在老年2型糖尿病患者中，基于自我报告的认知缺陷和痴呆的血管危险因素，用于阿尔茨海默病的预先筛查的警告指数

摘要

背景/目的．糖尿病可能会增加阿尔茨海默病(AD)的风险。为了检测痴呆症，通常要获取信息提供者对认知缺陷的看法，但在日常护理中，这样的访谈通常很困难。我们的目的是开发一个模型，预测轻度到中度AD使用自我报告问卷和评估血管性痴呆的老年糖尿病受试者的危险因素。方法．我们招募了286名糖尿病老年人和155名非糖尿病老年人。有25名AD患者和261名认知正常者，30名AD患者和125名正常受试者。每个参与者回答关于记忆缺陷和日常功能的主观问题。从临床图表中获取血管危险因素信息，并使用多因素logistic回归建立AD预测模型。结果．用于筛查糖尿病患者AD的预测概率包括年龄、教育程度、较低的舒张压、被他人注意到的记忆功能障碍的主诉，以及药物、购物和外出旅行受损。受试者工作特征分析显示，对老年糖尿病患者AD特异性的鉴别结果令人满意，敏感性为95.2%，特异性为90.6%。结论．这是第一个有用的指标，可以预先筛查老年糖尿病患者的AD。

1.介绍

血管性危险因素与痴呆之间的联系最近引起了相当多的关注，糖尿病对这些因素与痴呆之间显著相关的影响是一致的[1- - - - - -4］．然而，仍有相当一部分患者存在轻度认知功能障碍，未被发现和治疗，这给老年糖尿病患者的治疗带来了一些困难。在筛查与痴呆症相关的疾病时，可以使用简便的认知测试，如简易精神状态检查(MMSE)和长谷川痴呆量表修订(HDS-R)。我们提出了使用MMSE和HDS-R的一些加权分量表来筛查阿尔茨海默病(AD)的指标，这些指标对鉴别老年糖尿病患者的早期AD很有用[5，6］．然而，即使是这样简短的神经心理测试也给门诊医生带来了负担，因为日本的糖尿病患者数量正在显著增加[7］．因此，需要一种更简单和简洁的预筛选程序来识别糖尿病老年受试者中认知能力下降的高风险个体。

在痴呆症患者的诊断工作中，典型的做法是从提供信息的人那里获得有关认知缺陷和日常功能问题的信息。有一种假设认为，被告知者对认知缺陷的感知与客观记忆测试相关，并且可以在有和没有痴呆的组之间进行区分[8］．一个更可靠的预测可能是痴呆患者和告密者关于认知状态的报告之间的差异[9］．然而，在糖尿病患者的日常护理中，从护理人员那里获取认知缺陷的信息通常是困难的。为了克服筛查老年糖尿病患者AD的困境，我们旨在开发一种疾病特异性模型来预测轻度到中度AD。这项研究的第一个目标是对这些患者的记忆问题和日常功能受损的认知进行问卷调查，这在AD中尤其明显。其次，我们的目的是测试血管危险因素，如高血压、血脂异常和肥胖与AD的关系。最终的目标是提出一个预测指标，利用这些临床变量的综合评估，并验证其在非糖尿病参与者中的适用性。

2.材料和方法

2．1．研究参与者

本研究从日本神户大学医院门诊招募了65岁及以上的糖尿病患者286例和非糖尿病患者155例。神户大学医院的机构审查委员会批准了研究方案，并获得了每位患者及其家人的书面知情同意。糖尿病组有25例轻度至中度AD患者，非糖尿病组有30例。根据美国国家神经与交流障碍与中风研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会的标准，多学科老年医学团队在每个地点进行了完整的医学、神经心理学和神经成像评估，诊断为“可能的阿尔茨海默病”[10］．在本研究中，轻度至中度AD被定义为MMSE得分大于14 [11］．对患者进行评估以排除其他导致认知障碍的原因，包括酒精或药物滥用、严重抑郁、谵妄、全身性癌症、慢性感染、中风、缺氧、严重心肺功能障碍、营养障碍、颅内肿块病变、精神病、脑外伤、或其他神经系统疾病，包括帕金森病或亨廷顿病。

认知正常的参与者分别包括糖尿病组和非糖尿病组的261名和125名参与者。认知正常组的初步选择，熟悉精神障碍会诊的老年医生询问患者及其照顾者对认知功能下降和日常生活功能的抱怨。他们的认知功能通过MMSE和用于AD筛查的计算机化成套测试进行评估[12］．他们没有神经或精神障碍。在这次会诊后，每位医生确定他们的认知状态为正常。

2．2．记忆与日常功能主诉自评问卷

在第一次访问期间，三名经过培训的老年科研究助理之一使用一份自我报告问卷对参与者进行了评估，该问卷测量了记忆缺陷和日常生活活动障碍(ADLs)的感知。该问卷包含三个问题，是关于每位患者对记忆问题的看法，这些问题来自于剑桥老年精神障碍考试(CAMDEX)对记忆投诉的采访[13］．问题如下。你的记忆力有什么问题吗?别人觉得你健忘吗?(3)你经常用笔记来避免忘记事情吗?

对每个个体的基本和工具性ADLs的成就也进行了调查。基本的adl指的是完成简单功能的能力，包括走路和洗澡，而工具性adl包括独立生活所需的更复杂的活动，包括杂货店购物、财务管理、做饭、到熟悉的地方以外旅行、服药和使用公共交通工具[14，15］．对于每个问题，我们分别用“是”和“否”来回答“1”和“0”。

2．3.糖尿病的临床特点和痴呆的血管危险因素

糖尿病和痴呆的其他血管危险因素的信息从临床图表中获得。体重指数(BMI)、血压、HbA1c、总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平、糖尿病持续时间、抗高血糖药物和/或胰岛素的治疗使用(每天注射胰岛素的剂量和频率)、并调查了以前的低血糖发作(前一年的次数)。HbA1c水平在国家糖化血红蛋白标准化项目单位中表达。医生还会问参与者关于饮食和运动疗法的依从性问题(每周几分钟)。

２.４.统计分析

Logistic回归分析采用统计学方法比较两组AD患者与认知正常者的人口统计学、主观认知主诉和血管危险因素。任何重要的项目然后进入一个多元逻辑回归，发展一个预测AD的模型，使用逐步选择与纳入标准和排除标准［16］．利用建立的模型构建受试者工作特征(ROC)曲线，利用模型的不同截止点预测AD的敏感性和特异性之间的关系。计算曲线下的面积。使用SPSS 15.0 for Windows (SPSS Inc.， Chicago, IL, USA)进行统计分析。显著性水平设为用于所有统计分析。

3.结果

3．1.人口统计和临床概况

糖尿病和非糖尿病患者的人口学和临床特征如表所示1．在糖尿病患者中，与认知正常对照组相比，AD的特征是年龄较大、女性、教育水平较低、舒张压较低。AD患者较少进行运动。相比之下，AD患者和认知正常者的糖化血红蛋白水平、糖尿病持续时间和血脂水平没有显著差异。尽管有报道称，对糖尿病和既往低血糖发作的药物治疗会增加痴呆的风险[1，17]，低血糖发作的发生率和口服抗高血糖药物和/或胰岛素的使用频率(胰岛素剂量，注射频率)在AD组和认知正常组之间没有任何差异。在非糖尿病参与者中，女性、较低的BMI和较低的舒张压是轻到中度AD患者的特征。

糖尿病和非糖尿病老年人AD的MMSE总分和范围分别为20.6(14-28)和20.8(14-27)。这表明我们的AD受试者有轻度到中度的形式[11］．认知状态也通过计算机化的AD筛选神经心理测验组进行评估，其中14分表示认知正常，根据开发人员的原始研究数据，1分≤12分表示AD相关[12］．在糖尿病和非糖尿病老年人中，AD患者的平均认知测试得分分别为9.0和9.9分，认知正常者的平均得分分别为14.3和14.4分。

3．2．记忆和日常功能的主观性抱怨

在三个关于主观记忆抱怨的不同问题中(表2)，糖尿病组和非糖尿病组的AD患者对自身可见记忆障碍的自我感知与正常对照组无显著性差异，而对他人可见记忆障碍的主观抱怨在AD患者中显著增加。对于使用笔记来避免遗忘的问题，AD患者的回答倾向于减少。

尽管患有AD的受试者与认知正常对照组的基本adl(如走路和洗澡)相似，但工具性adl的自我报告成就(杂货店购物、理财、做饭、走出熟悉环境旅行、正确使用药物、在糖尿病患者中，AD患者明显受损(见表3)3.）.在非糖尿病组中，AD患者洗澡、财务管理、烹饪、旅行、用药依从性和使用公共交通工具的活动均受损。

3．3.使用自我报告问卷预测AD和痴呆的危险因素

为了开发一个预测AD的模型使用逐步选择，临床变量显示在不同的(表1- - - - - -3.)进行多因素logistic回归分析。这表明高龄()，受教育程度较低()，降低舒张压()，被他人注意到的记忆障碍()，以及服药时活动受损()与老年糖尿病患者AD独立相关。多元logistic回归分析对AD筛查的预测概率如下:Logp/(1−p) = 0.253−0.078−3.740−1.888+ 1.883−1.405−0.453−6.769;在哪里=年龄(年)=舒张压(mmHg)，=药物治疗(是的，1;不,0),= shopping (yes, 1;不,0),=被他人注意到的记忆障碍(是的，1;不,0),=在熟悉的环境之外旅行(是的，1;不,0),=教育(年)。

ROC分析显示，当模型的截断点设置为0.7888时，预测老年糖尿病患者AD的敏感性为95.2%，特异性为90.6%(图)1(一)）.当将糖尿病受试者的回归分析预测的概率应用于非糖尿病受试者时，预测AD的敏感性为56.7%，特异性为89.6%。

同样，多因素logistic回归显示较低的舒张压()及药物依从性()，非糖尿病组AD。在非糖尿病参与者中筛查轻度至中度AD的预测概率为:Logp/(1−p) =−0.156−1.608−2.791−0.919−1.11+ 12.6;在哪里=舒张压(mmHg)，=性别(男，1;女,0),=药物治疗(是的，1;不,0),= finance (yes, 1;不,0),=在熟悉的环境之外旅行(是的，1;no, 0)。非糖尿病受试者ROC曲线如图所示1 (b)．

4.讨论

本研究证明了一种简单但有效的策略，可用于筛查老年糖尿病患者的轻度至中度AD。尽管之前已经强调过告密者对病人认知缺陷的感知对于检测痴呆的重要性[8，9，我们的结果清楚地表明，综合评估症状性记忆和日常功能缺陷，以及痴呆的血管危险因素，可以很好地识别轻度到中度AD患者，具有良好的敏感性和特异性。通过多元回归模型得出最佳预测结果，该模型包括年龄较大、受教育程度较低、舒张压较低、他人可见的记忆缺陷、工具性ADLs(购物、药物治疗和外出熟悉环境)受损，这是老年糖尿病受试者的特异性指标。对于非糖尿病参与者，一组不同的变量包括女性、较低的舒张压、在处理财务、药物和旅行方面的障碍预测AD。我们的结果第一次提供了一个方便和简洁的工具，作为预测日本2型糖尿病老年人轻度到中度AD的指标。

4．1.记忆缺陷的主观性抱怨

本研究表明，在糖尿病患者中，关于主观记忆主诉的特定问题可以预测AD的发生。考虑到有关主观记忆抱怨价值的文献结果相当复杂，这一发现多少有些令人惊讶。18］．记忆障碍的主诉常见于AD早期，但随着病情的发展逐渐减少[19］．许多研究报告称，主观性记忆的抱怨更多地与抑郁情绪有关，而不是认知障碍[8，20.，21］．然而，最近以社区为基础的纵向研究表明，记忆抱怨可以预测认知能力下降和痴呆症事件，特别是在有认知障碍的非痴呆个体中，尽管并不是所有的研究都表明老年人之间存在这种联系[22- - - - - -28］．自我报告的记忆力差确实是轻度认知障碍诊断标准的主要组成部分[29］．在这方面，一个清晰的记忆抱怨的定义可能是重要的，以解释其意义上的不同结果。因此，本研究评估了来自CAMDEX访谈的三个不同的主观记忆投诉问题的信度[13］．尽管三分之二的关于记忆缺陷的自我知觉的问题不能预测AD，最后一个关于被其他人注意到的记忆衰退的问题即使在对可能的混杂因素进行调整后也能被识别出来，这表明，在筛查老年糖尿病患者的AD时，关于主观记忆投诉的特定自我报告问卷的重要性。

4．2．工具性ADLs自我报告表现的意义

功能丧失，但不是基本的adl，被证明是轻度至中度AD的预测。即使是轻度的认知衰退也会对复杂的adl能力产生负面影响[30.- - - - - -32］．工具性ADLs的完成不仅需要有效的记忆，还涉及执行功能。这些需要复杂的认知能力，使个体能够执行任务，包括计划、解决问题、预测和抑制无关的处理[33］．在美国神经精神病学研究委员会最近的一篇综述中，一个专家小组提出，执行功能的测量与功能能力密切相关[34］．然而，AD患者日常生活中功能能力的临床评估也依赖于准确的信息。大多数用于评估工具性adl的仪器都可能受到患者个性、情绪和认知状态的影响[35］．AD患者常常高估自己的功能能力。在这方面，应该提到的是，轻度至中度AD患者的自我观察能力得到了相当大的保留，尽管患者对这一问题的自我报告的下降没有家庭报告中看到的那么显著[36，37］．

我们的结果表明，在ADL残疾中，糖尿病和非糖尿病个体的药物处理能力受损是最能预测AD的。除了在熟悉环境外旅行的活动受损外，糖尿病参与者的购物活动和非糖尿病受试者的经济能力也特别相关。购物和理财被归为功能性adl的相同子域，与痴呆的相同分期相对应[38］．购物任务中的错误更有可能与视觉搜索技能、选择性注意力和快速信息处理能力的下降有关[39］．据报道，老年2型糖尿病患者的注意力受损和信息处理速度下降[40］．

4．3．预测AD的血管危险因素

越来越多的共识是，血管疾病可能加剧或促成痴呆受试者的症状表现[41］．巴恩斯等人[42研究表明，老年痴呆症风险指数由年龄、认知测试成绩、体重指数、载脂蛋白E组成ε4个等位基因，脑白质疾病、脑室增大、颈内动脉增厚、搭桥手术史、体力活动缓慢和饮酒不足，可以准确地将老年人分为低、中、高风险的痴呆。据推测，中年高血压是晚年认知障碍和痴呆的风险，而老年人的低舒张压可能与随后的痴呆症和AD的发展有关[43，44］．糖尿病老年人动脉粥样硬化加速和脑血流灌注低可能与血压异常影响痴呆发病的机制有关。相比之下，本研究未发现对糖尿病其他方面的预测能力，包括HbA1c水平、脂质异常、肥胖、低血糖或治疗方式[1，17］．

4．4.限制和力量

这项研究有几个局限性。我们的参与者是在神户大学医院的门诊部接受治疗的，在选择这些参与者时存在一些偏见。他们往往有严重的糖尿病并发症和其他疾病，同时他们也有动力治疗他们的疾病。尽管如此，我们的数据可能代表了执业医师的最佳情况，因为我们接触了许多治疗老年人糖尿病的医生。此外，虽然重度抑郁症患者被排除在我们的参与者之外，但抑郁情绪对认知状态的影响没有被评估。最后，有可能认知正常的受试者包括一些轻度认知障碍的个体，因为在认知正常组中没有进行详细的认知测试。而熟悉精神障碍会诊的老年内科医生则询问患者及其照顾者对认知功能下降和日常生活功能的抱怨。他们的认知功能评估使用MMSE和电脑AD筛选测试。在这次会诊后，每位医生确定他们的认知状态为正常。

另一方面，目前的研究有几个优势。使用这一鉴别指标筛查轻度至中度AD的优势在老年糖尿病患者中得到了明确的证明。第二，预测AD的模型是如此简洁和容易获得，非临床工作人员在门诊可以轻松地管理它。这将大大减轻医生的负担，他们必须面对老年糖尿病患者的几个临床问题。当考虑检测老年糖尿病患者AD的总体方案时，可以使用该AD预警指标选择高危人群。然后，这些人可以使用MMSE和HDS-R等简短认知测试继续进行二次评估[5，6并最终向痴呆症相关疾病的专家咨询。

5.结论

我们提出了这种方法在AD预筛中的重要性，使用了这个自我报告的问卷，并在模型中包含了血管危险因素。这种方法也适用于非糖尿病老年人。该指标对AD的临床意义有待进一步研究验证。

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