生物标记的小胶质激活阿尔茨海默氏症

文摘

密集的研究在过去几十年提供了越来越多的证据存在炎症发病机制中的一个组成部分的神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)。炎症反应在中枢神经系统(CNS)是由活化的小胶质细胞,代表的第一行大脑的先天免疫防御。因此,小胶质激活生化标记物的可能帮助我们理解底层机制存在的广告以及小胶质细胞的双面特质,即神经保护和神经毒性。在本文中,我们总结候选人生物标记的小胶质激活广告连同最近的一项调查神经成像技术。

1。介绍

1.1。小胶质细胞在大脑健康

中枢神经系统(CNS)长久以来一直被认为是免疫特权的器官,是完全隔离的外围的免疫系统。然而,这一概念已经从根本上修改近年来,随着越来越多的证据是否存在和大脑的先天免疫防御的功能已成为已知的(1]。小胶质细胞发挥着突出的作用在这种情况下,这些细胞构成的第一道防御有毒物质在大脑中。他们来自周围巨噬细胞,并显示一个分歧的形态处于休息状态。相信他们的功能是不断地扫描周围的细胞外微环境以发现可能改变体内平衡的大脑神经元可能是有害的。在激活小胶质细胞增殖迁移到损伤并接受的剧烈变化形态、获得吞噬能力和释放促炎细胞因子。这个过程的主要目的是消除细胞碎片,最后恢复体内平衡在大脑的细胞外微环境,从而保护神经组织从间接伤害2]。

1.2。小胶质激活在阿尔茨海默氏症Disease-Protective或破坏性的吗?

在过去的几十年里,越来越多的证据表明,神经炎症代表一个至关重要的部分在AD的发病机制以及其他神经退行性疾病(3]。它已经表明,活化的小胶质细胞可以在广告中找到大脑,周围的细胞外的存款β淀粉样蛋白,维持炎症环境通过分泌促炎细胞因子(4,5]。被假定这种慢性炎症状态果断有助于疾病的进展,从而表明活化的小胶质细胞不仅起到神经保护作用,但也可能是有害的对神经组织的生存。它仍然是未知的,为什么当广告过程中,小胶质细胞开关从有利于成为神经毒性,但与年龄相关的小胶质细胞的生理功能和监管障碍(免疫衰老)建议AD发病机制中发挥重要作用[6]。有待回答另一个问题是小胶质激活发生在细胞外的结果β淀粉样蛋白沉积在广告,或者如果它是触发因素β淀粉样蛋白沉积在最初阶段的疾病。在动物模型中,表明小胶质细胞可以通过细胞外被激活β淀粉样蛋白(7]。然而,活化的小胶质细胞的存在已经观察到爆发之前β淀粉样蛋白沉积(8]。

2。生化标记

2.1。利用生化标记物的小胶质激活

生化标记的小胶质激活中枢神经系统的炎症状态监控,可能有助于理解广告的小胶质细胞的双重特征。此外,通过调查生物标志物水平和疾病进展的关系,他们可能导致潜在的致病机制的理解。此外,比较生化小胶质标记和神经影像学标记将帮助可视化活化的小胶质细胞的分布在整个大脑。长远来看,这些生物标记物也可以用来监测治疗药物的研究目标小胶质激活。

脑脊液(CSF)中直接接触大脑中枢神经系统实质和病理过程往往会导致脑脊液改变特定分析物的水平,这是使用脑脊液生物标记的基础研究和临床神经学。在过去的二十年里,它已成为明显,几个核心广告可能监测CSF,神经病理学的特点较低β淀粉样病变42水平中等,τ和phospho-tau水平高,二级轴突变性和纠结病理学,分别9]。CSF也是一个可能的来源的标记AD-related小胶质活动。大量的生化标记物的小胶质激活被描述和研究,不仅在广告,而且在其他疾病和/或涉及神经炎症激活外围细胞属于巨噬细胞系。

2.2。Chitotriosidase

Chitotriosidase是一种酶,这种酶发挥chitinolytic活动没有任何人类已知的生理功能,如遗传性酶缺陷仍无症状(10]。看来作为一个产品的激活单核细胞和功能作为lipid-laden巨噬细胞在外周血标记,可用于诊断和治疗监测溶酶体储存障碍,例如高歇氏病(11]。AD患者的CSF Chitotriosidase活动显著高于认知健康对照组,这加强了疾病相关的假设小胶质细胞标记可能被监控广告。然而,CSF chitotriosidase活动似乎是自己不适合作为诊断工具,由于大重叠病人和控制(12]。

2.3。CCL18

CCL18,也称为帕洛阿尔托研究中心(肺activation-regulated趋化因子),是一个macrophage-derived趋化因子,主要吸引了t细胞(13],正是chitotriosidase,显示了相当水平升高血液中从高歇氏病的患者,因此作为一个合适的替代标记lipid-laden巨噬细胞的溶酶体储存障碍(14]。CSF CCL18的存在是证明在患有感染性脑膜炎15]。此外,CCL18的表达在中枢神经系统阐明在创伤性脑损伤和脑肿瘤(16)以及myelin-laden周围巨噬细胞脱髓鞘病变在多发性硬化(17),建议抗炎性质。在前面提到的研究中,CCL18中没有检测到AD患者的CSF (12]。

2.4。YKL-40

YKL-40属于相同的蛋白质家族chitotriosidase(家庭18糖基水解酶)和chitotriosidase高度相似的结构,但缺乏chitinolytic活动由于关键氨基酸替换。它的生物学功能是广泛的未知,但在炎症和组织改造建议(18]。激活巨噬细胞释放的,浓度升高已经以AD患者的CSF (19]。然而,YKL-40病人和对照组之间的差异在上面引用的研究是相对较小的,有一个很大的重叠组,和一个独立的小研究不能复制组的区别(12),这表明改变广告的CSF YKL-40太小这生物标志物的诊断可用性。然而,需要更多的研究来确定YKL-40作为生物标志物的最终价值的广告。

2.5。CCL2

CCL2,也称为MCP-1(单核细胞化学引诱物蛋白1),是一种趋化因子,可衡量的CSF和代表一个小胶质分泌因素似乎发挥重要作用在巨噬细胞迁移20.]。高浓度的CCL2 AD患者的CSF的描述(21,22),但最近的一项研究未能复制这12]。

2.6。CD14

CD14表面蛋白,主要由巨噬细胞表达和行为作为toll样受体辅助因子(通常),这是至关重要的病原体的识别大脑的先天免疫系统(23]。在广告,它已经表明小胶质通常和CD14参与周围的炎症反应β淀粉样蛋白沉积(24]。在动物模型中,删除CD14导致炎症反应的变化,减少活化的小胶质细胞的数量和金额β淀粉样斑块(25]。一项研究调查了细胞粘附分子纯化从患者的外周血单核细胞的广告和认知正常的控制,发现单核细胞的比率降低ICAM-3 / CD14和P-selectin / CD14在广告26]。这些结果表明,单核细胞的细胞粘附分子的表达却降低了广告。另一种解释是,CD14表达本身是增加了。事实上,高浓度的可溶性CD14的形式是最近从广告中看到CSF和帕金森病(PD)患者与健康对照组相比(27]。这些研究缺乏纵向数据防止画任何结论是否upregulation CD14有益或有害的疾病过程。

2.7。Neopterin

Neopterin是嘌呤核苷三磷酸鸟苷的降解产物推导(三磷酸鸟苷)。它是由巨噬细胞分泌激活和可能刺激生产活性氧(ROS) (28,29日]。它可以利用作为免疫系统激活,指标显示水平升高在一些传染性疾病,自身免疫性疾病,恶性肿瘤以及同种异体移植物排斥反应后(30.]。Neopterin甚至被以AD患者的CSF,然而控制相比没有显著差异(31日]。

3所示。神经影像学

在活的有机体内可视化的小胶质激活已成为可能的开发和引入分子成像配体(示踪剂)使用正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)。迄今为止最可用的成像的高亲和力配体利用外围苯二氮结合位点(多溴联苯/ PBR),也称为蛋白质转运蛋白(TSPO)受体位于线粒体的外膜。其upregulation在中枢神经系统内已被证明,以反映神经炎症过程,主要是由于小胶质细胞的激活32,33]。最广泛使用的PET成像配体来研究小胶质激活各种脑部疾病在人类和转基因动物模型¹¹C-labeled异喹啉(R)-PK11195 (1 - [2-chlorophenyl]N甲基-N- - - - - -[1 -丙基]3-isoquinoline酰胺)(PK11195),一个特定的配体多溴联苯。早期PK11195宠物研究AD患者和没有任何区别一群控制遭受几个方法论的问题(34]。随后的宠物研究使用上述更加活跃R对映体PK11195和应用不同的和更先进的量化方法来提高示踪评价(35,36]。

PK11195宠物的一项研究发现增加绑定在嗅,颞顶,扣带皮层在一群AD患者和一个主题与轻度认知障碍(MCI)比正常个体(37]。几项研究结合PK11195 PET成像与宠物使用淀粉样蛋白纤维成像检查配体¹¹C-Pittsburgh化合物B(加以和痴呆评估探讨小胶质激活与底层的关系病理学在广告和MCI。之一,这些研究表明增加PK11195绑定在AD患者与正常对照组相比parietotemporal区域和一个负相关水平加以保留后扣带,该地区还显示葡萄糖代谢以最低¹⁸F-FDG宠物(38]。另一项研究发现增加PK11195绑定在额叶、颞叶、顶叶、枕叶、扣带皮质和双重的高架加以保留相同的皮质的广告主题与健康对照组相比(39]。14 MCI病人的一项研究显示,一半的人增加了皮质加以保留,而5增加了PK11195水平,和没有发现区域示踪剂之间的相关性40]。没有区别PK11195绑定轻度和中度AD患者之间,MCI患者和对照组,没有区域相关性加以保留一旦被发现的另一项研究声称小胶质激活可能与后期的广告单独或PK11195可能太不灵敏的检测小胶质激活检查疾病阶段(41]。这是在分歧的研究显示小胶质激活甚至在健康老化(数量还在增加42]。

即使PK11195仍被视为“黄金标准”,宠物在广告和MCI的研究结果已经相当不和谐的,尤其是在疾病早期阶段。等新路径N(2、5 dimethoxybenzyl)N(4-fluoro-2-phenoxyphenyl)乙酰胺(DAA1106)有较高的亲和力多溴联苯和绑定特性优于PK11195。一项研究迄今为止进行的广告显示明显高于绑定在前额,颞叶,顶叶、枕叶、扣带皮质、纹状体和小脑的广告病人与对照组(43]。另一个多溴联苯配体,¹¹C-vinpocetine,已建议作为microgliosis潜在的标记。没有区别AD患者和年龄对照组观察,然而,疾病和死亡率变化可能成功地显示44]。

4所示。结论

4.1。小胶质激活标记的临床适用性

为小胶质细胞在炎症反应中起关键作用的广告大脑,问题是否测量小胶质活动广告患者的CSF或大脑可能是有用的在临床常规。为了在广告调查作为一种诊断工具,这些假定的小胶质生物标记必须能够区分AD患者和健康人以及来自其他类型的痴呆患者。然而,目前的研究表明小胶质激活标记通常不能提供足够高的诊断准确性是临床上有用的诊断工具。相比较而言,建立广告CSF三元(一种生物标志物β42岁的total-tau和phospho-tau)具有很高的诊断精度评估时控制设置,在横断面研究[45)和纵向研究的早期患者(46]。因此,目前,小胶质标记不太可能诊断性能添加到可用的广告调查的工具箱,虽然不能排除他们可能在某些明确的疾病阶段[更有用47]。尽管如此,小胶质激活的生物标志物可能给线索直接在广告潜在的致病机制在活的有机体内在人类患者,特别是关于小胶质激活后神经保护和神经毒性之间的矛盾。此外,由于小胶质激活可能会影响广告的进展率,生物标记物可以用作监测疾病的过程。

4.2。进一步研究小胶质激活标记

未来努力调查小胶质激活标记可能集中在纵向研究试图阐明高水平的小胶质激活是否有益或有害的疾病进展。另一个可能的方面是确定小胶质生物标志物的关系和神经影像学标记允许可视化小胶质细胞在大脑生活。

4.3。可能在未来的研究中使用小胶质激活标记

小胶质细胞可能成为未来可能的治疗方法在广告的目标48),小胶质激活标记甚至可能作为测量工具来评估和监测这些治疗干预措施的效率。小胶质标记也可能是有用的识别子组的患者显著改变小胶质激活,这可能是最有可能对小胶质细胞靶向治疗。

确认

在作者的工作支持的实验室是瑞典研究理事会Soderberg基金会的Lundbeck公司基础上,它是一家卡大学医院,Thureus基金会Demensfonden,格拉Tjanarinnor, Goteborg医疗社会,Stiftelsen Psykiatriska Forskningsfonden,乌普萨拉古都(Medicinska Fakultetens Stiftelse为Psykiatrisk och Neurologisk Forskning),瑞典人有神经系统障碍,协会的阿尔茨海默氏症协会,瑞典联邦政府根据LUA /阿尔夫协议,和瑞典的脑力。

引用

1. m·j·卡森j . m . Doose梅尔基奥,c·d·施密德和c c . Ploix“中枢神经系统免疫特权:隐藏在普通的场景中,“免疫学检查,卷213,不。1,48 - 65年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j . c . m . Schlachetzki和m .船体“小胶质激活在阿尔茨海默氏症,”目前老年痴呆症研究》第六卷,没有。6,554 - 563年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m . m . Esiri”之间的相互作用在中枢神经系统炎症和神经退化疾病,”神经免疫学杂志,卷184,不。1 - 2,4-16,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j . m . Rozemuller p . Eikelenboom s . t .朋友和f·c·斯塔姆,“小胶质细胞在阿尔茨海默病淀粉样斑块表达白细胞粘附分子LFA-1家族的,”神经学字母,卷101,不。3、288 - 292年,1989页。视图:谷歌学术搜索
5. b·卡梅伦和g . e . Landreth”,炎症、小胶质细胞和阿尔茨海默氏症,”疾病的神经生物学,37卷,不。3、503 - 509年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. x·g·罗,j .问:叮,s·d·陈,“小胶质细胞在衰老的大脑:相关性神经退化,“分子神经退化,5卷,不。1,第十二条,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. o . wirth h . Breyhan马塞洛,m . c . Cotel w·勃拉克和t . a .拜耳“炎性变化与神经退化紧密相关的大脑和脊髓APP / PS1KI阿尔茨海默病小鼠模型的身上,“神经生物学衰老的没有,卷。31日。5,747 - 757年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . t . Heneka m .即将l . Dumitrescu-Ozimek et al .,”焦胶质激活的同时,增加BACE1激活和先于淀粉样斑块沉积在APP V717I转基因老鼠,”《神经炎症,卷2,第二十二条,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. k . Blennow h . Hampel m·维纳和h . Zetterberg,”阿尔茨海默病脑脊液和血浆生物标记”,自然神经学评论》》第六卷,没有。3、131 - 144年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. r . g .引导g . h . Renkema m . Verhock et al .,“人类chitotriosidase基因。遗传性酶缺陷的本质。”生物化学杂志,卷273,不。40岁,25680 - 25685年,1998页。视图:谷歌学术搜索
11. j . m . Aerts m . j . Van Breemen a . p . Bussink et al .,“为溶酶体储存疾病生物标志物:识别和应用程序以在戈谢病chitotriosidase,”儿科学报》杂志上,卷97,不。457年,7 - 14,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. n .马特s Tabatabaei p·约翰逊et al .,”阿尔茨海默病脑脊液小胶质标记:高架chitotriosidase活动但缺乏诊断工具,”Neuromolecular医学,13卷,不。2、151 - 159年,2011页。视图:谷歌学术搜索
13. g . j . Adema f . Hartgers r . Verstraten et al .,”一个dendritic-cell-derived碳碳优先吸引幼稚T细胞的趋化因子,”自然,卷387,不。6634年,第717 - 713页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. r . g .引导m . Verhoek m . De富士达et al .,“标志着海拔的趋化因子在戈谢病CCL18 /帕洛阿尔托研究中心:一种新的替代标记评估治疗干预,”血,卷103,不。1,33-39,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s . Kastenbauer b·安吉拉斯波勒,h·w·费斯,和美国Koedel,“感染性脑膜炎的蛋白表达模式:脑脊液蛋白质组分析,“神经免疫学杂志,卷164,不。1 - 2、134 - 139年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. s . j . c . y, y . h . Lee列伊et al .,“CC-chemokine配体18 /肺activation-regulated趋化因子表达在中枢神经系统与创伤性脑损伤和肿瘤疾病,”神经科学,卷165,不。4、1233 - 1243年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 洛杉矶牛仔,m·范·穆尔·m·范Zwam et al .,“Myelin-laden巨噬细胞是抗炎,符合多发性硬化症、泡沫细胞”大脑,卷129,不。2、517 - 526年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j·s·约翰森,”研究血清YKL-40作为生物标志物在疾病与炎症、组织改造、fibroses和癌症,”丹麦医疗公报,53卷,不。2、172 - 209年,2006页。视图:谷歌学术搜索
19. r . Craig-Schapiro r . j .佩兰c·m·罗伊et al .,“YKL-40:预后流体生物标志物的临床前阿尔茨海默氏症,”生物精神病学,卷68,不。10日,903 - 912年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. s . l . Deshmane s Kremlev s Amini和b·e .·萨瓦亚,“单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1):概述,“干扰素与细胞因子研究杂志》上卷,29号6,313 - 325年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. Blasko透露,w·莱德尔h .表层构造et al .,“测量13生物标记CSF的阿尔茨海默病和其它痴呆患者,”痴呆和老年认知障碍,21卷,不。1、9 - 15,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. d . Galimberti: Schoonenboom、大肠Scarpini和p . Scheltens“趋化因子在血清和脑脊液的阿尔茨海默氏症病人,”神经病学年鉴,53卷,不。4、547 - 548年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. t . Kielian,“toll样受体在中枢神经系统神经胶质炎症和体内平衡,”神经科学研究杂志,卷83,不。5,711 - 730年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. g . e . Landreth和e . g . Reed-Geaghan toll样受体在阿尔茨海默氏症,”微生物学和免疫学的当前主题,卷336,不。1,第153 - 137页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. e . g . Reed-Geaghan问:w·里德·e·克莱默和g . e . Landreth”删除CD14变弱阿尔茨海默病病理通过影响大脑的炎症环境,”神经科学杂志》上,30卷,不。46岁,15369 - 15373年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. t . Hochstrasser e . Weiss, j . Marksteiner和c . Humpel”可溶性细胞粘附分子在阿尔茨海默病和轻度认知障碍的单核细胞,”实验老年学,45卷,不。1,第74 - 70页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. n . y .郭h .全美国李,w . l . Ho j . y .赵和k Suk,“可溶性CD14在脑脊液神经胶质的监管功能,“神经科学研究杂志,卷87,不。11日,第2590 - 2578页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. c . Murr l . c . Fuith b·威德纳b . Wirleitner g . Baier-Bitterlich d·福克斯,“neopterin浓度增加癌症:患者的氧化应激指标?”抗癌的研究,19卷,不。3、1721 - 1728年,1999页。视图:谷歌学术搜索
29. r . Sucher k . Schroecksnadel g . Weiss r . Margreiter d·福克斯和g . Brandacher”Neopterin,人类恶性肿瘤预后标记”,癌症的信,卷287,不。1,13-22,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. c . Murr b·威德纳、b . Wirleitner和d·福克斯”Neopterin作为免疫系统激活,标记”目前的药物代谢,3卷,不。2、175 - 187年,2002页。视图:谷歌学术搜索
31. s . Engelborghs m . De Brabander j·德·克里族et al .,“白细胞介素水平不变,neopterin干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α患者的脑脊液阿尔茨海默型痴呆,”国际神经化学,34卷,不。6,523 - 530年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. r·b·Banati“想象小胶质激活体内,”神经胶质,40卷,不。2、206 - 217年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 美国朗”,周边的角色苯二氮受体在中枢神经系统病理生理学(为PBRs),“当前药物化学,9卷,不。15日,第1415 - 1411页,2002年。视图:谷歌学术搜索
34. g . n .新郎l . Junck n l·福斯特k·a·弗雷和d·e·库尔,“宠物microgliosis外围苯二氮结合位点的阿尔茨海默氏症,”核医学杂志》,36卷,不。12日,第2210 - 2207页,1995年。视图:谷歌学术搜索
35. a . Schuitemaker b·n·m·范Berckel m·a·Kropholler et al .,”评价方法生成参数(R) - c [11] PK11195绑定图像,”脑血流量和新陈代谢杂志》上,27卷,不。9日,第1615 - 1603页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. g .预p .爱迪生a Bertoldo et al .,“小说参考区域模型揭示了增加小胶质和减少血管绑定11 c - (R) -PK11195阿尔茨海默氏症患者,”核医学杂志》卷,49号8,1249 - 1256年,2008页。视图:谷歌学术搜索
37. 答:a . Cagnin d·j·布鲁克斯肯尼迪et al .,“体内活化的小胶质细胞在痴呆,测量”《柳叶刀》,卷358,不。9280年,第467 - 461页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. m . Yokokura:森美国八木et al .,“体内小胶质激活和淀粉样蛋白沉积的变化与代谢减退在阿尔茨海默氏症,大脑区域”欧洲核医学与分子影像杂志》上,38卷,不。2、343 - 351年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. p .爱迪生h·a·阿切尔a Gerhard et al .,“小神经胶质、淀粉样蛋白和认知在阿尔茨海默氏症:一个11 c (R) PK11195-PET和c [11] PIB-PET研究中,“疾病的神经生物学,32卷,不。3、412 - 419年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. david Okello a, p .爱迪生,h·a·阿彻et al .,“小胶质激活和淀粉样蛋白沉积在轻度认知障碍:宠物的一项研究中,“神经学,卷72,不。1,56 - 62,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. c·a·威利B . j . Lopresti s Venneti et al .,“碳11-labeled匹兹堡化合物B和碳11-labeled (R) -PK11195正电子发射层析成像在阿尔茨海默病,”神经病学档案,卷66,不。1、60 - 67、2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. a . Schuitemaker t·f·范德Doef r . Boellaard et al .,“小胶质激活健康老龄化,”神经生物学衰老的。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. f . Yasuno m . Ota j .小坂et al .,“增加绑定的外围苯二氮受体在阿尔茨海默病用正电子发射断层扫描(11 c) DAA1106,”生物精神病学,卷64,不。10日,835 - 841年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. b . Gulyas a .脉管m·托斯et al .,“年龄和疾病相关的蛋白质转运蛋白的变化(TSPO)系统在人类的大脑:正电子发射断层扫描测量与c[11]长春西汀,”科学杂志卷,56号3、1111 - 1121年,2011页。视图:谷歌学术搜索
45. p·约翰逊:马特,o·汉森et al .,”阿尔茨海默病脑脊液生物标记:诊断性能均匀mono-center人口,”阿尔茨海默氏症期刊》上,24卷,不。3、537 - 546年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. o·汉森,h . Zetterberg p . Buchhave e .伦敦k . Blennow和l . Minthon”脑脊液生物标记与早期阿尔茨海默氏症患者的轻度认知障碍:后续研究中,“《柳叶刀神经病学,5卷,不。3、228 - 234年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. c·r·杰克Jr . d . s . Knopman w . j . Jagust et al .,“假设模型的动态生物标志物的阿尔茨海默氏症病理级联,”《柳叶刀神经病学,9卷,不。1,第128 - 119页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. m .圆佛手柑,”阿尔茨海默氏症:疾病修改策略”自然评论药物发现,9卷,不。5,387 - 398年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2011年罗纳德·洛特et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。