α-突触核蛋白的间隙机制和淀粉样蛋白的蛋白质在路易的身体疾病

文摘

蛋白质间隙对维护至关重要的神经细胞的完整性,也有越来越多的证据表明在大多数(如果不是all-neurodegenerative疾病,受损蛋白质间隙有助于增强功能和结构改变最终导致临床症状。功能障碍的蛋白质间隙导致内部和extraneuronal积累蛋白质错误折叠和聚集。路易身体障碍的病理特征(精神的小黑裙)是错误折叠蛋白质的异常堆积如α-突触核蛋白(Asyn)和淀粉样β蛋白(β淀粉状蛋白质)在神经元的特定子集,进而被赤字相关蛋白质的间隙。在本文中,我们将重点介绍常见intraneuronal(包括自噬和展开蛋白质应激反应)和extraneuronal(包括交互的神经元与星形胶质细胞和小胶质细胞,吞噬间隙,自身免疫,脑脊液运输和交通跨血脑屏障)蛋白清除机制,这可能改变整个光谱的小黑裙。更好的理解路径潜在的蛋白质在特定Asyn和Abeta-in小黑裙)可能会导致新生物标志物的鉴定疾病发病和进展和新的治疗靶点。

1。介绍

路易身体疾病(精神的小黑裙)是一个总括的术语,它包括疾病与α-突触核蛋白(Asyn)聚合纤维在路易小体(磅)和路易探明。几行证据支持致病作用的错误折叠Asyn在小黑裙1- - - - - -3]。帕金森病(PD)无痴呆(PDND)是最常见的亚型的小黑裙,其次是PD和路易体痴呆(PDD)和老年痴呆症(下文)4,5]。像在PD, PDD的核心特征是PD的诊断大脑根据英国银行协会标准(6),但也包括认知症状严重到足以满足痴呆的标准至少一年后PD的诊断隐性发病,进展缓慢,和障碍在多个认知域(7]。下文是第二个最常见的神经退行性痴呆后阿尔茨海默病(AD)。临床诊断是基于的痴呆综合征,伴随着至少三分之二的下列症状:波动的认知显著变化的关注和警觉,视觉幻觉,震颤麻痹(8]。PDD相比,老年痴呆症的发病下文之前或在一年的任何震颤麻痹。

大约四分之一的小黑裙患者显示皮质淀粉样β蛋白β淀粉状蛋白质沉积,与下文学科比例最高,其次是PDD科目(9- - - - - -14]。根据临床、神经影像学和神经病理数据,定期同现Asyn和β淀粉状蛋白质与痴呆有关的小黑裙(13- - - - - -15]。

基于Asyn和β淀粉状蛋白质发挥核心作用在小黑裙的发病机制和提高文献指出缺陷清除错误折叠的蛋白质作为一个关键机制的小黑裙的发病机制,本文旨在提供一种浓缩审查这一主题。虽然不是很详尽,它最终可能会提供一个基本的了解这样的机制导致小说疾病生物标志物的发展(目前不可用16,17])和neuromodulatory这些仍然无法治愈的慢性病治疗策略。

2。蛋白质的一般机制

主要的(intraneuronal)途径降解和回收的蛋白质泛素蛋白酶体系统(UPS)和autophagy-lysosomal通路(macroautophagy microautophagy,即使伴娘自噬(CMA))。

UPS降解短暂的核和胞质蛋白或错误折叠的蛋白质在内质网(18]。它在信号转导中起着重要的作用,细胞周期进展,细胞凋亡,细胞分化和已经涉及到几种人类疾病,包括神经退行性疾病、癌症、炎症和自身免疫(18- - - - - -20.]。

自噬是一个过程涉及组件内溶酶体的降解21,22]。它有各种各样的生理和病理生理作用的蛋白质和细胞器间隙,发展,防御微生物,细胞死亡和抗原表达23]。macroautophagy、细胞器和大分子组件是第一个双膜包围,定义为自噬体和自噬小体(AV),然后与溶酶体融合形成自吞噬泡。microautophagy,胞质成分的溶酶体间的转移发生的直接溶酶体膜内陷事先封存到自噬小体。最后,在CMA,个人目标蛋白溶酶体的绑定hsc70-containing伴侣/ cochaperone复杂。

所有这些途径都可观察到的在神经元,损伤和过度激活这些途径都与神经退化过程(24]。

(Extraneuronal)清除途径包括神经元的相互作用与星和小胶质细胞和巨噬细胞浸润。小胶质细胞被认为是专业的吞噬细胞在大脑中。然而,其他种群的细胞也可以充当吞噬细胞,包括星形胶质细胞、神经元神经干细胞,(25- - - - - -28]。没有明确的证据表明大脑先天免疫系统的缺陷蛋白间隙作为主要在神经退行性疾病发病的活动。然而,错误折叠的蛋白质通过星和小胶质细胞的吞噬作用触发释放促炎细胞因子和趋化因子和反应性氧/氮物种,可能,在病理条件下,进一步促进神经功能障碍和退化29日,30.]。

适应性免疫系统也参与了大脑的错误折叠蛋白质的间隙。天然自身抗体检测在健康对照组的体液和神经退行性疾病患者(31日- - - - - -33]。最后,蛋白质运输从实质到脑脊液(CSF)和跨血脑屏障间隙相关机制和已被证明在小黑裙)的影响。

内部和extraneuronal间隙机制密切互动:例如,蛋白质总量可以刺激细胞表面先天免疫受体,启动细胞内信号级联,反过来,刺激吞噬作用。概述的这些机制如何交互示意图见图1。

在下面,所有这些机制将更详细地讨论特别强调Asyn和β淀粉状蛋白质间隙。

3所示。Asyn间隙

3.1。Intraneuronal机制

Asyn异常沉积发生在疾病过程的早期的小黑裙,可能遵循一个提升模式在大多数情况下,从降低脑干区域然后影响边缘皮质区域(34]。沉积可能更早开始自主周围神经系统(35,36]。机制负责Asyn退化一直存有争议,但现在看来,在正常情况下,Asyn由UPS和退化autophagy-lysosomal通路(37- - - - - -39),而autophagy-lysosomal通路介导的积累和聚合Asyn [38]。同意这一观点,激活自噬增加导致野生型Asyn间隙和神经保护37,40]。正常Asyn CMA-specific受体结合LAMP-2A溶酶体膜,随后通过CMA退化。然而,变异形式的Asyn (A53T和A30P)和Asyn修改多巴胺紧密绑定到CMA溶酶体膜受体,抑制自己的退化和其他CMA基质(38,41]。CMA触发神经元功能障碍和障碍的增加容易受到压力。有趣的是,突变体和野生型Asyn会降低蛋白酶体活性和增加脆弱神经退化,导致一个恶性循环,增加intraneuronal Asyn可以阻止其间隙本身(38,42- - - - - -46]。

几项研究提供证据在PD autophagy-mediated间隙机制受损。主要的蛋白质参与CMA (Lamp2a和Hsc70)减少在SN从PD患者和杏仁核46]。Microtubule-associated蛋白质1 a / b光链3 (LC3自噬空泡的标志)colocalizes Asyn大多数磅和路易(神经突46]。

基因突变导致帕金森症支持假设缺陷清除机制集中也参与特发性形式的小黑裙。互动PINK1帕金可以调节mitophagy [47,48]。PINK1本身直接激活自噬和与自噬蛋白质如Beclin1 [49]。降低线粒体的间隙也证明在细胞缺乏DJ-1另一种蛋白质与隐性形式的帕金森症(50]。突变LRRK2基因,最常见的晚期发病常染色体显性帕金森症,通过损伤也可能导致神经细胞死亡的蛋白质降解途径影响autophagy-lysosomal通路,导致Asyn积累和聚合(51,52]。的杂合突变基因编码的溶酶体酶葡糖脑苷脂酶(GBA)传达一个大约5倍患帕金森病的风险。这些突变与溶酶体功能障碍和影响绑定相关联的Asyn特定受体在溶酶体膜:最近的一项研究表明,GBA衬底葡糖神经酰胺稳定的积累Asyn可溶性低聚物,反过来,可以抑制正常GBA溶酶体活动。这将创建一个积极的反馈回路,可能直接导致神经退行性过程53]。的杂合的GBA突变似乎也直接影响脂肪酸代谢:PD患者这些突变9 -十六碳烯CSF水平较低,油的,亚麻油酸、花生四烯酸、二十碳五烯,二十二碳六烯酸与特发性帕金森病病人和控制(54]。

3.2。Extraneuronal机制(主要是)

尽管Asyn胞质蛋白,低数量的蛋白质通过囊泡分泌胞外分泌,然后出现在生物体液包括血浆和CSF (55- - - - - -57]。机制负责extraneuronal间隙Asyn并不完全清楚;然而,有越来越多的证据表明,相邻细胞如星形胶质细胞和小胶质细胞以及适应性免疫系统和地方蛋白质传输机制是至关重要的。

中脑多巴胺能神经元的损失和纹状体变性之前存在的活化的小胶质细胞和促炎细胞因子和趋化因子的增加29日,30.,58- - - - - -62年]。星形胶质细胞也参与了疾病的发生和发展(63年]。最近的一项研究表明,星形Asyn发起noncell自治杀死神经元(64年]。事实上,extraneuronal Asyn形式可以激活神经胶质细胞,引发炎症和随后释放促炎的分子,小黑裙的常见病理特征(60,65年]。几项研究已经报道Asyn-containing夹杂物在星形神经胶质PD和下文患者(66年),和吞噬小胶质细胞非常有效的食腐动物extraneuronal Asyn总量(63年,67年]。

最近的GWAS研究的结果认为免疫系统的相关性,在小黑裙的病理生理学变化人类白细胞抗原(HLA)地区相关的小黑裙的出现(68年,69年]。这也可能是介导通过小胶质细胞,这些细胞能够呈现抗原的淋巴细胞(70年通过HLA域)。HLA-positive活化的小胶质细胞在受影响的大脑区域的PD患者可见(71年]。Asyn在PD患者的血清自身抗体更普遍比控制(31日]。这些结果基本上是最近的一项研究证实,血清Asyn精神错乱的小黑裙患者自身抗体水平高于在控制72年]。

当地的过载Asyn也会发生由于有缺陷的传输机制Asyn从神经元到脑脊液。大多数研究调查在PD的脑脊液总Asyn水平显示,这些水平减少PD患者的CSF与控制相比,而寡聚Asyn似乎更高水平相比,PD控制脑脊液(57,73年- - - - - -77年]。最近的一项研究表明,CSF水平的磷酸化Asyn关联与PD严重程度弱,如果总Asyn纠正,导致PD之间的鉴别诊断,多系统萎缩(MSA)和进行性核上的麻痹(PSP) [78年]。然而,它既不清楚日期如何从薄壁组织运送至Asyn CSF,也不为什么总Asyn减少和病态形式的Asyn在PD患者的CSF升高。

4所示。β淀粉状蛋白质间隙:阿尔茨海默病研究的经验教训

与小黑裙病理生理学,在广告中,只有一些罕见的基因突变导致应用表达式或β淀粉状蛋白质稳定性的变化或聚合79年]。常见的晚期出现零星的广告似乎是更好的解释为受损的β淀粉状蛋白质间隙机制(80年]。因此,假设类似的可能发生机制(晚发型)广告和小黑裙和β淀粉状蛋白质病理学是小黑裙的病理生理相关特性,讨论(无效)β淀粉状蛋白质间隙机制发生在广告可以大大有助于我们了解β淀粉状蛋白质的可能(或不可能)被清除的小黑裙。

4.1。Intraneuronal机制

有令人信服的证据从电子显微镜研究81年]autophagy-lysosomal通路参与了AD的发病机制。AVs是intraneuronalβ淀粉状蛋白质丰富的主要储层神经元的影响,尤其是在那些神经原纤维缠结82年]。这些研究主张受损成熟autophagolysosomes和intraneuronal逆行运输受损的广告。有缺陷的清除Abeta-generating AVs可能导致β淀粉状蛋白质积聚(83年,84年]。一些进一步的研究结果证实了假设受损自噬在神经变性的发病机制中扮演着重要角色在广告。Beclin1却降低了广告的大脑,减少神经细胞自噬和随后的溶酶体功能障碍和神经退化观察老鼠携带杂合的删除Beclin1 [85年]。Presenilin 1 (PS1)对溶酶体质子泵的成熟至关重要,影响自吞作用和蛋白质周转(86年]。

4.2。Extraneuronal间隙机制(主要是)

β淀粉状蛋白质浓度严格管控amyloid-degrading蛋白水解酶和血管周的排水(87年- - - - - -89年]。Neprilysin (NEP)是一种Abeta-degrading蛋白质在突触前终端和体液(90年,91年]。优先膜结合,presynaptically坐落与细胞外蛋白质催化部位可降解β淀粉状蛋白质(90年,91年]。一种可溶性的棉结等体液中检测到血液和脑脊液,来自一个缓慢释放膜(92年]。最有趣的是,CSF减少棉结活动水平已被证明发生在早期的广告(93年,94年]。

另一个蛋白质参与广告中有缺陷的清除机制是半胱氨酸蛋白酶抑制物c .神经元,其他的细胞,能够产生和分泌蛋白(95年]。更高水平的四倍半胱氨酸蛋白酶抑制物C CSF的血(96年]表明相关的蛋白质在中枢神经系统中的作用途径。半胱氨酸蛋白酶抑制物C结合单体的β淀粉状蛋白质,含有可溶性β淀粉状蛋白质97年,98年]。有证据表明AD患者CSF半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平降低(99年,One hundred.]。这使它有趣的假设Abeta-binding能力不足,缺乏诱导的半胱氨酸蛋白酶抑制物C(功能),可能导致amyloidogenic过程在广告99年]。事实上,这种蛋白的表达增加减少实质β淀粉状蛋白质负载在小鼠模型的广告101年,102年]。值得注意的是,这BB基因型的半胱氨酸蛋白酶抑制物C-encoding基因会导致降低半胱氨酸蛋白酶抑制物C从神经元分泌到细胞外空间(103年,104年)传达了对广告(105年]。

炎症反应,表现为活化的小胶质细胞和星形胶质细胞周围的淀粉样蛋白沉积,与发病和进展密切相关的广告(106年- - - - - -108年]。反应性星形胶质细胞与Abeta-positive颗粒在靠近淀粉样斑块。人类星形胶质细胞表达清道夫受体和几个Abeta-degrading棉结等酶,降解酶(IDE), endothelin-converting酶(ECE),血管紧张素转换酶(ACE)、纤溶酶原激活物物,矩阵metalloproteinases-9和2 (MMP-9 MMP-2) [109年- - - - - -112年]。这些发现表明β淀粉状蛋白质间隙中星形胶质细胞的一个重要的角色。

临床病理的研究表明小胶质激活是一个早期事件在AD病理113年,114年]。活化的小胶质细胞围绕淀粉样原纤维存款,后期研究表明小胶质细胞中存在大量的β淀粉状蛋白质AD患者免疫治疗(115年,116年]。通常小胶质细胞表达的toll样受体),一个家庭的高度保守的分子识别其分子模式,包括外源性和内源性配体(117年]。TLR2和TLR4与β淀粉状蛋白质的去除,表明先天免疫系统起着关键作用阻止大脑β淀粉状蛋白质存款(118年- - - - - -120年]。

此外,自适应免疫系统显然是参与中枢神经系统实质间隙机制。天然抗体针对的脑脊液和血浆β淀粉状蛋白质已发现AD患者和健康对照组。一些研究显示减少脑脊液anti-Abeta抗体水平与健康对照组相比,AD患者(32,121年和个人患广告122年]。另一项研究报道,conformation-specific的子集,可交叉反应的抗体能够防止amyloidogenic有毒肽AD患者减少(123年]。由于这些发现,一些II和III期临床试验目前正在进行测试的影响AD患者自身抗体(124年]。第一个结果是承诺:最近的一项研究使用碳11-labeled匹兹堡化合物B (c[11]加以)正电子发射断层扫描(PET)已经表明,被动免疫接种可以降低大脑淀粉样蛋白的水平在活的有机体内经过18个月的抗体治疗(125年]。

5。β淀粉状蛋白质间隙在路易身体疾病

5.1。Intraneuronal机制

我们所知,没有研究调查可用intraneuronal机制的小黑裙的β淀粉状蛋白质间隙。然而间接证据表明,赤字(intraneuronal)防御机制对β淀粉状蛋白质毒性可能存在,至少在精神错乱的小黑裙的病人。我们最近表明,CSF水平的尿酸,抗氧化剂检测神经元与PD相关进展,显著降低在精神错乱nondemented小黑裙的病人。此外,这些水平将积极与CSF Abeta42水平,控制相关值最高和最低精神错乱的小黑裙患者(126年]。根据最近的发现脑脊液β淀粉状蛋白质水平提高创伤后数小时内,从而反映出足够的和快速响应神经压力(127年),一个弱相关的CSF Abeta42尿酸可能表明赤字的修复机制。

5.2。Extraneuronal机制(主要是)

降低脑脊液NEP活动水平被发现在精神错乱的小黑裙的病人,而nondemented小黑裙)患者和控制(128年]。此外,积极与CSF Abeta42 CSF NEP活动水平相关。这些数据支持的角色认知能力下降的病理生理学的棉结的小黑裙。

半胱氨酸蛋白酶抑制物C似乎贴切地参与Abeta-associated认知能力下降的小黑裙。我们组调查的小黑裙患者脑脊液和血清水平(129年CSF半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平较低),发现在精神错乱的小黑裙患者相比PDND和控制。在增加,这些水平相关的积极与痴呆的发病年龄但不是参数与帕金森症有关。值得注意的是,CSF半胱氨酸蛋白酶抑制物C和CSF Abeta42水平之间的相关性在nondemented个人非常重要,但不是重要的精神错乱的患者。这表明半胱氨酸蛋白酶抑制物有关β淀粉状蛋白质运输从神经元到精神错乱的小黑裙患者的CSF受损。这个假设被证实遗传结果(129年]。基因型的风险CST3的基因,BB,只有在检测到精神错乱的小黑裙病人和CSF半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平较低有关。

先天免疫系统的作用在小黑裙的β淀粉状蛋白质间隙是不清楚虽然是一种常见的神经炎症反应发现小黑裙和被认为是神经退行性过程中起着关键的作用[63年]。有一个紧密的小胶质细胞与神经元退化LB-containing协会(130年]。活化的小胶质细胞与Asyn-positive MSA患者少突胶质细胞和在这种疾病的动物模型131年,132年]。病患也异常发生(133年,134年]。

适应性免疫系统也参与Abeta-associated机制的小黑裙。β淀粉状蛋白质的自身抗体升高血清和CSF的精神错乱的小黑裙的病人,而控制和甚至高于其他形式的痴呆等血管性痴呆(72年]。不过,许多问题仍然对免疫系统的贡献,如小神经胶质细胞、巨噬细胞、T细胞也其他免疫细胞,清除错误折叠的蛋白质在中枢神经系统。

6。结论

虽然很多问题保持开放,最近的文献表明,损伤的蛋白质间隙的关键因素之一是调节对脆弱的神经变性的小黑裙。内部和extraneuronal间隙机制受损的小黑裙。一种改进的理解等途径可以提供新的生物标志物的发展时代的基础,最终导致neuromodulatory甚至因果治疗策略的发展。

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