加速皮质萎缩在特定地区已知结构恶化在正常老化而且在广告如前额叶区域,海马旁皮质,和相邻occipitotemporal地区(梭状回和舌脑回),但不是HC。其他人发现更多有针对性的影响APOE在MTL领域29日,87年,88年]。这种效应似乎留给单侧性的ε4影响HC体积(89年]。大部分的结果收敛的走向产生重大影响APOE多态性在通用汽车在MTL完整性,主要是HC。

此外,证据的影响APOE在MTL来自纵向研究MCI和转换广告(见表1)。这些发现,有一个基因的影响APOE不仅在海马通用损失,但也在萎缩的速度HC (88年,94年]。支持的具体影响APOEε4在MCI已被证明,aMCI个人更有可能发现小海马和至少一个运营商ε4个等位基因比nonamnestic MCI个人(94年]。此外,MCIAPOEε4载体表达AD-type萎缩等结构性改变MTL地区(伦理委员会和HC)。那些MCI和一个ε4个等位基因转换为广告也显示萎缩在额叶和顶叶皮层(48,95年]。进步的MCIε4运营商显示全球AD-type结构性变化多年前临床诊断的广告(95年]。然而,APOEε4不预测遗忘型MCI向AD转换,而ERC体积减少在基线(48]。因此,看来APOE可能会影响结构完整性的地区脆弱的临床前阶段广告,APOE多态转换上的预测价值有限的广告。然而,后者发现可能被有限的样本大小的偏见。因此,未来的研究结合结构、遗传和认知生物标志物在较大的样本可能显示增强的可预测性。

鉴于其假设作为大脑的主要脂质转运蛋白(79年),APOE影响WM完整性在临床前的广告99年]。几项研究已经证实广泛和本地化WM整个大脑的变化APOE多态性在健康样品(见表1)。皮尔森和他的同事们(97年),例如,显示的影响APOEε4的WM完整性后胼胝体和HC健康的年轻人和老年人,可能反映了临床前广告的迹象。他们的发现支持最近发表的数据显示,一个的存在ε4个等位基因会加剧(WM变化与年龄相关73年]。此外,似乎晚了髓鞘区域更容易的完整性与年龄相关的损失ε4个运营商,导致大脑的进步断开APOEε4运营商[96年]。

总之,的影响APOE在通用结构完整性一直在与临床相关的区域广告。相比之下,对基因的影响APOE在WM广告的变化和这些变化是否发生顺序或平衡retrogenetic时尚。

5。TOMM40和临床前阿尔茨海默氏症

失传现象正日益在文献中讨论,目前基因发现无法解释的程度等复杂疾病的遗传贡献广告(65年,One hundred.,101年]。增大样本量在GWAS提出治疗遗传缺失,其他人认为答案驻留在LD的遗传多态性与目前已知的(65年,102年- - - - - -104年]。TOMM40越来越承认作为一个杰出的广告基因(31日- - - - - -37]。在LDAPOE,TOMM40可以持有遗传缺失的一部分,我们在努力寻找地图广告的遗传影响。此外,服用TOMM40考虑可能有助于更好的理解和初级病理生理学级联发生在早期的临床前阶段障碍。这个假设是支持的事实TOMM40断言对线粒体的影响生存,越来越强调在AD的发病机制31日,105年,106年]。线粒体功能障碍与一些病理过程有关的广告,包括脑代谢减退,突触病理学、积累淀粉样前体蛋白(APP),和一个β涌入细胞(38,39,41]。线粒体最近涉及更复杂的信号级联,氧化应激,和凋亡过程,表明线粒体细胞的不仅仅是一个实力雄厚的企业,而他们似乎控制细胞死亡(107年]。线粒体功能障碍在衰老和神经退行性变的概念并不新鲜。事实上,故障的线粒体系统已经观察到早衰(105年,108年)以及广告等神经退行性疾病(40,109年,110年),帕金森病和亨廷顿氏病(105年),似乎已经提前和因果影响大脑的病理过程。线粒体的损伤可能产生特定的影响通过相互作用和病理生理学的广告β和它的前身APP (111年]。

线粒体为细胞提供能量起着必不可少的作用,丰富的中枢神经系统的神经元和突触。包含一个膜内外的细胞器是必不可少的三磷酸腺苷(ATP)的生产,这是所有细胞的能量来源112年]。线粒体外膜包含线粒体外膜孔隙的移位酶亚基(Tom40)。Tom40通道形成亚基是一种主要通过线粒体蛋白质可以随时进入毛孔。孔隙是由TOMM40基因和对线粒体生存至关重要的大多数蛋白质进入线粒体通过这里(107年,113年]。在广告具体地说,它被假定线粒体产生毒害神经的影响通过允许的涌入β通过Tom40导入孔细胞。通过β通过Tom40进口孔隙增加活性氧(ROS)在细胞器中。这增加线粒体是有害的生存和能源生产(ATP),最终导致细胞的凋亡过程(38,111年,114年]。进一步的活性氧诱发事件包括应用在线粒体导入毛孔的积累。这种应用的积累在进口毛孔被发现广告的大脑,主要在额叶皮层、HC,杏仁核和随疾病严重程度。有趣的是,APOEε3 /ε4运营商支持的最高金额线粒体应用,提示线粒体功能障碍的协同作用的存在APOE(39]。此外,它已经表明,线粒体有很高的细胞内β积累在广告114年]。指出β线粒体在细胞外的积累β支持线粒体的作用沉积在AD的发病机制38]。此外,TOMM40最近与脑脊液生物标志物包括β_1-42、t-tau p-tau [115年]。为此,线粒体级联假说是在文学上收到越来越多的支持,从而证明线粒体动力学的影响在早期病理生理学的广告。假说认为,线粒体功能障碍先于大脑淀粉样蛋白的侮辱,线粒体损伤病理学的主要来源在广告40,116年]。

最近的神经病理学研究,研究线粒体的形态广告的大脑,在大脑区域线粒体的存在病理确诊通常与AD-type病理学(41]。线粒体改变形状和大小被观察到在广告,与健康对照组相比,在HC的神经元,大脑皮层、小脑、丘脑、苍白球、红核、蓝斑。这些评估在后期进行广告的大脑,他们更有可能代表晚期AD病理生理变化。然而,这些发现提示线粒体的形态变化,可能是疾病发病机理的广告。而线粒体形态变化不限于HC (41),人们会期望看到临床前形态MTL的变化,基于先前发现线粒体-诱导的氧化应激在临床痴呆110年),以及发现的β和线粒体相互作用[114年]。

进一步支持线粒体参与广告来自基因研究涉及TOMM40基因。主要是玫瑰,和他的同事们,同一组发现的影响APOE在广告28),已经能够证明一个长poly-T重复的之间的联系TOMM40基因的发病年龄与早期的广告APOEε3运营商[30.]。的TOMM40poly-T长度非独立或独立的行为APOE病理生理学的广告(117年]。此外,研究集中在单核苷酸多态性(snp)发现之间的关联TOMM40和广告。最近的一个病例对照研究,比较个人有或没有广告,显示出非常重要的关系TOMM40SNP (rs2075650)和广告。有趣的是,单体型TOMM40rs2075650 rs11556505,APOErs429358举行的广告比TOMM40rs2075650独自一人(85年),支持玫瑰和同事协同作用的结果TOMM40和APOE(30.]。此外,遗传协会最近的一项研究表明,跨线粒体膜运输蛋白质的病理生理学广告,TOMM40这种有害的跨膜过程可能是一个因素在线粒体(118年]。

虽然基因研究线粒体参与广告还处于初始阶段和复制都是合理的,研究结果支持先前的后期,动物,广告和病理研究表明线粒体功能障碍的一个重要参与广告。

6。TOMM40和结构完整性

后期研究线粒体形态的HC (41)和应用程序在线粒体的存在进口毛孔HC的AD患者(39)表明,线粒体功能障碍可能遵循Braak分期神经病理学的8),与变性MTL的开始。通过评估对大脑的影响线粒体的完整性在广告,这个时间协会可以进一步评估。当前的横断面研究,专注于微分的影响TOMM40大脑的多态性,带来了很大的洞察力在广告基因和神经病理学的关系。

约翰逊和他的同事们(98年评估的影响TOMM40poly-T长度在大脑结构完整性和认知APOEε3运营商。分析局限于已知脆弱地区广告包括杏仁核、HC、海马旁回、后扣带回、楔前叶。APOEε3运营商划分根据长度的变化TOMM40多态性,纯合子(SS)、纯合子很长(六世)和杂合子(S /六世)。TOMM40长度变异被发现影响情景记忆,这很大程度上取决于HC的完整性,举例的基因参与TOMM40AD-type认知缺陷。似乎在大脑层面,poly-T长度影响的完整性内侧腹侧楔前叶和后扣带98年),已被证明是早期淀粉样负担在广告的网站55]。这证实了以前的发现,的影响TOMM40poly-T长度在AD发病已被证明31日)和支持线粒体的概念影响的大脑区域,易受广告。因此,看起来健康的中年的人,是谁APOEε3该长poly-TTOMM40基因,显示广告形象对于认知能力以及大脑结构的变化。

GWAS HC体积为支持的表型的影响TOMM40基因的结构完整性与广告领域。作者发现,三个TOMM40风险等位基因(rs157580 rs2075650和rs11556505)在广告过多人口评估通过病例对照分析(27]。专注于一个地区的缺陷在大脑中被推翻,和最近的GWAS使用全脑成像表型,试图理解之间的关系TOMM40和结构完整性85年]。值得注意的是,这种分析导致重要的协会TOMM40基因(rs2075650)与左杏仁核和双边HC体积。此外,比较健康和个人显示广告TOMM40在前5个snp与整个大脑成像表型有关。这个点选择性的影响TOMM40在大脑区域的结构完整性容易受到广告和支持先前发现的高程序负担在线粒体进口毛孔HC和杏仁核85年]。

为了检查的影响TOMM40在一个独立的群体,我们使用nondemented个人数据(年龄范围:60 - 90年),从瑞典国家老龄研究和护理Kungsholmen (SNAC-K) [119年]。我们评估了基因的影响TOMM40(rs2075650)基因在转基因的HC和情景记忆性能(120年]。我们将观察一个APOE独立的负面影响TOMM40G(风险等位基因)对认知能力和体积。基于先前的研究APOE独立的TOMM40影响评估(117年),我们分层TOMM40样品在APOE。虽然我们没有发现独立的影响TOMM40HC或伦理委员会体积本身,我们观察到的积极联系HC体积和情景记忆是由至少一个的存在TOMM40G等位基因APOEε4运营商。这一发现表明,航空公司的TOMM40G等位基因可能会更加依赖HC体积准确的情景记忆性能。这项研究表明线粒体体系内的变化TOMM40G等位基因携带者,可能导致早期的形态学改变线粒体的形状和大小。这些变化并不影响结构,而是HC的功能,所评估的情景记忆性能。我们正在观察功能改变可能处于初期阶段,还没有伴随着巨大的体积变化衰老。随着时间轴转向神经退化,这些功能的变化可能会导致大量的结构性变化,支持后期发现的形态学改变线粒体的HC在广告41]。提供了进一步的支持TOMM40影响大脑的完整性和认知在MCI脆弱和广告,以及群体中TOMM40风险等位基因在人群的广告27,98年]。功能变化在HC可能因此线粒体变性在临床前的主要标志广告。

总体而言,现有的研究指向一个选择性的影响TOMM40多态性的结构性变化广告脆弱的地区如HC、楔前叶和后扣带皮层。据我们所知,没有研究进行了基因的影响TOMM40在WM大脑的变化。虽然大多数的结果有关TOMM40暗示通用汽车的变化,从我们实验室最近的研究结果表明,线粒体功能障碍可能影响海马功能,使用认知评估测试。这些发现支持广告突出的线粒体功能障碍和承诺利用线粒体生物标志物临床AD的早期检测的准确性。

7所示。线粒体分离模型

试图概括和拓展研究领域,我们建议线粒体分离模型(见图2)。这个模型是一个适应代表线粒体级联的广告,和其下游影响大脑结构的变化。我们建议这个级联的主要影响通用结构完整性MTL的地区,导致分离和隔离MTL的连接WM土地恶化的结果。

在适应线粒体分离模型TOMM40通过行为APOE独立和端依赖途径(31日,117年]。通过APOE独立的通道,TOMM40调节一个β通过Tom40涌入到线粒体外膜孔隙。这个概念符合后期研究发现应用程序卡在Tom40频道(39)以及遗传研究表明,蛋白质跨线粒体膜运输,适用TOMM40基因,是涉及广告的病理生理学118年]。通过APOE端依赖路径,可能会有一个互动APOE和TOMM40,进而可能影响β涌入。APOE在间隙和沉积是至关重要的β(79年,121年- - - - - -123年),也可以增加细胞外β可用性(39,43]。这增加了APOE全身的一个β可用性可能允许一个更大的比例的β流入线粒体通过Tom40进口毛孔(117年]。APOEε3 /ε4运营商线粒体应用的最高金额,导致线粒体功能受损,暗示线粒体动力学的重要性,即使是在APOEε3 /ε4运营商[39]。有文献支持APOE独立和端依赖途径。此外,TOMM40全身的线粒体级联不太可能是自治的APOE,考虑到APOE和TOMM40通过LD有基因关系。然而,我们建议即使在吗APOE端依赖途径的作用TOMM40是主要的,因为它影响线粒体蛋白质运输通过Tom40进口孔隙。

无论线粒体的通路级联开始,流β到细胞器诱发凋亡过程。后者的功能通过增加线粒体内活性氧和对细胞内生存MTL有不利影响。神经元包含数百个线粒体凋亡过程可能发生在一个梯度时尚和最初可能不会影响神经结构。的形态学变化的线粒体HC的广告,但这些在后期的障碍41]。有可能早TOMM40全身的线粒体变化可能影响HC函数,而不是它的体积,就是三位一体之间TOMM40、HC体积和情景记忆在我们提到的正在进行的研究(120年]。这基因相结合的重要性,结构,和认知生物标志物来评估临床前广告,作为脑部变化,单独可能不充分的临床前的早期和准确预测线粒体改变广告。我们建议功能HC的变化,由于早期线粒体的改变,可以使用一个额外的生物标志物的临床前的广告。线粒体变性的时间表开始早期功能变化,随后在大脑结构变化可以猜测。

然而,最初的TOMM40由线粒体侮辱被发现在HC (85年]。基于先前的调查结果,断开和孤立的HC中扮演一个重要的角色在AD的早期病理生理学(59- - - - - -61年),我们假设WM变化直接HC-connected WM大片包括穹窿,瓣环,钩状的纤维束在线粒体级联(见图2)。这是否发生主要通过沃勒变性或平衡retrogenesis还有待阐明。WM变化已经被证明是中小学通用改变广告。主要或次要WM变性之间的平衡在一定地区内的线粒体功能异常可能是依赖于梯度。这种平衡可能不是相同的整个大脑,线粒体功能障碍主要观察在MTL结构如HC和杏仁核(39]。未来的纵向研究必须辨别事件的时间顺序和WM临床前期广告的变化是否依赖于通用的线粒体功能障碍。总的来说,线粒体功能失调的病理生理学的事件一个接一个的广告支持不仅由我们正在进行的研究中,还通过研究表明线粒体损伤在正常老化(124年,125年]。的程度普遍线粒体损伤是如何在大脑中可能取决于个人的神经退行性状态,可能遵循Braak病理分期。这可以解释为什么我们观察TOMM40全身的影响结构完整性的领域涉及广告的早期阶段。基于这些结果,我们建议广泛通用萎缩,出现在广告的后期,通过皮质-边缘通路mitochondria-induced MTL断开的结果。MTL的断开可能诱发二次功能和结构改变在远端地区(61年]。

该模型表示mitochondria-induced断开作为临床前的早期和准确的生物标志物广告(见图1)。我们扩大在杰克和他的同事们(23)动态生物标志物时间表和建议线粒体功能障碍发起广告的病理生理级联。研究结果支持这个时间表包括选择性的影响TOMM40在广告开始,HC体积,除此之外的认知APOE独自一人(27,31日,85年]。此外,线粒体β聚合先于细胞外β聚合(38]支持线粒体级联假说而非淀粉样蛋白级联假说,生物标志物作为主要事件时间表的广告。然而,杰克和他的同事们(23)指出β口供也观察到在无症状的个体,这表明淀粉样病变可能是衰老过程的一部分。而淀粉样口供之前广告的临床结果,高的β在健康个体表明,其他因素在起作用。此外,淀粉样蛋白级联不落入的Braak分段病理学,τ病理提出了内淀粉样蛋白聚集和开始之前更基底中脑结构(6,7]。它已经表明,τ和淀粉样蛋白协同影响线粒体功能障碍(126年),这表明基于线粒体的生物标志物时间表病理可能更准确的广告,并将协调与Braak分期的病理神经成像研究的支持。

8。结论

有越来越多的证据主要线粒体参与的病理生理学广告,已发现线粒体调节细胞死亡。几项研究已经强调的重要性,改变线粒体动力学临床前阶段的广告,以及线粒体参与在MTL大脑的结构变化。或许更重要的是,线粒体功能障碍似乎主要以细胞外β聚合。这些发现证明的必要性将注意力从淀粉样蛋白级联假说对线粒体级联假说。此外TOMM40应该被视为一个可能的遗传修饰符的生物标志物在广告时间。淀粉样蛋白之间的区别和线粒体瀑布不是任意考虑广告的潜在生物标志物和治疗。而“线粒体保护者”作为广告的潜在的治疗目前正在调查(116年),还需要进一步的研究,以评估线粒体动力学在临床前的广告。遗传多态性等TOMM40不仅有潜力评估个体面临风险,但也作为生物标记物结合当前已知的结构和认知的。我们建议线粒体分离模型指线粒体动力学可以评估在临床前的广告。

术语表

等位基因:	一个基因的两个版本,一个等位基因DNA编码,占据了一个位置在给定的染色体。
淀粉样蛋白级联假说:	提出的主要致病事件广告改变淀粉样前体蛋白(APP)导致(β淀粉样蛋白的聚合β)肽。
扩散张量成像(DTI):	成像采集生成三维表示的程度和方向的水扩散(布朗运动)在每个体素(张量)。图片来自计算3特征值(λ1,λ2,λ3在每一个张量。
分数各向异性(FA):	DTI测量来自每个立体像素特征值的比例,提供方向性的信息扩散在0(各向同性扩散)到1(各向异性扩散),0代表完全随机扩散的白质纤维受损。
Freesurfer:	软件允许评估大脑的体积和皮质厚度的措施。
全基因组关联研究(GWAS):	研究的整个基因组内人口评估,以确定共同的基因对疾病,如广告。
连锁不平衡(LD):	定义了一个基因区域,通过祖先的历史有最小的重组,使基因在这些地区相互联系和依赖。
意思是扩散系数(MD):	DTI测量来自三个特征值的均值反映了级的水扩散体元内,未提供方向。增加组织变性的医学博士是一个指示器。
遗传缺失:	认为大部分复杂的遗传性疾病,如广告仍然是未知的。当前GWAS已经能够识别基因与小尺度效应,引导我们去问其余遗传基因组中包含和为什么我们不能观察它们与目前的技术。
线粒体:	通常被称为细胞的强国,产生三磷酸腺苷(ATP),细胞的主要能量来源。线粒体内膜和外壳,外被渗透通过活跃的进口渠道,允许通过蛋白质必不可少的ATP。线粒体主要是独立的细胞器,因为它们包含自己的DNA。虽然他们是细胞的主要能源提供者,他们也对细胞的生存至关重要,细胞分裂和神经元死亡。
线粒体级联假说:	提出,线粒体是病理学的主要来源在广告,驾驶β斑块和神经元纤维缠结的形成。
径向扩散:	径向扩散系数(λ2+λ3在光纤通道)代表垂直扩散。减少径向扩散与髓鞘损伤有关。
活性氧(ROS):	一个术语来描述各种副产物中形成氧的代谢,也被称为自由基。在线粒体呼吸,因此形成的,这种平衡的破坏线粒体内活性氧增加负面影响细胞的生存。
感兴趣的区域(ROI):	成像过程,包括手册概述了先天的大脑区域的容量分析。
Retrogenesis:	早期开发的假设大脑区域也首次说明AD-type病理学。
单核苷酸多态性(SNP):	代表不同的DNA序列,发生在一个单核苷酸(a、T、C、G)在个体染色体配对和用RS(相关的序列)。
移位酶线粒体外膜(汤姆):	线粒体外膜的主要进口通道,允许大量蛋白质膜间隙的细胞器。Tom40的主要成分是蛋白质通道作为唯一的通道,进入线粒体。
基于体素的形态测量学(VBM):	自动程序,允许整个大脑voxelwise分析的组织密度和体积。
沃勒变性:	是一个轴突退化模型。初始神经元损伤假设导致远端轴突退化。

确认

作者感谢Michel de Schotten Thiebaut (Natbrainlab、法医和神经发育科学、精神病学研究所、伦敦国王学院,伦敦,英国)为他的插图的MTL-WM连接纳入线粒体分离模型(图2)。本文是由支持格拉Tjanarinnor和西格德och埃尔莎Goljes今年初基础。

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