晚发性阿尔茨海默病的遗传学:更新从Alzgene数据库和共享途径的分析

文摘

晚发性阿尔茨海默病的基因(负载)已经采取了令人印象深刻的措施前锋在过去的几年里。到目前为止,已经有超过六百个基因与疾病有关。然而,只有少数人支持足够水平的证据。本文集中在基因和分析共享生物通路。选择遗传标记从一个基于web的集合(Alzgene)。对于每个SNP数据库中,可以执行一个荟萃分析。研究评估使用的质量标准研究样本大小等,非均质性研究,从发表偏倚和保护。这15个顶级基因列表:APOE CLU, PICALM, EXOC3L2、BIN1 CR1、SORL1, TNK1, IL8, LDLR, CST3, CHRNB2, SORCS1,肿瘤坏死因子,和CCR2。系统分析基因本体术语与每一个标记显示,大多数基因与胆固醇代谢,β-淀粉样蛋白前体的胞内运输,自噬的受损的细胞器。此外,这些基因对补体级联的影响和细胞因子生产凸显了炎症反应在AD发病机制中的作用。广告遗传学基因基因和基因-环境交互作用是突出的问题,但他们不是专门在Alzgene数据库。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆症在发达国家的主要原因。它折磨美国的530万人。直接和间接的总成本是每年1720亿美元(1]。广告的流行表明老年人年龄相关性进展。因此,大约有5%的70岁以上的人都有广告(晚发性广告、负载);这一比例提高到25% -45%“老旧”(> 85岁)的人。大约10%的广告患者出现症状在65岁之前,通常在40多岁或50多岁1]。

临床上,广告的特点是进步的障碍在记忆和其他认知域。行为和精神症状(BPSDs),聚集到搅拌/侵略,情绪障碍,精神病,可能发生疾病进展(2]。神经影像学研究显示大脑皮层和海马萎缩的大脑广告(3,4]。明显神经损失报告在基底前脑胆碱能核而不是一个overactivation NMDA-mediated glutamatergic通路(5]。尸检显示广告的神经病理特征,包括神经炎的斑块,神经原纤维缠结(非功能性测试)和淀粉样血管病6]。神经炎的斑块是β的胞外聚合物(β)淀粉样蛋白的环境反应性星形胶质细胞和活化的小胶质细胞。非功能性测试是intraneuronal cytoplasmatic细丝组成的过度磷酸化τ,经常与泛素结合。病理生理中,研究人员将一个关键的角色分配给大脑中β-淀粉样蛋白沉积(6]。β-淀粉样蛋白肽来源于蛋白水解活性的蛋白酶(和分泌酶)淀粉样前体蛋白(APP)。在转基因动物研究表明神经炎症的过程中扮演着重要的角色脑淀粉样沉积(7]。它已经表明,炎性细胞因子如白细胞介素(IL) - 1β、白介素、肿瘤坏死因子-αgTNF -α),或干扰素γ可以增加应用程序和一个表达式β形成(8,9]。有报道称,非甾体类抗炎药物能够转录上调β分泌酶信使rna,蛋白质和酶活性(10]。腹腔内注射脂多糖诱导的小鼠记忆障碍与amyloidogenesis [11]。另一方面,最近的证据表明,血源性单核吞噬细胞能够渗透大脑和限制β-淀粉样蛋白斑块,从而限制疾病进展。的确,会有两种类型的单核细胞。M1有促炎作用不利于大脑的广告。此外,M2巨噬细胞被雇来noninflamed组织和被认为是高度吞噬,抗炎效应细胞。他们可以通过吞噬作用明确β淀粉样蛋白(12]。应用程序是一个复杂的细胞内走私通道,影响其可溶性片段(酸式焦磷酸钠的处理α)或酸式焦磷酸钠β和不溶性β(13]。应用产生病态的乳沟β应用时可能发生凌日的内体溶酶体。这是与应用程序相关的基因突变,而野生的应用从细胞表面快速和直接运输到溶酶体(14]。应用贩卖是由sorting-protein-related受体(sorLA),结合应用在高尔基体减少可用性前体的运输,乳沟,转换成一个β(15,16]。在过去的几年里,一个转变发生在研究重点从tauopathy淀粉样蛋白沉积。蛋白的生理功能是绑定和稳定微管。微管确保细胞形状和构成道路交通。Microtubule-dependent运输保障家庭的马达蛋白动力蛋白,驱动蛋白,分别为逆行运输从远端流程对soma和左端的定向运动顺行运输。蛋白质τ对交通的影响似乎是双重的。首先,hyperphosphorylation可以导致蛋白分离的微管,降低其微管动力学控制的能力。另一方面,增加水平的蛋白可以使微管和阻碍的止推电机轴突和树突运输所需的蛋白质。tau-related运输赤字已经观察到的这两个方面都可以放入模型导致“饥饿的突触”,最终在神经元死亡的高潮17,18]。它与广告承认,75%的人有零星的广告。这是最有可能的多因子的条件,包括遗传、生活方式和环境因素。25%是家族性广告(时尚)。早发性广告包括流行病例的5%。早发性时尚是继承了以常染色体显性遗传的方式,其中的一个基因突变造成的:应用程序,PSEN1, PSEN2。至于负载,只有建立了遗传因素是载脂蛋白E (APOE)。19 q13.2 APOE基因在染色体上的位置。APOE-associated阿尔茨海默氏症是由于APOE基因的特定变体叫做e4等位基因。据估计,公元40 - 65%的患者至少有一个副本e4等位基因(19]。个人有两个e4等位基因有20倍的风险开发广告(19]。APOE基因的另一个变体、e2、对广告的发展有保护效应(20.,21]。尽管如此,AD患者的三分之一ApoE4负的,和一些ApoE4比如从未发展疾病。自90年代初以来,已经有超过六百个基因易感性因素负荷(调查http://www.Alzgene.org/)。我们回顾了最佳负载基因,并建议建立一个方法来识别共同的生物学途径。

2。方法

我们使用了AlzGene数据库来识别这些基因与负荷最严重的,因为有一个定性高水平的证据。AlzGene出版协会是一个基于网络的简介研究广告(22]。AlzGene定期更新的研究从同行评议期刊检索和英语。作者鼓励提交他们的数据一旦被接受出版工作。不包括数据提出只有以抽象的形式。所有与小多态性等位基因频率在健康对照组> 1%,和病例对照基因型数据可在至少四个独立样本,进行荟萃分析。总结或和95% CIs用DerSimonian和Laird随机影响模型计算(23]。基因变异显示至少包含一个显著或荟萃分析包括在“结果”列表。建立他们的排名,每个积极的荟萃分析是根据人类基因组流行病学网络分级(HuGENet)临时累积证据的评估标准遗传协会(24]。这些标准考虑的证据(样本大小,测量微小等位基因总数的情况下和控制相结合的荟萃分析”小”;一年级:小超过1000;乙级:小是在100年和1000年之间;等级C:小是< 100),复制的一致性(I2异质性的研究,测量了;甲级:I2点估计< 25%;乙级:25%和50%之间;等级C: > 50%)和保护从偏见(以下潜在的偏见的原因在荟萃分析结果评估:总结或< 1.15(或低);排除第一项研究后失去意义;失去了意义与偏离HWE排除研究后对照组;发表偏倚的证据;甲级:没有偏见;乙级:没有明显的偏见,但重要信息丢失的评价;C:年级明显偏见的证据可以无效协会)。 Overall epidemiologic credibility is graded as “A” (= strong) if associations received three A grades, “B” (= moderate) if they received at least on B grade but no C grades, and “C” (= weak) if they received a C grade in any of the three assessment fields. Loci with the same grade are ordered by价值。

基因的温和(A)和(B)协会包含在一组查询基因本体数据库的朋友发现共同的生物功能。基因本体论((http://www.geneontology.org/);基因本体论财团,2000]项目开发结构化的受控词汇表,或本体描述基因的基本特征和他们的产品与对象无关的方式。去财团的成员提交注释用这些本体的数据库集成和传播。朋友(1.7版)(http://amigo.geneontology.org/)是一个基于web的应用程序,允许用户搜索、排序、分析、可视化和下载数据基因本体和产品(25]。本体是集群分为三个类别:(1)生物过程:任何过程特别相关的功能集成生活单位:细胞、组织、器官和有机体。一个过程是分子事件的集合定义的开始和结束;(2)细胞组件:细胞或细胞外环境的一部分基因产物的所在地。基因产物可能位于一个或多个部分的细胞,和它的位置可能是特定的一个特定大分子复杂,也就是说,一个稳定、持久协会大分子功能结合在一起。(3)分子功能:基本活动的行为描述基因产物在分子水平上。一个特定的基因产物可以展示一个或多个分子功能。去“浓缩”一词工具,确定观察的注释的基因水平(测试集)是重要的上下文背景设置,是发现有用的基因之间的关系。我们包含负载基因测试数据集;UniProt知识库(UniProtKB:http://www.uniprot.org/),大量的基因产物,是用作比较的数据集。重要的注释与至少两个相关基因和更多的代表在测试数据集(Bonferroni调整后)。随后,苗条工具启用再交换粒度,具体注释指定套高层的术语。我们排除非特异性的(例如,“生物调控”)或共享的不到三个基因。的注释(如“细胞死亡”和“调节细胞死亡”)都陷入一个学期。

3所示。结果

Alzgene数据库(2010年9月13日更新)包括1380项研究和666个基因。荟萃分析的数量是380。

3.1。前与负载相关的基因

42基因至少有一个积极的荟萃分析(见表1)。的十五都有充足的证据的支持,(“A”或“B”级整体协会信誉)。这些基因报告如下(荟萃分析结果被称为最好的每个基因SNP)。

APOE
载脂蛋白E基因编码(染色体19问13.2)与广告在38个病例对照样品(高加索= 28;亚洲= 4;非洲裔= 2;拉美裔血统= 1;混合民族= 3)和四个家庭的研究。整体或为3.77 (95% CI 3.29 - -4.32;我²白人样本= 13)和3.99(95%置信区间:2.86—-5.57我²= 20)在亚洲样本。

俱乐部
Clusterin(载脂蛋白J)是一个伴侣分子似乎是参与膜回收和细胞凋亡。Clusterin载脂蛋白E一样,存在于淀粉样斑块(26]。Clusterin与β淀粉样蛋白在动物模型的可溶形式的广告并将可溶性β-淀粉样蛋白绑定在一个特定的和可逆的方式,形成复合物,穿过血脑屏障27]。该基因编码clusterin俱乐部(染色体8)研究了载荷的敏感性因素在全基因组关联研究(gwas) [28- - - - - -32]以及候选基因研究[33,34]。整合数据显示四个多态性始终与负载有关。最好的SNP是rs11136000(高加索科目;小= 53712;或0.88 95%置信区间:0.86—-0.91)。丙戊酸最近演示了刺激clusterin表达式(35]。等离子体水平的clusterin最近和内嗅皮层萎缩,相关基础疾病严重程度,和快速的临床进展在广告36]。这些发现应该促使进一步调查确定CLU广告表型的影响。

PICALM
clathrin-mediated Phosphatidylinositol-binding网格蛋白组装蛋白质是一个关键组成部分的内吞作用。这新兵网格蛋白和适配器蛋白2 (AP-2)质膜,随着AP-2,识别靶蛋白。附加的网格蛋白三曲臂图引起膜变形在目标蛋白封闭在clathrin-coated囊泡(37]。相关的广告,PICALM似乎参与VAMP2贩卖,这一过程对突触的功能完整性至关重要。(38]。广告的大脑显示减少了突触的数量,这可以减少关联认知缺陷比斑块和神经元纤维缠结的积累(39]。另外,应用程序在处理内部隔间(40];因此PICALM可以通过调节内吞作用促进β淀粉样蛋白的合成。的PICALM染色体基因(11)分析了在七个病例对照样品(29日- - - - - -31日,33,41,42]。整体PICALM在10251年调查了病人和18270个对照组。两个单核苷酸多态性与负载有关。最好的一个是rs3851179(高加索科目;小= 44358或95% - 0.88置信区间:0.85—-0.91)。

EXOC3L2
Exocyst复杂组件存在2还参与囊泡定位在胞外分泌的蛋白质和脂质,对神经元的产物和完整性至关重要(43]。瑟哈德里et al。30.报道之间的关联EXOC3L2基因和负载multisample GWAS包括1140病人和1210个对照组(rs597668小= 13519或95% - 1.17置信区间:1.12—-1.23)。

BIN1
桥接积分器1是一个酒吧的适配器家庭成员已与内吞作用和细胞内的核内体贩卖(44,45]。此外,bin1来说是至关重要的功能细胞衰老和细胞凋亡途径46- - - - - -48]。的BIN1染色体基因(2)研究了在四个病例对照样品(29日,30.,41]组成的4473病人和7659个对照组。一项荟萃分析显示,BIN1rs 744373 SNP与负载(小= 24713或95% - 1.15置信区间:1.10—1.20)。

CR1
补充组件1受体调节补体级联通过两个经典的抑制和替代途径C3和C5转化酶(49]。值得注意的是,补充抑制的间隙可以减少β淀粉样蛋白在动物模型(50]。最近,cr1已经发现绑定外周血β淀粉样蛋白补充C3b-dependent的方式,一种机制,涉及从血液中清除病原体和蛋白质。β淀粉样蛋白水平的目标这一途径不同大幅广告相比,轻度认知障碍和nondemented老年人控制(51]。cr1基因编码,染色体1 (CR1),研究在11个独立样本28,29日,31日,33,41,42,52]。总体样本包括13193例病例和20551例对照。整合数据显示之间的关系CR1rs3818361和负载在白人受试者(小= 18,779或95%至1.14的置信区间:1.08—1.20)。

SORL1
Sortilin-related受体(SorLA)是一个排序受体调节交易和处理应用。SorLA作为保留因素应用在trans-Golgi箱内/ trans-Golgi网络,防止的前体释放到正常处理通路(16,53]。此外,SorLA是一种载脂蛋白E受体(LR11)。基因编码SorLA,SORL1,研究了载荷的敏感性因素在21个病例对照样品54- - - - - -74年]。9个单核苷酸多态性与负荷显著相关。最好的一个是rs2282649 (小= 1734或95% - 1.10置信区间:1.02—-1.17)。最近的一项研究表明,的作用SORL1作为负载基因可能依赖于性别,始终显示在女性67年]。我们确认这个结果在一个样本的AD患者在雅典参加我们的中心。此外,我们报告之间的相关性SORL1单核苷酸多态性、精神病和促炎细胞因子(75年]。

TNK1
Nonreceptor酪氨酸激酶1是参与细胞内的传导途径,并使TNF-alpha-induced显示细胞凋亡(76年]。一个多态性(rs1554948)TNK117号染色体基因()研究了五个样品(77年),它证明了其与负载(rs1554498;小= 3538;或0.84 95%置信区间:0.76—-0.93)。

IL8
促炎细胞因子白介素8。脑脊液的引发是增加广告和轻度认知障碍78年]。可以增强引发生产β淀粉样蛋白(79年]。分析了染色体的基因编码引发(4)在四个病例对照样品(32,80年- - - - - -82年),其中包括660名病人和933个对照组,证明是与负载显著相关(rs4073;小= 1157;或1.27 25%置信区间:1.08—-1.50)。IL8显示与methylenetetrahydrofolate还原酶(MTHFR)基因基因的相互作用82年)和interleukin-1alpha (ILalpha) [80年)基因。金属离子(锌;铜)似乎发挥重要作用在AD病理生理学。例如,提供推广饮食加强类似于被发现在转基因小鼠空间记忆障碍和修改海马存款的淀粉样斑块83年]。锌离子促进β-淀粉样蛋白聚集导致构象变化(84年]。锌和一致的证据的链接IL8通路。缺锌增加cytokine-related基因的表达(肿瘤坏死因子;IL1B;IL8)在白血病细胞系。高浓度的促炎细胞因子包括引发被报道在一群健康的老主题加上循环水平低锌(85年]。创伤性脑损伤,广告发展的一个已知的风险因素(86年),可以修改促炎细胞因子的表达87年]。

LDLR
低密度脂蛋白受体是通过内吞作用与胆固醇代谢。最近,它已经发现大脑LDLR的超表达与APOE水平下降和β淀粉样蛋白由于抑制沉积或增强的间隙88年]。此外,LDLR家族的两名成员被发现调节应用交易(89年]。的LDLR19号染色体基因定位。其与负载是探索在12个研究[32,52,90年- - - - - -99年]。多态性(rs 5930)显示一致的与负载(小= 1228;或0.85 95%置信区间:0.72—-0.99)。邹等人报道性的调制LDLR基因与负载在雄性群(99年]。

CST3
半胱氨酸蛋白酶抑制物C,一种溶酶体蛋白酶的有效抑制剂,将β淀粉样蛋白,防止β-淀粉样蛋白聚集和沉积在小鼠模型One hundred.]。最近,半胱氨酸蛋白酶抑制物水平呈正相关,脑脊液的贝塔淀粉样和tau蛋白质个人广告,轻度认知障碍,健康对照组(101年]。20号染色体的基因编码半胱氨酸蛋白酶抑制物(CST3),与路易体痴呆有关的疾病。之间的联系CST3在十四和负载分析高加索人(32,52,72年,96年,102年- - - - - -111年和四个亚洲研究112年- - - - - -115年]。整体白人样本包括2502名病人和1897个对照组。亚洲总体样本包括814名患者和1293名对照。两个CST3多态性与负荷有关白人群体。最好的一个是rs1064039 (小= 1203;或1.16 95%置信区间:1.00—-1.33)。

CHRNB2
每个乙酰胆蛋白是由五个单元的组合,通常两个α(α)和三个β(β子单元。许多不同的组合都是可能的,和每个乙酰胆蛋白的特征取决于它包含子单元。在大脑中,通常由两个乙酰蛋白质α4单元和三个β2单元。的CHRNB2染色体基因(1)负责生产β2亚基。广泛的脑功能取决于乙酰胆渠道,包括睡眠和觉醒,疲劳、焦虑、注意力,疼痛知觉和记忆。渠道也活跃在出生之前,这表明它们参与早期大脑发育。之间的联系CHRNB2和负载最初在亚洲的样本调查58患者和51控制负面结果(116年]。三个白人研究之后第一个(117年- - - - - -119年]。库克等人分析了三个样品和报告重要的协会与负载(小= 227;或0.69 95%置信区间:0.51—-0.95)。

SORCS1
合成的蛋白质(如SorLA) Vps10p排序受体家族的成员。SorCS1结合神经生长因子(神经生长因子)前肽。Pro-NGF增加广告的大脑,它绑定到生成受体我诱发凋亡细胞死亡在神经元120年]。此外,SorCS1参与应用程序处理(121年]。该基因编码SorCS1,SORCS1(10号染色体),与胰岛素信号和糖尿病有关(122年]。Grupe et al。77年)之间的关联SORCS1和负载在四个白人样本(rs600879;小= 567;或1.34 95%置信区间:1.09—-1.65)。家庭的一项研究显示之间的关联SORCS1和负载在女性群(123年]。

肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子-α诱导β淀粉样蛋白的生产(9),它会增加发展中广告的风险认知正常老年人(124年]。6号染色体的基因编码TNF()作为基因易感性的广告进行了广泛的调查。一个SNP (rs4647198)与负载在亚洲人口显著相关(125年- - - - - -127年)(小= 301;或1.37 95%置信区间:1.05—-1.08)。增加血清tnf水平后急性炎症事件被发现与认知功能减退的发生率增加了2倍AD患者6个月时间。此外,认知功能减退的发生率增加四倍高患者基底的tnf水平(128年]。道,一个生物tnf拮抗剂,正在评估作为广告的治疗剂。迅速改善认知能力被报道后道,政府在一个试点研究[129年]。

CCR2
趋化因子受体2是引发受体。是加上map激酶通路调节信号转导。CCR2染色体基因(3)白人样本与负载(32,130年,131年)(rs1799864;小= 308;或0.73 95%置信区间:0.56—-0.97)。

3.2。共同的生物学途径

基因本体论分析确定了146条款更多代表在测试数据集(负载基因)比UniProtKb收集()。他们中的大多数被排除在外或倒塌的基于标准的报告。选择下列用语:“免疫系统进程”(TNF、IL8 CR1、健身房、CCR2 PICALM,和CHRNB2);“vesicle-mediated运输”(PICALM SORL1,载脂蛋白e、BIN1 LDLR,和俱乐部);“细胞膜组织”(载脂蛋白e, SORL1 PICALM BIN1,和LDLR);“酒精代谢过程”(CHRNB2 SORL1,载脂蛋白e、肿瘤坏死因子、和LDLR);“脂质运输”(APOE SORL1, LDLR, CLU,和肿瘤坏死因子);“类固醇代谢过程”(APOE SORL1,肿瘤坏死因子,和LDLR);“胆固醇代谢过程”(APOE CLU, LDLR,和SORL1);“细胞死亡和凋亡”(载脂蛋白e、肿瘤坏死因子、和俱乐部);“细胞迁移”(APOE IL8,和肿瘤坏死因子)。

4所示。讨论

迟发性的广告是一个复杂的基因。已经有超过六百个基因易感性因素调查。他们代表2.9%的基因与已知函数(http://www.geneontology.org/)。本文专注于15基因近年来一直与负载有关。然而,这种基因,参与多个函数,很难区分是病理生理意义。基因本体论(去)是一个天气的方法注释所有的功能适合单个基因或基因产物。我们进行了一个分析,上述基因识别生物通路共同所有或大部分。在这一过程中,我们发现这些基因聚合到下面讨论的几个途径。

4.1。胆固醇代谢

我们的五个基因编译(载脂蛋白e;LDLR;SORL1;俱乐部;肿瘤坏死因子)与脂质代谢胆固醇代谢中(4)。这符合流行病学调查结果显示如何在中年患高胆固醇水平是一个风险因素发展广告后期生活(132年]。β淀粉样蛋白是一种内在无序蛋白质(IDP)缺乏一个良好定义的三维结构,但它经历了一系列lipid-dependent构象的改变膜的影响。膜结合单体转变成低聚物不同的毒性富含β褶板结构(环形孔;淀粉样原纤维)或在α螺旋结构(跨膜通道)133年]。浓缩膜纳米或microdomains (脂质筏)形成的鞘脂类和胆固醇特权网站的绑定和oligomerisation amyloidogenic蛋白质。通过控制非结构化单体和之间的平衡α或β矫形器(伴护的效果),鞘脂类可以抑制或刺激oligomerisation amyloidogenic蛋白(134年]。胆固醇具有双重作用:调节protein-sphingolipid交互通过鞘脂类的微调构象(间接影响)和孔隙(或通道)形成的便利通过直接绑定到amyloidogenic蛋白(134年]。胆固醇的关键作用的β-淀粉样蛋白神经毒性,他汀类药物目前正在评估作为广告的潜在有效的治疗。最近,三个随机试验的荟萃分析产生了消极的结果(135年]。

4.2。Vesicle-Mediated运输/内吞作用

第二个途径是内吞作用。这是由五个基因(PICALM;SORL1;载脂蛋白e;BIN1;LDLR),它似乎是参与应用贩卖。改变胞内运输的应用可以直接影响是否应用经历α分泌酶酶活力,释放出无毒的肽,α-secretase-cleaved可溶性应用(酸式焦磷酸钠α),或者是β分泌酶和γ分泌酶酶通路,导致生成的神经毒性形式的β淀粉样蛋白。而α分泌酶酶是存在于细胞表面,β分泌酶在高尔基体和核内体γ分泌酶复杂的内质网、溶酶体和细胞表面。当应用程序进入核内体,裂解β分泌酶,然后运输到细胞表面或进一步处理的溶酶体γ分泌酶形成β淀粉样蛋白。然而,当应用积累在细胞表面,它有一个更大的相互作用的机会α分泌酶形成nonamyloid-forming酸式焦磷酸钠α(136年,137年]。

4.3。免疫系统

七个基因(肿瘤坏死因子;IL8;CR1;俱乐部;CCR2;PICALM;CHRNB2)被发现干扰免疫系统。神经炎症被认为是下游amyloidogenesis的结果。β-淀粉样蛋白沉积在中枢神经系统会带来小胶质细胞的激活,从而启动炎性级联导致释放潜在的神经毒性物质(细胞因子;趋化因子;活性氧和氮物种;蛋白水解酶)和放大神经损伤138年]。它也表明,活化的小胶质细胞可能导致τ的磷酸化和神经原纤维缠结形成的139年,140年]。根据炎症损伤,一些随机试验相比,非甾体类抗炎药的功效和COX抑制剂antidementia治疗但他们产生了消极的结果141年]。炎症细胞的间隙还可以调解β淀粉样蛋白通过吞噬作用[142年,143年]。这表明AD患者促炎细胞因子增加,活化的小胶质细胞可能是有缺陷的补偿间隙的β淀粉样蛋白一方面,这炎症级联可能会导致脑损伤另一方面(144年]。其他途径从分析讨论较少。五个基因参与酒精代谢。饮酒和痴呆之间的关系是剂量依赖。酒精滥用与老年人认知功能障碍的患病率增加,而每天饮酒的女性不到40 g和80 g的男性是预防认知障碍(145年]。适度饮酒的保护作用是确认在前瞻性研究(146年]。相反,酗酒通常会导致认知障碍,但脑损伤(147年)以及认知障碍(148年- - - - - -150年与酒精相关的痴呆和广告是不同的。APOE发现调节酒精和广告之间的联系(151年]。特别是,酒精对大脑的影响似乎更有害的APOE epsilon4航空公司(152年,153年]。

4.4。基因网络

这些途径实际上是相互联系的。这样一个网络lipoprotein-inflammation细胞凋亡。中央在这个链的链接APOE和俱乐部。动物模型表明载脂蛋白e等位基因的影响在促炎细胞因子(tnf;il - 6;il - 1)的表达和脓毒症(154年- - - - - -156年]。最近,我们报道APOE等位基因之间的关联和AD患者IL-1beta水平157年]。载脂蛋白E对细胞凋亡有保护作用显著降低在[致病性ε4的存在对碘氧基苯甲醚158年]。Clusterin参与胆固醇代谢(也叫载脂蛋白J)和补体级联的规定被通过阻止细胞凋亡结合proapoptotic中介伯灵顿和封存在细胞质中,从而防止Bax-triggered线粒体凋亡[159年]。第二个网络是围绕胞内运输的应用,和macroautophagy胞内运输是由内吞作用的途径。排序的内化分子发生在早期内体,将回收的材料回到质膜,trans-Golgi网络进行进一步的处理,或核内体和溶酶体降解。应用程序可能在这些地方进行处理。早期核内体产生一个β从应用程序在正常细胞和调解的吸收β和可溶性的应用160年]。β-淀粉样蛋白定位扩大核内体是在早期发展广告(161年,162年]。Macroautophagy是一个更广泛的endosome-autophagosome-lysosome体系的持续活跃的分支,参与胞质区域的隔离成双层膜特征或multimembrane自噬小体运送到溶酶体的降解(163年]。Macroautophagy干扰APP-beta-amyloid周期的不同阶段,它会影响应用蛋白质水解β淀粉样蛋白(164年)和溶酶体蛋白水解作用在postsecretase应用分解代谢(165年]。自噬小体是由蛋白质、可识别的LC3-II (phospho-lipidated形式的microtubule-associated轻链蛋白1 3 i, MAP1 LC3-I),既与腔的液泡膜和胞质表面(163年]。古典自噬激活规范通过PI3 K / Akt / mTOR通路虽然替代mTOR-independent途径也存在(166年]。内吞作用的和自噬通路收敛到lysosom系统。β淀粉样蛋白生成endosomal多泡体的途径,也可能产生自噬体(167年]。近年来,一些基因可能与负载从大型全基因组关联研究(gwas) [168年]。然而他们的尺度效应很小(-1.66或1.20),符合这些报道其他神经精神障碍(169年),大多数遗传变异性还无法解释。使用方法类似于目前的一个,作者集群功能相关的基因,他们在九十六年测试了这种网络遗传疾病。这使得检测至少一个疾病基因位点研究的54%,占比随机选择的候选基因增加了2.8%170年]。这表明,重建共享功能通路可能显著降低的成本和努力确定真正的疾病基因在疾病已报告多个易感位点。另一方面,分析复杂网络的基因改变在AD患者通过基因组或蛋白质组学,可以分解成集群,每个关联到一个特定的生物通路。这种集群可以进行单AD患者病理生理异构尽管它们共享相同的诊断标签。这将为AD的治疗提供更合适的目标。

4.5。二次基因的影响

几个AD患者的特点,不仅诊断识别,受到广告的影响基因(86年]。这些副作用应该整合完善遗传网络。一个著名的流行病学发现是广告在女性更为普遍(171年,172年]虽然作者声称,这可能是一个年龄效应(1]。之间的连接可能存在性别和应用贩卖。事实上,一些研究表明,协会排序蛋白质的基因SORL1和SORCS1与负载仅限于女性(67年,75年,123年]。同样,几单LDLR多态性更多体现在AD患者和相关改变生物标志物(脑脊液β淀粉状蛋白质(42);τ蛋白)在女性98年]。值得注意的是,雌激素增加应用trans-Golgi内交通网络(173年]。很大一部分的广告(60% - -80%)患者神经精神症状,如抑郁、焦躁不安,精神病(痴呆的行为和精神症状(BPSD) (174年,175年]。这些障碍与预后差相关,认知能力下降更快,更高的医疗费用,增加照顾者的负担和疗养院安置。促炎细胞因子可能在BPSD发挥重要作用。事实上,c - 511 t多态性在启动子区域的il - 1β基因被发现与抑郁和AD患者的精神病症状176年,177年]。类似地,IL-1alpha SNP (rs1800587)与AD-related抑郁症(178年]。基因变异的SORL1也可能与AD-related有关精神病虽然这仍然是有争议的。事实上,发表的一项研究显示之间没有联系SORL1多态性和广告精神病(179年]。相反,我们发现,snp 8 - 10与AD患者精神症状(75年]。在可能的表型,SORL1与选择性赤字在抽象推理180年)和MRI变化(60]。其他基因已经被更广泛的调查。CST3被发现与发病的年龄在零星的广告181年)以及脑电图变化与广告主题和轻度认知障碍182年]。等离子体clusterin浓度与脑萎缩有关,阿尔茨海默病的严重程度,临床进展速度虽然没有效果俱乐部单核苷酸多态性基因和蛋白质表达(36]。

4.6。基因基因交互和表观遗传学

基因基因的相互作用可能在负荷占大量的遗传变异。基因基因之间的相互作用被报道白细胞介素6和IL10(183年),白细胞介素6和A2M(184年],和IL1A和IL8。APOE被发现与基因编码methylenetetrahydrofolate还原酶(MTHF)[185年)、促黄体激素受体(186年)和血管紧张素转换酶(ACE)(187年]。增加基因基因相互作用的数量,一个有用的方法可以研究基因网络,基于齐次生物学途径。表观遗传修饰改变染色质的结构来影响基因表达。一个共同的DNA甲基化是表观遗传途径。自然而然地发生在CpG胞嘧啶碱基序列,通常是与触发组蛋白脱乙酰作用有关,染色质凝聚和基因沉默。不同甲基胞核嘧啶产生不同模式具体每个组织类型和疾病状态。在广告的基因,PSEN1,应用程序,和APOE有丰富的CpG网站和甲基化影响(188年]。衰减的标记DNA甲基化在广告神经元和报道都很可能解释不一致的广告出现在双胞胎189年]。发展接触外源性物质如铅(Pb)影响基因甲基化在广告,和这将使广告在以后的生活中190年]。

4.7。药物基因组学

应对antidementia药物也受到遗传因素的影响。药物基因组学在广告仍处于初级阶段,与AD发病相关的基因和基因负责药物代谢(细胞色素P450) [191年]。在monogenic-related研究中,APOE-4/4运营商是最糟糕的反应。trigenic (APOE-PS1-PS2集群)的相关研究,最好的反应是这些病人携带331222 - 341122 - 341222 - 441112 -基因资料。最糟糕的反应在所有基因簇是441122 +基因型患者。这将显示一个强大的APOE基因型对治疗的影响在网络活动中与其他AD-related基因融合在同一生物通路。

5。结论

本文是基于最全面的遗传学研究发表的广告。最好的基因分类根据定性标准等研究样本的大小,在研究异质性,并控制各种偏见的来源包括小尺寸效应(或)和发表偏倚。然而,也有重要的局限性,主要是由于Alzgene设计。首先,荟萃分析局限于等位基因的对比,不如genotype-based强大的测试和不允许推理真正的底层的继承模式,在单体型级别,没有遗传信息。此外,只有主要作用研究,诊断与广告,而其他的临床表型和表型不可能被认为是与基因基因和基因-环境相互作用。相反,一个不可忽视的负载效应基因可能指向这些次要目标建议。基因本体开发提供一个共享的跨物种的基因和基因产物的代表。去条款包含在活细胞生物过程的广泛定义。因此,这些条款适用于识别基因组勘探领域(例如,所有与胆固醇代谢相关基因)但不深入阐明致病机制。

尽管这些警告包括所有已发表的研究在一个对公众开放的数据库(Alzgene)强调最重要的病理生理机制,显示许多基因的融合,它更容易引发新的生物假说。

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