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临床神经生理学阿尔茨海默氏症

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体积2011年| 文章的ID654794年| https://doi.org/10.4061/2011/654794

结合经颅磁刺激和脑电图可能导致阿尔茨海默病的严重程度进行评估

佩特罗Julkunen ,¹ 安妮·m·Jauhiainen,² Mervi Kononen,^1、3 Ari Paakkonen,¹ Jari Karhu,^4、5 和Hilkka Soininen^2,6

学术编辑器: 法比奥Ferrarelli

收到了 2010年12月30日

修改后的 2011年3月3日

接受 2011年3月13日

发表 2011年5月15

文摘

阿尔茨海默病(AD)是最常见的老年痴呆症,和轻度认知障碍(MCI)往往先于广告。在我们之前的研究(Julkunen et al . 2008年),我们发现,经颅磁刺激(TMS)和脑电图(EEG)能找到不同的广告和MCI患者相比差异的控制。这里,我们再分析小样本数据从我们的以前的研究,目的是测试的敏感性TMS-EEG特征区别对照组()从MCI ()和广告()科目。此外,我们研究如何TMS-EEG响应特性与痴呆的分数等级量表用来评估在这些学科认知衰退的严重程度。我们发现e TMS-EEG响应振幅与认知能力下降,显示出其良好的特异性和敏感性识别健康受试者从那些与MCI或广告。考虑到小样本量,可能需要进一步的研究来确认结果。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病通过渐进认知能力下降导致痴呆。在欧洲,广告影响超过5%的人口超过70岁(1]。这使得老年痴呆的最常见原因。已经假定侧向胆碱能通路的障碍来自Meynert细胞核认为广告和导致记忆丧失的典型症状2,3]。AD-related病理导致大型皮质锥体神经元的变性(4),随后发生损伤的功能连通性(5]。诊断前的广告可以设置,主题常常受到情景记忆受损(6]。舞台的特点是轻微的记忆或其他认知损失被称为轻度认知障碍(MCI),它已被建议作为前驱的广告。因此,主题与MCI风险增加发展广告(7- - - - - -9]。理解MCI的病理生理学是必不可少的预测,并可能在未来防止广告的发展。可能改变功能连通性先于结构变化,因此,一个敏感的方法来检测这些早期功能变化将是有用的在MCI诊断和广告。早期识别的广告将是可取的,因为它可以帮助目标当前的治疗适当的主题。获得治疗的前景,修改广告的过程中,准确确定受试者将开发广告是至关重要的。

早些时候已经表明,初级运动皮层的经历在广告的发展变化,也与疾病的严重程度(10]。在M1是轻微的结构性变化,出现最晚与其他大脑区域相比,因此,运动机能也出现在早期的广告(11- - - - - -14]。前面几个经颅磁刺激研究发现,AD患者减少了休息运动阈值(MT)的初级运动皮层(3,15- - - - - -21]。Alagona等人报道,休息太与疾病严重程度负相关(15]。这意味着抑制性控制减少了广告,这也是支持报告缩短皮质静止期(21]。此外,先前的研究已经报道减少短延迟传入抑制(SAI)广告(18,22- - - - - -24]。赛已经被认为是中枢胆碱能活动的标志(25和可能起源于大脑皮层26,27]。因此,运动皮层功能,尤其是皮层抑制,受到广告的开发过程中。早些时候,佐久间et al。23]表明,赛在MCI不受损,这表明胆碱能活性显示受损在MCI的广告可能仍然是正常的。解决这个问题进行了研究和支持以及矛盾的结果已发表(28- - - - - -31日]。因此,胆碱能的变化与MCI应该仔细解读,作为MCI的胆碱能监管尚不清楚。此外,在广告中,有一个倾向降低短延迟皮层抑制(SICI),另一种形式的抑制诱发利用paired-pulse经颅磁刺激(3,18,19]。SICI一直与皮层GABA相连_一个活动(32]。

结合经颅磁刺激与脑电图(EEG)提供了一个直接的方法来研究大脑皮层反应性和连通性在生理和病理条件下(33- - - - - -38]。以前,我们已经表明,TMS-EEG可以揭示异常功能皮层连接和反应性在广告主题(39]。我们的主要发现是,TMS-EEG的P30反应在广告相比显著降低控制和MCI,,减少局部侧颞顶区域以及侧frontocentral区域,也就是说,感觉运动区域,连接到M1。过去,TMS-EEG反应,当专注于M1,可以表现出几个可区分的山峰:N15, e, N40, P60, N100 [33,35,36,38,40- - - - - -43]。之前研究相关峰N15早期和e M1激活。e已经建议反映在运动前区皮层活动刺激,e,据报道,可能会增加因长期势差重复经颅磁刺激引起的(41]。此外,e已经建议涉及通路之间的皮层下结构如丘脑核或基底神经节和皮层40]。同时,e已被证明与nonoptimal消失取向对皮质刺激线圈的结构(40]。因此,使用neuronavigation结合经颅磁刺激刺激方向的允许控制对主体的大脑解剖和结果优化电机反应(44,可能优化TMS-EEG反应。

我们想调查科目的不同皮层健康受试者之间的连接,和MCI病人或广告。我们利用和再分析以前公布的数据39),这表明,尤其是P30 TMS-EEG响应的振幅可以减少广告。我们进一步评估P30振幅变化的敏感性识别健康受试者的表现出认知障碍(MCI和广告)。此外,我们测试了e振幅是否直接与一般分类痴呆等级量表的分数。我们之前研究的结果的基础上,我们假设P30振幅下降随着疾病越来越严重,与痴呆等级量表。

2。材料和方法

2.1。主题

在目前的研究中,我们先前公布的数据进一步分析。小尺寸样品包括四个对照组(年龄:78±3年,3女性,1男),五MCI对象(年龄:74±8年,2女性,3男),和五个广告对象(年龄:73±8年,2雌性,雄性3)又招募了最初的研究。所有受试者右手。每个主题给书面知情同意,这项研究是由当地伦理委员会批准。分类这些主题的团体是基于一个标准评级(45),更详细地解释在原始文献[39]。简单地说,MCI科目满足以下特征(7):(1)主观记忆障碍得到一名线人的印证,(2)客观的记忆障碍,也就是说,在临床痴呆评定得分为0.5分(CDR)规模45]至少0.5内存内部氧化物和得分1.5 SD低于平均水平的规范性与至少一个记忆测试样本组,(3)全球认知功能正常(Mini-Mental-State考试分数(MMSE)的至少2046]),(4)日常生活的正常活动,和(5)没有痴呆根据NINCDS-ADRDA标准(11]。MCI的受试者被分为多畴的遗忘MCI (47]。广告是根据NINCDS-ADRDA诊断标准可能广告(11]。所有的AD患者胆碱酯酶抑制剂,而其他科目没有药物影响认知的测量。

2.2。测量系统和协议

导航TMS被用来探测对象的运动皮层(图1),即初级运动皮层(M1)的受试者是映射表示区域的双手的手掌的肌肉组织。的刺激系统是由Magstim BiStim刺激器(英国Whitland Magstim有限公司)和一个70毫米8字形与单相脉冲形式经颅磁刺激线圈。Stimulation-triggered脑电图反应记录采样频率1450赫兹和16位精度使用60 TMS-compatible脑电图放大器(Nexstim有限公司,芬兰赫尔辛基)。经颅磁刺激系统的导航利用3 d t1加权磁共振图像(成像与西门子Magnetom Avanto,西门子,埃朗根,德国)。使用eXimia导航系统进行导航(2.0版本,Nexstim有限公司,芬兰赫尔辛基)。静息状态太“热点”的决心使用threshold-hunting协议(48]。测量TMS-induced肌肉反应,肌电图记录(Kuopio ME6000、大型电子公司,芬兰)从对全身肌肉使用pregelled可支配Ag-AgCl表面电极。TMS-induced脑电图反应记录> 50试验引起的interstimulus间隔3 - 5 s的刺激强度110%的决定太。更全面系统的描述,读者被称为我们先前文献[39]。两个半球分别调查,刺激半球的顺序是随机的。

2.3。分析TMS-EEG

脑电图的离线分析了使用Matlab 7.2 (Mathworks公司,纳蒂克,MA)。后补零10女士经颅磁刺激脉冲应用于抑制TMS-induced人工制品。分段脑电图是1-50赫兹的带通滤波。任何部分污染眨眼,从垂直electro-oculogram观察,从分析中删除。此外,在某些情况下,一个糟糕的通道信号代替由于接触不良信号线性插值从邻近的好渠道。除手动人工制品,rereferencing所有电极前常见的平均水平。基线校正前100 ms刺激是在平均段之前进行的。平均TMS-EEG反应在所有试验中使用了统计比较(图2)。我们的兴趣在于P30反应,证明是受广告的影响[早些时候39]。e的分析反应进行了从一个电极接近站点基于最容易区分,shortest-latency的刺激反应,据报道,P30源自身体的同侧的刺激在附近的初级运动皮层(M1) [33]。

图2

大的平均曲线TMS-evoked脑电图反应从中央电极(CZ)来衡量。e已经表示平均峰值。然而,分析了e为个人从电极选择基于最短的延迟和刺激半球最清晰的识别。青绿色区域代表TMS-EEG反应的95%置信区间。竖线表示刺激的时刻。

2.4。统计分析

测试如何P30振幅能够互相歧视的群体,接受者操作特征(ROC)曲线进行了分析。ROC曲线下面积(AUC)计算来确定如何组织可以歧视基于e振幅。的渐近意义AUC是计算的零假设AUC = 0.5。的最佳分界点ROC曲线确定最接近点的对角线连结点(0,1)和(1,0)中华民国情节。

P30振幅差异组进行分析运用混合线性模型,并使用组和半球作为固定的变量和对象作为一个随机变量。在模型中限制使用最大似然估计。使用因果分析意味着团体之间的影响进行分析与最小显著差调整(LSD)。另外,个人平均振幅为e(半球值平均,e_的意思是)用于比较。然后,Mann-Whitney测试应用于比较组之间的差异。之间的相关性痴呆等级量表的得分和e振幅进行了使用斯皮尔曼等级相关的()。测试相关意义是正反。全球得分相关性痴呆分数和笔盒得分的临床痴呆评定量表(CDR-SOB)以及细微。使用SPSS统计测试进行了17个(SPSS Inc .,芝加哥,IL)。统计学意义是水平。

3所示。结果

静息MTs两半球(平均)对全身肌肉的控制,MCI和广告组,,最大的刺激器输出,分别。观察两组之间无显著差异。半球的数据和数据集中样本呈现在我们之前的研究39),我们发现太左半球的MCI主题(最大的刺激器输出)显著更高比在AD患者(最大的刺激器输出)。此外,右半球,太的控件(最大的刺激器输出)显著降低比在MCI主题(最大的刺激器输出)。

痴呆量表对不同疾病的学科组独特的条件。MMSE控制、MCI和广告组,,,分别。全球控制CDR值是0,0.5为MCI科目,0.5 ()或1.0 (对广告病人)。CDR-SOB相应值,,,分别。CDR和CDR-SOB值控制显著降低()比在MCI和广告主题,而MMSE高出无意义的(广告组相比)的控制。也没有观察到显著差异之间的控制和MCI受试者在MMSE ()。

e峰低振幅在AD患者比控制(图3、表1)。没有观察到显著差异之间的控制和MCI科目或MCI和广告组。没有观察到显著差异之间的延迟组(数据没有显示)。同样,没有观察到显著两半球间的差异在e。

不同的组互相歧视的ROC曲线分析(图4)。控制的AUC表明,歧视MCI和广告组可能是基于TMS-induced P30峰值振幅(AUC = 0.900,,e_的意思是)。24.5最优截断点被发现μV(敏感性为0.75,特异性为0.80)。同样,作为e的振幅峰值较低广告组的其他组,ROC曲线表明,歧视广告组的控制和MCI可能(AUC = 0.882,,e_的意思是)。的最佳分界点在本例中为20.2μV(敏感性为0.80,特异性为0.78)。

(一)

(b)

图4

接受者操作特征(ROC)曲线的区别(a)控制MCI和广告,和(b)和广告从MCI患者,根据TMS-EEG P30对照组。绿松石行指示ROC曲线的平均数据,而灰色和黑色线表示ROC曲线的左右半球,分别。ROC曲线下的面积(AUC)已分别平均(e_的意思是)和半球数据。渐近意义已经表示零假设的AUC = 0.5(对角线)。

如果从控制估计AD患者的歧视,AUC增加到0.950 (,e_的意思是)。的最佳分界点为25.4μV(敏感性为0.80,特异性为0.75)。MCI的歧视广告使用ROC曲线发现更加困难(AUC = 0.720,,e_的意思是)。的最佳分界点是18.7μV(敏感性为0.60,特异性为0.60)。然而,更重要的是歧视MCI的主题从控制强虽然发现了AUC是0.850,e_的意思是)。的最佳分界点为25.5μV(敏感性为0.75,特异性为0.80),这是非常接近类似歧视广告病人控制。

显著的相关性观察P30振幅和痴呆之间的尺度。逆全球CDR和e振幅之间的相关性被发现以及CDR-SOB和e之间的振幅(图5)。随着全球CDR是分类变量,其相关性P30振幅进行解释时应小心。之间的正相关关系被发现MMSE和e振幅(表2)。

4所示。讨论

之前我们已经表明,TMS-evoked P30的振幅是广告主题在颞顶叶区域减少,侧刺激一侧以及相对应的侧frontocentral皮质感觉运动区(39]。在目前的研究中,我们进一步调查之前公布的数据,发现对照组的歧视MCI和广告主题可能具有良好的敏感性(数字3和4)。进一步地与我们的假设,我们发现有一个重要的关系常用的痴呆等级量表和e分析TMS-EEG响应振幅,TMS集中在M1时超阈值的强度(图5)。我们的研究结果表明,使用TMS-EEG广告及其评价的初步迹象可能可行的明显的变化发生在测量反应在广告的发展。

本研究最大的限制是,尺寸小。尽管如此,本研究的结果清楚表明团体之间的显著差异。在未来,这些结果应该进一步验证了其他研究与大集团大小。然而,很明显,可能轻度AD患者的歧视和MCI科目从对照组似乎可行。此外,本研究能够显示相关TMS-EEG P30振幅和痴呆之间的等级量表(图5、表2)。这样的关系还没有被报道。因此,e峰似乎确实是与认知能力下降有关,或者发展中电动机赤字,AD患者可能出现在疾病的晚期11]。由于小样本大小,研究可能遭受缺乏能力提供可靠的其目的的答案,那就是,一些团体之间的关系和差异可能已经错过了。即使小样本大小,发现效果差别控制从轻度AD患者基于e_的意思是大(科恩的),是控制和影响的大小(科恩的MCI的区别)。中等尺寸效应观察MCI和广告(科恩)。然而,这些比较的统计学意义太弱在过去的两个例子。这鼓励进一步的研究更大的样本量。

而不是本地化(单通道)e反应报道在目前的研究中,我们之前的研究调查了全球平均场力量(GMFP) e峰(39]。因此,相比之下,全球平均场力量(GMFP)计算e响应峰值(e_GMFP)[49]。我们发现e_GMFP与单通道P30强烈相关_的意思是 ,)。这种相关性影响的差异在e组之间的传播,因此可能不是一个理想的相关性指标相似的行为。在不同群体的歧视,e_GMFP比单通道P30弱吗_的意思是,即在ROC分析、控制没有歧视很容易从MCI和广告(AUC = 0.775,)或MCI的广告组和对照组(AUC = 0.756,。此外,e_GMFP表现出一些相关性痴呆量表(e_GMFP与MMSE,,;e_GMFP和CDR,,;e_GMFP与CDR-SOB,,。因此,在我们看来,本地化P30的振幅是更敏感的观察认知能力下降相比全球字段值。这一发现可能影响改性e组件的广告传播,在我们之前的研究中,观察到和影响GMFP39]。

CDR是一个标准的评估工具,全球产量和CDR-SOB分数。全球CDR分数通常用于舞台痴呆严重程度(45]。然而,CDR-SOB分数是一个更详细的综合指数和评估轻度痴呆更敏感50- - - - - -52]。基于CDR-SOB, AD患者在这项研究中有非常轻微或轻度痴呆(52]。符合我们的假设,我们发现P30振幅之间的显著相关性痴呆量表(表2)。CDR-SOB是一个详细的和最常用的痴呆量表之一,它也最好P30振幅有关的从他们的强相关性(图5)。此外,其他应用痴呆量表与e。因此,似乎P30的确涉及到广告的严重程度甚至在轻微疾病的阶段作为本研究的患者。因为我们最近的研究表明一些认知能力下降的影响N100 [39),我们分析了来自TMS-EEG N100响应比较顶点的P30振幅。我们发现没有一个痴呆量表与N100振幅显著相关(N100与MMSE,;N100和CDR,;N100 CDR-SOB相比,)。因此,P30似乎比其他更具体的识别与TMS-EEG认知能力下降。原因可能是TMS-induced N100响应组件还包括一个听觉,这并不影响e [42]。

目前,e的起源并不是准确的描述。有人建议源自侧感觉运动/运动前区皮层边界(41)或侧辅助运动区(53]。讨论Maki和Ilmoniemi e可能不反映激活直接刺激激活的位置。然而,它可能仍然反映了M1的激发程度(33]。Bonato等人表明P30消失如果M1的激活与经颅磁刺激线圈导向nonoptimally诱导,它支持e是描述性的M1皮层激活相关激励(40]。考虑到本研究的发现,e的减少广告与健康对照组相比,可能反映了皮质激活响应M1激活受损。然而,如果我们考虑到早期的发现有关议员e, e以本研究不会直接与电动机激活,早些时候的报道表示两者之间的正相关关系(33,40]。在我们以前的研究39),我们表明,诱导议员之间的相关性和e展览一个无意义的负面趋势当关联在不同病人组(,。比较议员振幅的平均值时,控制表现出最低的意思是议员1.0 mV,显示最高幅度P30振幅。相反,最高的MEP波幅2.9 mV是最低的广告组e振幅(图3)。这表明P30不仅与M1的激发,而且其他机制可能会影响广告的发展。Ferreri et al。38)表明,e可能连接到伽马氨基丁酸_一个相关受体,P30的调制是快速抑制性突触后电位。因此,考虑到早期的发现表明GABA减少_一个介导SICI AD患者的3,18- - - - - -20.),减少P30振幅与GABA可能解释为可能影响的认知能力下降_一个AD患者活动,即使没有直接造成的疾病。然而,根据目前的研究,我们不能揭示的机制影响e,和未来的研究是必需的。

e已经被认为与运动机能/控制响应TMS的M1 (33,40),很明显,也可能影响运动机能障碍相关广告的发展。此外,随着广告的连接性也受损,患者P30皮层下的因素可能会导致降低P30振幅(图5)。e减少的迹象已经出现在MCI(图4尽管他们是微不足道的()在目前的研究中,可能由于较少的科目。一种可能性是,P30的广告下降是由于缺少连接或皮质萎缩,和实际功能,尚不清楚,相关大脑皮层兴奋过度(19,54]或胆碱能功能障碍导致抑制解除(17- - - - - -19,55]。因此,我们将进一步研究痴呆症状与如何连接和TMS-EEG的组件在我们未来的研究与更大的材料。

我们不能排除可能影响药物的发现,随着AD患者胆碱酯酶抑制剂。然而,在我们之前的研究39),我们发现TMS-EEG反应的后期出现部分类似于控制,这意味着不是整个TMS-EEG反应是影响广告或药物治疗,或胆碱酯酶抑制剂是补偿的一些变化。胆碱酯酶抑制剂的作用在运动皮质兴奋性进行了研究。Korchounov et al。56)发现,MTs或SPs并不影响乙酰胆碱酯酶抑制剂在健康受试者,而皮层抑制便利化受到影响药物摄入量的2到6个小时。运动皮层抑制解除的广告已经被证明可以恢复部分使用胆碱酯酶抑制剂(55]。研究胆碱酯酶抑制剂的效果TMS-EEG健康受试者的反应,可能结合范例如赛或paired-pulse经颅磁刺激,有助于理解e的起源。

5。结论

我们发现差异TMS-induced P30-component振幅之间的控制和AD患者,表明受损/改变连接在广告。此外,我们发现,认知能力下降与e振幅有关。还需要进一步的调查样本量大,支持我们的结论是,TMS-EEG可能是一个潜在的生物标志物识别MCI和广告主题和分离来自健康的人口,和识别连接变化发生在广告的发展。

利益冲突

教授j . Karhu兼职工作作为Nexstim有限公司首席医疗官,大脑刺激导航仪器的制造商。

承认

本研究支持的EVO Kuopio大学医院(5772739)资助。

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