轻度认知障碍:统计模型的过渡使用纵向临床数据

文摘

轻度认知障碍(MCI)是指国家之间正常的认知和临床的阿尔茨海默病(AD),但人与MCI诊断可能进步non-AD形式的痴呆,保持MCI直到死亡,或恢复到正常的认知。这些不同的危险因素临床变化,我们的术语“转换”,可能为治疗干预提供目标。因此,它是有用的开发新的方法来评估这些转变的风险因素。马尔可夫模型被用来研究MCI的瞬态特性由遗忘单极和混合MCI的州,在混合MCI由所有其他MCI亚型基于认知评估。本研究的目的是扩大这一风险模型,包括临床决定MCI状态作为一个结果。分析表明,几种常见的风险因素影响扮演着不同的角色转换到MCI和痴呆。值得注意的是,APOE-4增加过渡到临床MCI的风险但不影响最终过渡到痴呆的风险,和基线高血压减少临床MCI过渡到老年痴呆症的风险。

1。介绍

轻度认知障碍(MCI)通常是指临床状况之间正常的认知和可能的阿尔茨海默病(AD)。然而,人与MCI诊断可能进步non-AD形式的痴呆,保持MCI直到死亡,在某些情况下恢复到正常的认知状态(1- - - - - -3]。已经有相当大的努力改进诊断标准,独立的MCI遗忘和nonamnestic亚型,并确定的潜在病因MCI (1,4,5]。然而,MCI是否是一个真正的先驱痴呆仍存在争议(6- - - - - -9)尽管遗忘MCI广告神经病理学的证据(10,11]。这是由于部分“转换”(即的描述。,recovery to normal cognition) that have been reported in longitudinal studies [3,9,12,13]。虽然这种情况下的长期预后尚不清楚,临床痴呆评定患者(CDR)全球得分0.5经常有广告病理学尸检无论转换回CDR全球得分为0 (14]。转换可能是异构的起源,可以解释为MCI或正常状态的误分类,interclinician诊断标准的不同应用,within-patient可变性由于疾病或心理因素,或由于认知储备抵抗认知能力下降15- - - - - -18]。

在之前的研究中我们调查MCI所定义的认知测试性能。这里,我们添加了一个临床一致同意的MCI状态定义的第二国际工作组MCI (1)和实施由国家老年痴呆症协调中心(NACC)和阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI) [19,20.]。我们现在有足够的数据在这个MCI状态评估是痴呆的危险因素。本研究的目的是描述我们的纵向数据的统计模型的上下文中研究MCI风险和与额外的认知评估更新我们的先前的研究和临床诊断大型纵向样本。超过54%的样本对象现在有一个事件(即终止。,we have 35 additional dementias and 69 additional deaths) compared to the 36% in the previous study. These additional events provide increased power to detect potential risks for transition including age, gender, education, APOE-4, family history of dementing illness, and baseline hypertension.

2。方法

2.1。主题

对象在当前研究生物弹性成年人的神经学上的研究(大脑)在肯塔基大学的阿尔茨海默病中心(英国ADC),一个纵向的与正在进行的招聘成立于1989年(1030人21]。参与者同意每年广泛的认知和临床检查以及脑死亡后捐赠。排除标准包括年龄小于60年,活跃的传染性疾病,神经系统疾病,精神疾病,伤残医疗障碍和痴呆疾病。主题包括在当前的研究中()包括那些包含在以前的报告22]。所有受试者在研究认知的完整条目。研究活动都是肯塔基大学的机构审查委员会批准。每个参与者给书面知情同意。

2.2。认知评估

年度认知基于评估了一群最初认知正常受试者参与大脑项目用于分类科目为三种状态之一:正常,基于遗忘MCI (aMCI_结核病),或者基于混合MCI (mMCI_结核病)(表1)。aMCI分类_结核病和mMCI_结核病一直在前面描述的(22,23]。简单地说,aMCI的分类_结核病结果从一个可怜的分数(如下定义)在至少一个测量情景记忆的测量(表1)。一个分类的mMCI_结核病需要一个可怜的分数在至少一个测量的语言或执行功能(表1)不管aMCI_结核病分类地位。一个可怜的分数被定义为至少1.5个标准差(SD)以下年龄调整的意思是,这是符合第二国际工作组MCI标准(1];规范性价值观来源于整个正常人群的基线评估。

分类成临床一致同意的MCI (MCI_CCMCI诊断结果,决定根据MCI共识指南开发的第二国际工作组MCI (1]。MCI诊断需要(1)认知主题或投诉的线人,或纵向对认知测试性能下降的证据(至少1.5 SD下降);(2)一般完整的全球认知;(3)没有或最小功能障碍;(4)不是精神错乱诊断标准。

此外,MCI_CC仅限于那些为谁退行性神经病因被怀疑。NACC诊断标准指定患者认知障碍但没有假定退行性病因“认知障碍,而不是MCI”(19]。MCI诊断_CC基于共识的团队回顾检查医师,神经心理学家,临床研究助理管理协议(13]。这MCI_CC指定相当于在很多方面定义的新“MCI-Core临床标准”由国家研究所Aging-Alzheimer协会工作组对阿尔茨海默病诊断指南(24]。的主要区别在于,新的标准允许上述认知投诉第一只来自一个熟练的医生而不是病人或线人。痴呆的分类也从临床结果共识诊断痴呆(最常见的广告),这可能是痴呆的标准的基础上精神疾病诊断与统计手册第四版(dsm - iv) [25),标准联合工作组的研究所的神经沟通障碍和Stroke-AD相关疾病(NINCDS-ADRDA) [26血管性痴呆[],NINDS-AIREN标准27),和2005年路易体痴呆与下文)财团修订标准(28]。MCI的诊断_CC或痴呆取代正常认知的一个分类,aMCI_结核病或mMCI_结核病在我们的模型中。

之间的年度评估,受试者可能死亡或变得精神错乱,这些国家被视为完全吸收竞争状态。MCI_CC被视为quasi-absorbing状态,因为对象不瞬态(即向后移动。认知正常,aMCI_结核病,或者mMCI_结核病),但他们可能变得精神错乱或死亡。

了19主题,回顾纵向记录显示明显的从MCI过渡_CC正常:九个受试者被诊断为MCI_CC恢复正常,然后再转换MCI_CC,其中三个最终成为精神错乱;六个受试者MCI的单一的诊断_CC在几个认知正常两侧的诊断;和四个受试者MCI的单一的诊断_CC在初步评估后的英国ADC实现NACC统一数据集(UDS)的认知和临床试验协议(19,29日)与所有后续评估分类为正常。审查每个主题的完整的研究历史显示在所有情况下,明显的过渡是基本医疗条件的结果,从告密者相互矛盾的数据,或误分类。鉴于存在差异在医学并存病(如甲状腺功能减退,B₁₂缺乏),可以模仿MCI_CC在两个研究和一般诊所设置(cf。13),“治疗”例MCI_CC并不被认为是反映神经退行性条件。同样,一个“正常”的诊断中多年的MCI_CC诊断似乎反映了临时解决所以菌株轻信神经退行性条件。因此,根据现有证据,六个正常MCI_CC正常情况下,四个MCI_CC正常情况下被重新归类为没有MCI_CC,尽管他们仍然可能aMCI分类_结核病或mMCI_结核病,九MCI_CC正常,MCI_CC被重新归类为MCI_CC在每一个第一次MCI诊断评估_CC。

2.3。2.3。统计分析

认知状态的条件分布在任何评估给定的状态之前评估被认为具有马尔可夫性质。即在当前状态评估之前的状态只取决于评估(30.可能还有其他风险因素。一个多态马尔可夫链和三个瞬态状态(正常的认知,aMCI_结核病,mMCI_结核病),一个quasi-absorbing状态(MCI_CC)和两个吸收状态(死亡和痴呆)被用来维持当前状态的概率模型或移动到一个不同的状态下一个评估(图1)。马尔可夫链模型之间的过渡log-odds任意两个暂时相邻的评估,这叫做“前状态”和“当前状态”,还是留在或返回一系列“基状态”的四个随机效应(即假轮生的逻辑回归模型。,一个为每个瞬态模型,一个模型quasi-absorbing状态,MCI_CC)。

基状态是正常的认知而参与者的状态是正常的认知之前,aMCI_结核病,或者mMCI_结核病;一旦参与者进入MCI_CC基状态就变成了MCI_CC。模型是添加剂,这意味着在实践中,虽然我们假定是独立的危险因素之前的状态(即。,the effect of sex, e.g., is the same whether the prior state is normal cognition, aMCI_结核病,或者mMCI_结核病;之前没有协变量之间的交互和状态),估计风险因素β系数可能取决于基状态。性的影响,例如,可能不同对基状态正常的认知与MCI的基状态_CC。占受试相关性,一个正态分布共享随机效应由于萨拉查et al。31日)是包含在模型中使用PROC NLMIXED SAS 9.2 (SAS研究所有限公司、卡里、数控)。拟牛顿方法用于最大化似然函数,而由于共享随机效应的存在是由自适应积分近似高斯求积和求积一点(32,33]。转换到MCI_CC和痴呆状态被认为发生在评估日期建模假设不允许包含间隔censoring-type方法。模型忽略了任何状态中瞬态的转换之间的定期评估。统计学意义是。

2.4。协变量

感兴趣的协变量包括年龄评估(集中在78年,样本中位数),性别(1 =女,0 =男性),教育(两个水平:≤12年,12年>),(1)存在与否(0)任何APOE-4等位基因的副本,(1)存在与否的痴呆疾病的家族史(0)一级亲属,和(1)存在或缺失(0)的高血压研究条目。高血压状态条目是来自参与者回答这个问题:“你曾经告诉医生或护士,你有高血压?“使用药物也记录;然而,报告使用的抗高血压药物没有取代参与者的回答“不”,因为使用抗高血压治疗其他疾病。还包括作为协变量(基状态时正常的认知)是两个指标变量(1 =是的,0 = no) aMCI_结核病和mMCI_结核病;正常的认知是参考类别。比赛不包括作为协变量,因为几乎所有的包括受试者(99%)是白种人。

3所示。结果

研究参与者平均贡献10.8年度评估(值= 10评估模式= 10)评估与评估之间的平均时间大约13个月(表2)。大约有87%的患者有高血压在基线也报道了至少一种抗高血压药物,而15%的那些报告无高血压史称有至少一个的降压药物。

3.1。一步的转换

表3列举了一步与每个箭头在图相关联的转换1。大多数从aMCI过渡_结核病,这就需要一个可怜的分数在情景记忆的测试,是在下次访问恢复正常认知(59.3%),只有4.4%是MCI的转换_CC或痴呆。混合MCI (mMCI_结核病),这就需要一个可怜的分数在测试执行功能或语言,显得更加剩余mMCI预测潜在的障碍为43.8%_结核病和7.1%的过渡到MCI_CC在下次访问或痴呆。进入MCI_CC以来明显过渡到老年痴呆的危险因素转换成痴呆状态的大多数来自MCI_CC相比,转换到其他州的痴呆。如前所述,MCI的复苏_CC不发生。我们注意到13的16个受试者MCI_CC和死亡没有痴呆诊断解剖。其中,五AD-type病理学广告诊断不足,两个有着复杂的广告和血管病理,两人混合血管病理(一个路易小体和一个与海马硬化),两人海马硬化,一个帕金森病了,一个没有痴呆病理衬底(参见文献[34])。

3.2。风险因素

许多风险因素的概率改变过渡到一个MCI(表状态4)。老年aMCI增加运动的风险_结核病()和mMCI_结核病()。此外,12(或更少的年)教育过渡到mMCI预言_结核病(),但不是aMCI_结核病。痴呆家族史对转换mMCI“保护”_结核病(),并预防进入aMCI女性性_结核病()。分类作为mMCI_结核病之前评估预测的剩余mMCI_结核病在下次评估(而不是恢复正常)。

人口过渡到MCI的危险因素_CC状态(对剩余或返回到正常状态)是老年(),存在至少一个APOE-4等位基因(),和高中教育(12年)或更少()。分类是aMCI_结核病或mMCI_结核病在之前也会增加过渡到MCI的风险评估_CC(对于aMCI_结核病,对于mMCI_结核病)。

在缺乏MCI_CC,痴呆的危险因素包括年龄()和至少一个APOE-4等位基因的存在()(表4)。一个分类mMCI_结核病(),但不是aMCI_结核病之前的评估也会增加过渡到痴呆的风险在下次访问。过渡到死亡无痴呆的危险因素包括年龄()和自我报告的高血压研究条目()。

参与者在这个示例从MCI_CC痴呆(在平均)这样做年(值= 2.2年),和那些从MCI_CC死没有干预痴呆(在平均)这样做年(值= 3.4年)。那些留在MCI的情况下_CC状态()进行平均的诊断年(值= 4.2年)。一次过渡到MCI_CC高血压的发生,只有历史研究入口似乎影响进一步过渡到痴呆,或死亡没有痴呆,MCI和剩下的_CC状态(表5)。参与者报告基线高血压更有可能保持MCI_CC()转换为痴呆在下次访问:每年与高血压率过渡到痴呆的基线大约是在基线为那些没有高血压4.2%和12.6%。

4所示。讨论

MCI的添加_CC状态多态马尔可夫链证实认知测试的实用预测真正潜在的认知障碍。进入aMCI_结核病特别是mMCI_结核病,这两个是完全取决于认知评估表现不佳,MCI诊断的风险增加_CC在下次访问而恢复正常。这些结果强调客观标准的重要性在MCI诊断和强调的角色认知测试,尤其是语言和执行功能,早期检测。值得注意的是,糟糕的表现情景记忆(aMCI限于测试_结核病)在这个人口可以解决正常性能在下一年度评估多达60%的MCI的时间和进展_CC只有3%的时间(表3)。在语言测试中表现不佳,执行功能更加稳定,恢复正常表现在下一年度评估时间的33%。而毫无疑问,MCI_结核病预测MCI_CC,这些发现强调临床医师主要依赖认知测试应获得纵向跟踪MCI诊断之前是给病人35]。

这些结果反映了小说MCI和痴呆的风险因素的分析基于当前NACC UDS标准使用在广告中心在美国19]所以代表一个标准化的诊断系统与MCI的早期分析风险因素(36,37]。此外,两组不同的MCI的比较标准(MCI_CC与MCI_结核病)提供了不同的风险因素,可以在病人护理的临床使用。早些时候强调这是最好的在我们集团的比较与MCI患者诊断临床研究(即。,the UK ADC BRAiNS cohort) as well as a memory clinic setting where only 9% of patients in the memory clinic had nonneurodegenerative causes for cognitive decline in contrast to 31% of the research clinic cases [13]。

一步转换到MCI的危险因素_CC包括年龄、低教育之前分类作为aMCI_结核病或mMCI_结核病,至少有一个APOE-4等位基因的存在。APOE-4是广告的一个已知的风险因素,尽管MCI喜忧参半的结果,最近的一项研究报告的一个代表性的APOE-4是一个可靠的预测MCI和认知正常(38),和宗教团体的数据研究揭示MCI的风险增加1.4倍的人与一个APOE-4等位基因(39]。

很明显,一旦一个人转换到MCI_CC,痴呆的风险大大增加。在这个示例中,MCI患者的38.5%_CC转换到痴呆(估计为每年总体率为12.6%)相比,11.8%的人没有MCI的历史吗_CC(估计为每年总体率为0.16%)。然而,常见的痴呆症的风险因素(即。,age, sex, education, family history, and APOE-4) do not predict whether an individual will remain in MCI_CC或过渡到痴呆,或死亡没有痴呆,在下次访问。类似的结果在研究已报告检查的认知障碍的危险因素。Tschanz et al。40]指出在缓存中县组发病年龄,尽管女性性和预测的细微精神状态(MMSE)考试成绩下降,教育与MMSE率下降,和早些时候有关APOE-4出现障碍而不是MMSE率下降。弗莱et al。41)报道,尽管APOE-4预测从遗忘MCI向AD转换提供3年的间隔,它没有提高他们的模型的预测精度(包括只有神经心理学测试成绩)。

参与者报道高血压在基线明显不太可能从MCI的转变_CC痴呆在下次访问,这可能表明主要血管,而不是一个广告或混合广告为MCI和血管性病因_CC在这些病人。多项研究表明,大脑白质的变化与衰老(认知能力下降有关42,43)和血管变化加剧与广告相关的认知能力下降(44,45]。霍夫曼和他的同事们(46)报道,解剖受试者服用降压药物Alzheimer-type病理学明显低于那些没有高血压的历史或那些有高血压不能接受药物治疗。然而,风险处理和未经处理的差异无法评估高血压由于小样品未经治疗高血压的病例数。

与aMCI_结核病,mMCI_结核病,MCI_CC,年龄增加过渡到一个痴呆状态的概率。在过渡到aMCI基线高血压中没有作用_结核病,mMCI_结核病,MCI_CC,或者痴呆(MCI的缺失_CC),预测只有转换到死亡(建模为竞争患老年痴呆症的风险)。这个结果同意我们的先前的研究23]即使另外四年的跟踪,以及最近的一项荟萃分析的结果,没有发现发病率的风险增加广告的人高血压或服用抗高血压药物(47]。我们注意,高血压是一个依赖于时间的风险因素作为参与者的地位可能会改变跟踪过程中。这些时间数据的可用性是有限的许多主题在这个示例;研究协议不要求年度评估健康史直到2005年UDS的实现。

所有形式的MCI,痴呆,反映了异构(而不是完全理解)组疾病,包括广告,海马硬化,与路易体痴呆,血管性痴呆(34,48]。这种异质性可能有助于解释重要预测因子的缺乏,除了基线高血压,MCI_CC痴呆。我们目前缺乏足够的样本量研究这些痴呆症作为单独的实体,但我们最近发起了一项工作,以促进未来研究哪些因素影响转换到痴呆亚型。同样,MCI_CC被视为一个单一的实体,尽管证据确凿的异质性(49]因为我们缺乏足够的样本量研究各个亚型,并很可能过渡到每个子类型的风险因素是不同的。

当前研究的局限性包括许多包括受试者的最终结果是未知的,因为他们继续跟着纵向。额外的后续可能会改变结果观察到这里,虽然他们表面有效性。结果的普遍性也有些有限样本的人口统计和地理上的同质性,在以人群为基础的样本不会被复制,和纵向研究的性质,这要求大脑捐赠死亡。志愿者积极性高,受过高等教育,痴呆家族史和APOE-4的频率比在普通人群中被观察到。数据(即生物标志物。,blood, cerebrospinal fluid, and neuroimaging) are for the most part unavailable on these subjects, and studies that have investigated risk factors for transition from clinical MCI to dementia have largely been focused on biomarkers [50,51]。获得生物标志物是极其昂贵的,然而,据报道,纵向神经心理学测试数据提供一样好或更好的准确性预测临床MCI情况下将转换和保持稳定52]。然而,最近出版的诊断标准MCI由于广告充分利用生物标记的数据24],这种建模技术将使我们能够将这些数据变得可用。

最后,大部分的肯塔基大学纵向队列是不包括在这项研究()。决定排除所有科目没有在原来的研究(22)是由于这一事实模型的功率检测的数量是基于事件的风险在示例中,没有对象的数量。排除主题,最近与平均约4评估新兵,无法提供事件由于这个简短的跟踪。潜在的差异包括和排除使用标准的参数群参与者进行评估比较。包含和排除科目比较有利的分布性、家族史、APOE-4,高血压在基线、历史和时间之间的评估(数据未显示)。虽然排除受试者基线年龄稍微大一点,效果很小(科恩的大小)。排除对象也有受教育程度较低(2 df,)。排除受试者稍微年长的和受教育程度较低反映了招聘的目标是在2005年发生了变化为了招收老参与者与受教育程度较低,和所有的包括在当前模型的受试者招募了2005年之前。

确认

本研究从以下赠款部分资助,支持肯塔基大学的老龄中心:R01 AG038651-01A1和e AG028383国家老龄研究所,以及格兰特肯塔基大学的临床与转化科学中心UL1RR033173,从国家研究资源中心。

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