造型Tauopathies在果蝇:从果蝇的见解

文摘

黑腹果蝇实验是一个容易处理的生物模型,已被成功地用于许多人类神经退行性疾病的模型方面。果蝇tauopathy模型提供了宝贵的见解tau-mediated神经功能障碍的机制和死亡。在这里,我们审查的结果果蝇模型tauopathy报道在过去的十年里,讨论他们如何帮助我们理解tauopathies的发病机理。我们还讨论了大量的技术优势果蝇提供,使其极具吸引力的此类研究的模型。

1。Tauopathies

Tauopathies是一群神经退行性疾病的特点是异常过度磷酸化和不溶性聚合物的microtubule-associated tau蛋白(1]。它们包括疾病的τ病理学是唯一的神经病理特征(如额颞叶痴呆病,corticobasal退化,进行性核上的麻痹,和其他人),以及疾病的τ病理学与另一个病理学共存(如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病,和克雅二氏症)。τ骨料的性质,其组成τ亚型,和他们存款的大脑区域在因病而异。τ总量是发现在神经元和胶质细胞,和受影响的大脑区域包括海马和内嗅区,皮质区域和中期/后大脑区域。因此,临床症状包括认知障碍、运动障碍(2]。

尽管不同的神经病理和临床资料,所有tauopathies的特点是相同的τ畸变:异常和hyperphosphorylation3,错误折叠4),和聚合(5]。τ基因的突变,引起额颞叶痴呆和帕金森症与17号染色体(FTDP-17) [6),能够诱导这些τ的修改。因为他们与变性和痴呆相关联,这些变化在τ负责这些病态。然而,过程触发τ异常零星tauopathies尚未确定。此外,尽管研究调查的生理后果这些τ畸变tauopathy各种模型,其病理意义仍然有争议。新兴意识到,τ附加功能的神经元,除了微管稳定(了莫里斯et al ., 20117]),意味着τ异常可能影响多个神经元的过程。因此,可能有多种机制调解τtauopathies毒性。除了解剖τ毒性机制,研究成果也主要集中在进一步了解τ生物学的其他方面,包括其营业额,其监管由无数转译后的修改,(除了磷酸化),其与β淀粉样蛋白(等其它疾病有关的蛋白质β)。

众多tauopathy的模型,在两种脊椎动物(8,9)和无脊椎动物(10,11),生成解决τ生物学和病理学之间的联系。果蝇生物模型中占据特殊地位,因为使用它作为遗传模型的丰富的历史,因此其强大的遗传易处理。在本文中,我们首先描述的一些属性果蝇使它的一个很好的选择生物研究tauopathies测试假设发病机理,确定疾病的机制,甚至屏幕治病的药物。然后我们继续回顾重要见解tauopathies来自果蝇模型在过去的十年。

1.1。果蝇作为一个生物模型

除了所提供的非常明显的优势,它的体积小,便宜的维护,快速传播,和短寿命,黑腹果蝇有大量的技术优势。这不是本文的意图在任何详细讨论这些,只是强调的原因果蝇可能是特别有吸引力的造型方面人类疾病如tauopathies和它的属性如何使进一步见解,为疾病机制。

1.1.1。从果蝇与人类有关

果蝇扮演了一个关键的角色在破译许多基本的生物过程,从我们对遗传学的理解我们目前的知识的重要生理过程包括胚胎发生、细胞信号、老化,和昼夜节律,这些只是其中一部分(更丰富的历史的全面审查的使用果蝇作为一个模型在现代生物学看到Pandey和尼科尔斯201112])。底层细胞/分子这一事实依据这些基本的生物事件本质上是相同的果蝇哺乳动物突显出引人注目的跨物种保护的基本生理过程。这是进一步强调了发现,完成人类和飞基因组的比较,有超过75%的基因与人类疾病,果蝇orthologues [13]。这打开了令人兴奋的可能性,同样的简单性果蝇是用来了解重要的哺乳动物的生物过程,我们现在可以用吗果蝇哺乳动物疾病模型来阐明机制支撑。事实上,许多常见的人类疾病方面,包括神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症,亨廷顿氏舞蹈症,帕金森审查了在沼泽和汤普森,200614]和Iijima-Ando饭岛爱,2010 (15]),癫痫疾病,和情感障碍(如酒精成瘾(16和癌症17)已经成功地模仿果蝇。此外,还有额外的发展范围果蝇模型的人类疾病,包括心血管疾病、炎症性疾病和糖尿病(回顾2011年Pandey和尼科尔斯(12])。

1.1.2。果蝇基因是高度易处理的

100年的广泛使用作为一个实验遗传模型(如上所述),以及基因组测序和高度注释,提供果蝇研究人员与许多优雅和强大的遗传工具(见表1和这些技术的全面审查看到尼克尔斯200618])。大多数都是公开可以从股票等金融中心布卢明顿果蝇股票中心。最常用的遗传工具之一果蝇是由两部分构成的无人机/ GAL4组织表达系统。GAL4是transactivates酵母转录因子的表达基因同源的DNA序列的下游,上游激活序列(UAS)。这允许一个驱动任何基因的表达(放置在一个转基因的下游无人机序列和基底发起人)细胞/组织的方式当GAL4表达在细胞/组织(一个特异性启动子的控制下)19]。一个巨大的数量的细胞/组织GAL4司机转基因果蝇创建可以用来表达UAS-transgenes,包括UAS-tau在单个细胞,细胞子集,或者整个组织。最近,这个表达式的变化系统已经开发出来,给实验者增加分辨率调节基因的表达在细胞/组织定义(例如,分裂GAL4和交叉GAL80 / GAL4系统(20.,21]),也允许结合基因表达的时空控制(例如,目标(22]和GeneSwitch [23,24])。目标系统最近雇佣果蝇tauopathy模型研究的意义τ聚合(25]。简而言之,目标系统使用的热敏变体酵母GAL4-repressor, (GAL80^TS),表示在所有细胞微管蛋白启动子的无处不在。作为果蝇没有规范它的体温,孵化温度可以用来控制组织GAL4活动。在29 - 30°C, GAL80^TS是无效的(限制条件)和许可GAL4-mediated表达吗UAS-transgenes。相比之下,在18°C GAL80^TS功能正常(在许可的条件下)和有说服力地压制GAL4 / UAS活动(22]。使用这个系统,Colodner和Feany [25]最初饲养UAS-tau转基因果蝇在限制GAL80 29°C^TS并允许GAL4 / UAS-mediated表达τ为了让τ聚集的形成。随后,苍蝇被转移到一个GAL80^TS宽容的温度18°C到块继续GAL4 / UAS-mediatedτ表达式。作者因此能够调查τ总量的长期的病理后果通过刺激他们的形成和神经退化评估时间点超出了块进一步τ表达式。这种方法允许他们得出重要结论aggregate-based相关疾病修饰治疗(25(讨论部分2)。另一个非常有价值的工具在无人机的曲目/ GAL4表达系统是最新一代的UAS-dsRNAi应答器线已经超过90%的整个基因组(见表1;集合可以在维也纳果蝇研究中心,哈佛大学果蝇RNAi资源项目和NIG-FLY证券中心)。这些苍蝇可以交叉UAS-tau表达转基因果蝇,使组织击倒的蛋白质可能与τ为了解剖在调停τ发病机制中的作用。这个系统可以用于与目标系统提供额外的时间控制。差别蛋白对这些的UAS-dsRNAi技术也可以用于公正研究未知基因的功能,出现在人类遗传关联研究可以快速测试。这种技术被开发之前,对这种方法有优先当presenilins突变与家族有关的广告形式,和presenilin被发现的功能果蝇和秀丽隐杆线虫通过研究无脊椎动物同系物(26]。功能检查,果蝇模型tauopathy位点的识别在人类全基因组关联研究已经开始(27]。

一个额外的高度为τ生物学家使用宝贵的资源果蝇是大量的突变体飞股票已生成结果的广泛使用果蝇在几十年。这些股票可以让τ生物学家提出的假说驱动的问题途径可能参与tauopathies的发病机理。例如,τ是过度磷酸化tauopathies和激酶之一被认为是负责这个异常磷酸化是糖原合酶激酶β(GSK-3β)(综述(73年])。显然,了解途径的调节GSK-3β活动成为特异表达是必要的。在这种背景下,果蝇提供有价值的工具,因为许多突变的等位基因GSK-3飞行βshaggy- - - - - -sgg)生成以及等位基因无翼在这GSK-3和胰岛素信号通路β功能。大量研究利用这些突变体跨越与转基因表达野生型或变异人类τ和评估影响下游τ磷酸化,毒性和功能障碍29日,74年]。不仅有这些研究强调这样的通路在调节τ表型的重要性,但是他们也为探索疾病修饰治疗干预[铺平了道路47]。

如果因为任何原因小说转基因飞需要生成,这是一个相对简单,快速,便宜的任务。转基因技术过程(更详细地描述Pandey和尼科尔斯2011 (12])通常需要不到6周,非常划算。小说τ转基因果蝇生成和使用。例如,Feany实验室和其他人产生的飞线与点突变表达人类τ各种磷酸化网站,这些网站作为一种工具来调查的重要性为τ毒性(30.,31日,75年]。

总的来说,复杂的遗传工具大量的突变体一起飞翔的股票已经存在tauopathies相对容易研究果蝇。使用这个系统,它是可能的基因操纵任何生理pathway-implicated tauopathies并检查他们在疾病过程中的作用。

1.1.3。果蝇是相对简单的,但参与复杂的行为吗

另一个广泛使用的结果果蝇作为一个实验室模型是多了解它的解剖学和生理学。很明显,尽管这种生物是更复杂的比其他常用的无脊椎动物模型,秀丽隐杆线虫,但仍有些简单,在细胞和分子水平,相比高等脊椎动物模型。例如,果蝇少许多蛋白质的亚型(有6亚型τ的人类,3在啮齿动物中,只有1果蝇(76年])。组织果蝇的神经系统也相对简单。例如,神经肌肉系统果蝇幼虫由30 - 40运动神经元分布30每hemisegment肌肉,在12段基本一致(77年]。此外,神经肌肉接头(NMJs)很容易呈现研究结构(回顾1999年Budnik和gramat [78年])。这种简单性使果蝇服从实验仍在个人的层面上很容易地识别细胞同时启用的功能(包括行为)的调查结果等操作。我们曾利用这个简单的NMJ系统果蝇幼虫调查高度磷酸化τ的影响在结构和功能上肌肉4 (NMJ的48]。

尽管它相对简单与其他模式生物相比,果蝇能够参与“更高的复杂行为”,如求偶行为(79年),学习和记忆80年),社会互动(81年],侵略[82年],梳理[83年),甚至酒精偏好和上瘾16]。这使它适合cognition-centred功能化验时尤其相关模拟人类神经退行性疾病如阿尔茨海默病,以进步失去学习和记忆等复杂的认知过程。事实上,一些组织利用学习和记忆分析评估τ表达他们的影响果蝇tauopathy模型;Mershin et al .,证明联想学习和记忆过程明显损害在转基因果蝇表达人类τ,牛τ,甚至额外的副本果蝇τ(51]。这些结果清楚地展示如何使用这种实验范式为解剖负责学习和记忆的机制缺陷的早期阶段tauopathies像阿尔茨海默氏症。

1.1.4。成像生理和病理活动在活的有机体内在果蝇

果蝇幼虫有明确的角质层和下面的肌肉组织是支配丰富特征明显的运动和感觉神经元网络。因此,可以想象,在真正的时间,任何生理或病理过程的活动发生在这些神经元只要能够荧光标记的蛋白质之一,参与细胞的过程。我们利用这个属性果蝇当我们测试了长期“τ和微管”假设在我们的果蝇tauopathy模型。这一假说源于观察在体外实验范式导致过度磷酸化τ展品的建议减少微管结合,将导致分解细胞骨架的完整性和轴突运输中断(了考恩et al ., 201084年])。当时tauopathy的啮齿动物模型存在不适合分析轴突运输在活的有机体内所以我们的研究果蝇是第一个测试这个假设在活的有机体内。我们想起生活完整的轴突运输实时第三龄幼虫,通过使用无人机/ GAL4系统驱动的表达GFP标记神经肽Y和人类τ的野生型同种型(0 n3r——这是既定高度磷酸化)运动神经元内透明的幼虫表皮下运行。作为预测的“tau-microtubule假说”,我们发现高度磷酸化τ的表达导致微管完整性的破坏,导致轴突运输中断,突触功能障碍,和运动障碍47,54]。因此通过使用果蝇,我们能够测试这个假说的方方面面在活的有机体内第一次。

1.1.5。果蝇适合中级到高级的吞吐量增强器/抑制屏幕吗

它是相对简单的建立一个巨大的许多不同的果蝇之间穿过。这一点,再加上这一事实有许多读数tau-mediated神经毒性和功能障碍果蝇tauopathy模型,果蝇特别适合于公正的,在活的有机体内遗传或药理剂/抑制屏幕。数字跟踪技术的出现,使一个跟踪行为参数果蝇成年人和幼虫半自动的的方式(85年)应果蝇模型更适合中级到高级通量筛选。作为讨论的部分1.2.2基因增强器/抑制屏幕一直在进行果蝇tauopathy模型已经确定了两个以前怀疑蛋白质(如PAR-1激酶- [32])以及小说的修饰符(如组件JAK / STAT家庭(25])。广泛的药理剂/抑制屏幕尚未报道果蝇tauopathy的模型,但进行了识别少数中先导化合物果蝇亨廷顿氏舞蹈症的模型和其他脆性X综合征(了纽曼et al ., 201186年和Pandey,尼克尔斯201112])。我们最近进行了一次有针对性的药理剂/抑制屏幕来验证一些化合物的调节作用认为干扰蛋白质折叠途径涉及tauopathies [85年]。

1.2。果蝇Tauopathies模型(列于表1)

1.2.1。如何Tauopathies一直模仿果蝇吗?

Tauopathies的特点是总量的异常磷酸化和错误折叠野生型(wt)或突变τ。模型tauopathies因此,大多数研究利用UAS-GAL4表达系统表达wt或突变的人类(甚至牛、啮齿动物和果蝇)τ特定的神经元或神经胶质细胞在两种幼虫和成虫果蝇。在这些研究中,人类τ表示高度磷酸化,一些研究报告,它也变得错误折叠和/或不溶性(33,34,53]。一般来说,τ似乎并不总博纳fida, EM-verifiedτ细丝,除非它是coexpressed增强器(29日),或表达神经胶质25),(见部分2.2)。τ的后果表现有然后被调查都通过评估神经功能(包括轴突运输、突触功能、嗅觉学习和运动行为)和神经元死亡(在等化验rough-eye表型,中枢神经系统神经退化,notal刚毛和损失)。

1.2.2。如何果蝇模型被用于解剖疾病机制?

这些模型已经使用无偏基因增强器/抑制屏幕识别蛋白质与τ。舒尔曼和Feany第一个报告的结果提出的遗传屏幕寻找修饰符粗糙的眼睛引起的表型的表达V337M人类τ(32]。在这个屏幕上,他们发现了两种酶已经与τ磷酸化(如PAR-1激酶和PP2A磷酸酶)和细胞凋亡以及蛋白质,此前从未涉及tauopathies。这些措施包括果蝇同系物的哺乳动物蛋白质如Ataxin-2 Glypican以及细胞骨架蛋白细丝蛋白和MAP1b。四个突触细胞骨架组件也发现类似的增强剂/抑制屏幕一起分子cochaperones酪氨酸磷酸酶、离子运输atp酶和核糖核酸结合蛋白以及转录辅因子(35]。再次,尽管其中一些将调整τ表型,其他小说修饰符,在疾病过程中的作用仍未彻底检查。

这些增强器/抑制研究常常伴随着互补实验,确定基因与人类要么coexpressedτ(32,34),或其内生直接同源基因或药物抑制。这使得在tau-mediated毒性的验证作用。例如,在他们的屏幕上,Colodner Feany确定抑制的JAK / STAT信号调制器的胶质τ毒性在他们的模型中。他们继续验证通过证明coexpression活化剂的JAK / STAT镇压,而抑制剂的JAK / STAT增强glial-tau-mediated毒性(25]。

在一些研究中,果蝇tauopathy模型用于偏见hypothesis-led实验解剖τ调节功能障碍或毒性的机制。其中包括测试假设tau-driven失去功能或增加有毒功能异常和τ磷酸化和聚合的作用在这些致病事件。这些研究调查的影响异常τ(a)微管细胞骨架结构和功能(36,37,54),(b)在突触结构和功能34,48),(c)神经突产物(38),(d)包括内源性蛋白质果蝇τ(54),(e)溶酶体功能(39,55),(f)细胞周期(40]。他们还强调了异常τ和氧化应激之间的关系(56和提到τ营业额的机制34,57,87年]。一些研究也调查了τ和之间的关系β在果蝇(41,58,74年,88年]。这些研究提供了宝贵的见解的可能机制异常τ导致tauopathies神经退化。

2。什么见解Tauopathy我们得到了果蝇模型?

发展的一个关键障碍疾病修饰治疗治疗tauopathies是我们不完全了解疾病发病机理。果蝇tauopathy模型提供了洞察其中的一些致病过程包括毒性机制,机制τ的营业额和τ和识别途径β可以互动。他们也质疑τ聚合的重要性。一般来说,这些见解添加那些获得类似tauopathies啮齿动物模型,但在某些情况下果蝇模型,通过优雅的遗传学工具,能够更加紧密相关致病事件诱发τ的变化。这一事实果蝇模型是适合基因增强器/抑制屏幕,进一步使小说球员疾病的识别过程。

2.1。τ毒性机制

2.1.1。表达异常τ会引起神经元死亡

的表达野生型或FTDP-17变异人类τ果蝇眼睛会导致细胞死亡,产生特征明显“rough-eye表型”[32等等)。神经元死亡后的表达野生型(0 n4r和2 n4r)或突变(V337M和R406W)人类τ在其他神经元数量包括胆碱能神经元,感觉神经元(包括动物的背部刚毛)和蘑菇体也被报道38,50,53,59]。在一些研究中,人类τ表达一直局限于特定的神经元或神经胶质的人群,而在其他panneuronally表达或表达在神经元和神经胶质。无论细胞人口τ表示,神经毒性报道的许多模型在两种细胞自治和自治的方式。这毒性不太可能仅仅因为τ是人类,有报道称类似的神经退化为牛τ的表达后,啮齿动物τ,甚至是过度的果蝇τ(42,50,59]。这表明,过度或misexpressionτ蛋白是有毒的,不管的宿主物种τ。人们可以推测为什么表达野生型(而不是疾病引起突变)τ应该引起toxicity-tau通常是表示在所有神经元,它的存在不是有毒在正常健康的细胞。尽管有明显的剂量效应(49),这种不平衡在正常τ同种型比例后的表达外源τ毒性的可能是一个原因,因为一些FTDP-17拼接突变导致神经退行性变的只是通过改变的比率3到4 rτ亚型在大脑中。也有可能τ的磷酸化状态变化时其表达平衡改变,因为这已被证明是非常参与τ导致毒性的机制(障碍),如下面所讨论的,这可能会提供一个解释为什么异位表达野生型τ导致神经退化。在这方面,这些模型概括零星tauopathies触发转换的正常野生型τ过度磷酸化和折叠状态还不清楚。

τ高表达的细胞机制导致神经元死亡并不是完全理解。然而,多个有毒机制可能扮演一个角色因为各种各样的形态变化中描述human-tau-expressing细胞死亡。影响神经元所表现出的坏死和凋亡变性。威廉姆斯et al .,(2000)表达不同τ转基因(人类的野生型0 n3r,牛和啮齿动物)在幼虫感觉神经元和报道变性的特点是异常轴突捆绑,减少arborisation,轴突肿胀,和卷边;严重影响动物也有很明显的轴突预测损失(50]。许多研究表达野生型或突变4 rτ报道液泡化和异常细胞核肿胀在成人大脑和视网膜(29日,40,51,53]。也有证据表明,细胞凋亡发生在human-tau-expressing细胞。TUNEL-positive细胞在模型表达野生型和突变体已报告τ在神经元和神经胶质25,40,43]。此外,coexpression两种细胞凋亡抑制剂,p35区域线程抑制V337M-mediated rough-eye表型,而果蝇Fem1的同源性细胞凋亡活化剂加剧了这个在两个不同的表型果蝇tauopathy模型(32,42]。识别异常τ如何触发凋亡,Khurana et al .,(2006)表明,细胞周期激活发生在转基因小鼠的大脑和眼睛表达野生型或变异人类τ,τ的下游,这发生磷酸化,激活细胞凋亡40]。总的来说,这些研究表明,激活细胞凋亡可能是τ引起神经退化的机制之一。凋亡细胞死亡也涉及其他慢性神经退行性疾病的致病机制如帕金森病和亨廷顿氏舞蹈症。

细胞凋亡、氧化应激被认为在许多慢性神经退行性疾病中发挥作用。研究果蝇暗示也可能参与的机制异常τtauopathies介导的毒性。Dias-Santagata et al ., (2007) (56]表明,部分失活果蝇的抗氧化途径表达R406Wτ加剧了神经退行性表型在他们的模型中。此外,抗氧化剂维生素E抑制,同时prooxidant线粒体毒素治疗百草枯,加剧了这些表型。这些结果表明,异常τ引发氧化应激的表达式可能会导致τ表达神经元退化的机理。

人们历来认为τ的总量(细丝和缠结)本身是有毒的,因此在tauopathies负责神经退化。这一观点现在正在挑战(部分2.2)。然而,由于胶质的表达人类τ果蝇模型tauopathy导致胶质神经元纤维缠结的形成,可想而知,这是负责tau-mediated神经退化模型中描述(25]。然而转移这些苍蝇温度,压抑τ表达,导致TUNEL-positive细胞数量显著减少胶质τ缠结的数量没有任何变化。这表明,聚合τ不负责τ毒性观察在这个模型。类似的观察在tauopathy-discussed的啮齿动物模型在更详细的部分2.2(89年]。即使聚合τ不tau-mediated毒性中发挥重要作用果蝇错误折叠(但可溶性)τ可能涉及。Bilen和Bonini(2007)表明,组件的伴护蛋白质,泛素蛋白酶体通路(44),这是已知的与错误折叠τ(90年),强有力地抑制rough-eye表现型由野生型人类τ或者R406Wτ。这意味着错误折叠τ的毒性在他们的模型中。进一步支持这个想法来自观察几组,当人类的表达野生型或突变τ导致rough-eye表型,通常MC1或Alz50正数这些抗体与错误折叠反应物种的τ(53]。这样看来,至少在果蝇,τ不需要总引起变性。这就提出了一个有趣的可能性,τ聚合是一个晚期的事件爆发后,开始在tauopathies神经退化。

另一个潜在的毒性机制负责τ是τ的位移soma的轴突。τ是归类为一个轴突蛋白及其位移到somatodendritic舱通常被认为是由一些在纠结致病事件最终形成和退化。一项研究从果蝇模型的一种家族性帕金森病(PD)(这是一个次要tauopathy因为τ总量是经常发现在这种情况下)支持这一想法。在这个模型中,一种疾病引起突变激酶的表达(富亮氨酸重复体内基因LRRK2激酶2或)在成人大脑的多巴胺能神经元变性原因树突分枝,有关mislocalisation内生的果蝇τ的soma (52]。此外,抑制内源性果蝇τ使用RNAi抑制,而外源性超表达人类的野生型τ加剧,突变LRRK2-mediated树突变性。类似的结果被报道Zempel et al .,在初级文化(91年]。他们表明,变性的接触后的树突棘β低聚物与mislocalisation somaτ的轴突。总的来说,这些结果表明,mislocalisation(τ)可能导致退化。这可能是一个负责变性的机制果蝇上面描述tauopathy模型。

τ磷酸化在调停τ毒性所扮演的角色也被调查的大多数果蝇tauopathy的模型。在一个早期的tau-mediated变性的报告果蝇神经系统,中央et al .,增加了伴随在τ磷酸化AT8和AT100网站(53]。这意味着τ的磷酸化发生在tau-mediated变性。杰克逊et al .,然后证明功能的丧失果蝇τ激酶GSK-3同族体β,(蓬松)sggcoexpression加剧,同时,sgg与τ增强人类τ的眼睛表型(29日]。同样,叶et al ., (38]表明,失去notal刚毛在他们的模型中是减少当人类τ表示一起主导负的sgg。这其中牵扯到的τ磷酸化疾病的退化过程。这个想法是由客观的发现证实了基因增强剂/抑制屏幕由舒尔曼和Feany早在2003年,它被视为最大的类的修饰符V337M-induced粗糙眼睛表型τ激酶和磷酸酶(32]。然而,所发挥的关键作用的确凿证据τ磷酸化在tau-mediated神经毒性是由西村et al ., 2004年采用飞的遗传工具与退化的神经元紧密相关τ磷酸化(43]。就像杰克逊et al .,他们第一次证明了coexpressionτ激酶(在这种情况下PAR-1激酶,果蝇同族体另一个τ激酶的标志),与野生型或R406W变异人类在Serτ增加其磷酸化^262年/爵士^356年(12 e8网站)和加剧了tau-mediated rough-eye表现型。他们接着确认PAR-1磷酸化τ对其毒性至关重要的证明τnonphosphorylatable在这个网站(4 rτ与丙氨酸在Ser替换^262年/爵士^356年)不会引起变性的眼睛43(这个结果最近被Chatterjee et al .,复制(37])。最后,他们用MARCM表达系统生成PAR-1突变克隆human-tau-expressing苍蝇和显示,大多数的TUNEL阳性细胞都在PAR-1 /克隆人类τ(这也是12 e8正面)(43]。Fulga et al .,进一步重量τ磷酸化在τ毒性的作用,表明pseudophosphorylatedτ突变(4 r的表达^E14灯头)是有毒的,而一个nonphosphorylatable突变(4 r^美联社)是有毒视网膜光感受器(更少30.]。τ磷酸化也涉及tau-mediated其他中枢神经系统组织的变性。Colodner所使用的模型和Feany(2010),在其中人类的野生型τ是表达在神经胶质,有年龄相关性增加τ磷酸化在某些(AT8和AT100)抗原表位正值τ不溶性增加/胶质纠结形成和凋亡细胞死亡他们观察(25]。Kosmidis et al .,显示0 n4r tau-mediated消融成人大脑的蘑菇体(由于τ蘑菇体前体)的毒性作用增强了表达的phospho-mimickingτ突变(0 n4r^E14灯头)和抑制的表达式nonphosphorylatableτ突变(0 n4r^美联社)[59]。异常的τ磷酸化也被认为扮演一个角色在mislocalisationτ的轴突somatodendritic隔间(52,91年]。林et al .,表明树突的退化发生在τmislocalised somatodendritic舱的果蝇模型,是增加AT100(刺^212年先生,^214年)免疫反应性。此外,phospho-mutant的表达形式的人类τ不phosphorylatable AT100网站导致废除树突变性的表型,因此因果关系τ磷酸化与树突毒性他们观察到这个网站52]。

除了上面讨论的机制外,其他小说通路和细胞过程可能参与调停τ毒性。其中一些已确定从基因增强剂/抑制屏幕和包括JAK / STAT通路(25]。这个途径参与多种细胞过程包括炎症信号转导。目前,这个途径介导τ毒性的机制尚不清楚。尽管如此,看起来,胶质τ表达导致抑制这个途径和获救τ毒性可以通过增加组件的表达式或活动的途径。进一步调查这个途径和作用在tau-mediated毒性可能导致小说,glial-based治疗干预措施不仅对神经胶质细胞集中tauopathies,而且对其他tauopathies。第二组蛋白质以前没有广泛的上下文中研究tau-mediated毒性是肌动蛋白细胞骨架的成分。这些是确定在增强器/抑制屏幕由Blard et al ., 2006年(34]。随后,Fulga et al .,证明人类R406Wτ与f -肌动蛋白相互作用,导致其异常的捆绑和积累,肌动蛋白的基因减少镇压,而肌动蛋白的过度加剧了V337M或野生型4 r-mediated rough-eye表型在他们果蝇模型(30.]。因此,相声显然发生轴突突触肌动蛋白细胞骨架微管和选民之间的,但这是如何影响这些组件变得异常tauopathies尚不清楚。这当然是一个区域的调查,因为它可能是极度参与机制引起突触功能障碍/损失是明显的早期阶段tauopathies [92年]。事实上肌动蛋白网络的组件已经被证明与非功能性测试colocalise广告和FTDP-17大脑(93年]。

2.1.2。表达异常τ导致神经功能障碍

然而,正如上面所讨论的,有很多果蝇模型证明表达的异常τ与神经毒性有关,还有其他果蝇模型报告行为表型没有明显退化。我们已经表明,人类(0 n3r)或表达野生型果蝇τ幼虫运动神经元导致神经功能障碍。这是特点是轴突运输中断和突触结构和功能(47- - - - - -49,54]。在我们的模型中,没有证据表明tau-mediatedτ聚合或神经退化的神经元功能障碍是由可溶性τ的物种。也像我们一样,Falzone et al .,轴突运输报告缺陷后表达的人类突变(R406W)τ果蝇模型,它被认为缺乏神经细胞死亡或τ聚合(60]。类似的结果出现了实验室的Skoulakis报告重要的学习和记忆赤字在转基因果蝇表达野生型人类τ(2 n4r),牛τ果蝇τ,之前任何证据神经退行性病变(51)(Mershin et al ., 2004)。类似的结果也出现在啮齿动物模型的tauopathy岁人类τ(2 n4r)表达野生型小鼠表现出学习和记忆障碍但没有明显的神经元的损失(94年]。

几乎所有的研究中,一种可溶性τ与神经功能障碍在没有退化影响的磷酸化状态τ的致病机制。在我们的研究中,我们发现,减少τ磷酸化(在PHF-1和AT8网站)与氯化锂治疗抑制,同时增加τ的coexpression磷酸化sgg,提高了轴突运输和运动缺陷(47]。Kosmidis et al .,(2010)表明,一个人4 r的表达τphospho-mutant (2 n4r^STA不能在Ser磷酸化吗^238年和刺^245年)是高度磷酸化AT100, AT8, pS262, pS356,导致深刻的记忆障碍没有蘑菇身体退化(59]。tauopathy的啮齿动物模型的结果(如木村et al ., 200794年上面描述的),还建议过度磷酸化τ在调节记忆障碍起着因果的作用缺乏细胞死亡或混乱的形成。

高度磷酸化τ破坏神经元功能的机制可能涉及phosphorylation-mediated减少过度磷酸化τ的结合能力和稳定微管。高度磷酸化τ已被证明与微管结合的能力降低在体外(95年]。与这个协议,我们发现细胞骨架的完整性明显在我们的崩溃果蝇模型发生因为高度磷酸化(AT8和PHF-1积极)我们表达了人类(0 n3r)τ是妥协的microtubule-binding能力(54]。其他人也表明,很大比例的人工τ表示在他们果蝇tauopathy不是绑定到微管模型,因为它是高度磷酸化(36]。因为高度磷酸化(AT8积极)τ是明显的在广告pretangle神经元的大脑,可想而知,微管细胞骨架,从而在这些神经元轴突运输损害(96年,97年]。这可能是负责神经网络中断,表现为学习和记忆障碍在疾病的早期阶段。

一个意想不到的额外的致病性的影响可溶性高度磷酸化人类τ,我们发现在我们的模型与内生果蝇τ和妥协microtubule-binding能力。因此,细胞骨架的完整性,我们报告可能发生的故障,因为功能上无能的高度磷酸化人类τ和致病性转换正常的内生τ(54]。这种能力的异常磷酸化可溶性τ绑定到和其他蛋白质功能妥协已经证明在细胞培养实验模型(98年]。

2.2。τ聚合与τ毒性的重要意义

虽然错误折叠蛋白聚合描述许多常见proteinopathies包括阿尔茨海默病、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症,他们在疾病过程中扮演的角色是有争议的。这些疾病的证据来自不同模型表明,之间有一个分离聚合本身和潜在的毒性,这不是前兆总量可能是有毒的物种。果蝇模型tauopathies无疑促成了这个论点的证明退化发生在缺乏明显的τ聚合。威廉姆斯et al .,变性后感觉神经元表达的报道,牛或啮齿动物τ没有纠结的形成(50]。随后,中央et al .,报道神经退化后的表达人类FTDP-17突变体和野生型τ,但这里也没有τ总量(53]。这些发现暗示tauopathy这些模型,功能障碍和毒性可能是由于可溶性过度磷酸化τ。实际上,所有果蝇tauopathy模型提供了进一步证明这个概念,因为在大多数研究表达了某种形式的τ果蝇,没有发现不溶性τ。我们认为这并不一定表明果蝇提供了一个穷tauopathy模型;而这些研究提供的证据表明,τ聚集没有必要τ毒性([50,53)和延长许多其他人)。这一结论已经得到了啮齿动物的研究。例如,人类τ表达野生型小鼠表现出行为赤字没有非功能性测试(94年],triple-transgenic老鼠(表达τ,程序,presenilin-1)也显示神经元功能障碍之前形成的非功能性测试(实际上在淀粉样斑块和细胞死亡)(99年]。具有讽刺意味的是,也许果蝇模型还提供了洞察τ导致功能障碍的机制在疾病过程的早期,没有不溶性τ的“混杂”因素和细胞死亡在啮齿动物模型中经常遇到。此外,正如在本文已经讨论(见部分1。1),不同形式的表达在特定的神经元数量使用无人机/τGAL4系统提供了大量的模型来回答特定的问题,而不需要(或能力)任何一个这些模型完全概括所有方面的疾病。

人可能会想为什么没有不溶性τ在大多数飞行模式。在模型表达τ与D42司机(运动神经元47- - - - - -49,54),在感觉神经元(50),或在大脑的蘑菇体区域51)不溶性τ的缺乏可能是由于这些模型代表早期神经功能障碍:如果果蝇寿命更长,也许缠结和细胞死亡最终会发生。然而,在模型表达τ与GMR光感受器神经元,Sevenless或者是司机29日,32,36,39,40,43,One hundred.)或胆碱能神经元(Cha司机)53),或与Elav panneuronally司机(40,53,56这显然不是如此,因为神经元死苍蝇的生命周期内没有形成非功能性测试。在这些视网膜细胞死亡模式,这也暗示也许苍蝇缺乏必要的分子机制创建缠结。再一次,我们知道这不是因为τ的co-overexpression激酶毛发粗浓杂乱的可以迫使缠结的生产,即使在这个视网膜系统[29日),因为τ缠结形成的胶质细胞能飞(25]。

隐含在前款规定,一个关键的现象在飞的τ毒性明显是τ的程控特异性研究对神经元的影响。它一直是明显的从人类条件,一些细胞类型比其他人更容易受到τ病理学(101年]。此外,人类tauopathies和众多在体外研究表明,τ不同的亚型和磷酸化状态(更不用说不同溶解度状态)(的行为都很不同102年]。这些现象可以精确地使用无人机/ GAL4系统调查果蝇Skoulakis实验室做,以直接的方式,在啮齿动物中相当困难。例如,在一项研究中,他们直接从不同物种相比τ的影响表现在蘑菇体神经元在学习和记忆功能tasks-discussed部分2.5(51]。他们表达了各种disease-mutantτ结构在各种神经细胞类型(45处理,发现τ和转译后的修改在不同神经类型,作为调节激酶的函数。他们随后发现,蘑菇体神经元更容易比其他神经元,野生型τ但不容易受到一些疾病的突变τ(59]。由于τ聚合可以诱导基因在果蝇的coexpression相关激酶,可以利用这些遗传工具之一果蝇类似研究同种型和程控易感性的差异τ聚合。

在不溶性τ一直在飞,发现它不似乎是有害的。在桥等的研究老年tau-expressing苍蝇发达不溶性τ(的确切性质还不清楚从他们的报告)在22天的年龄;他们rough-eye表型没有比年轻的苍蝇没有不溶性τ(33]。这可能表明,聚合物本身不是有害的。戏剧性的和令人信服的证据表明,聚合τ不是主要有毒物种来自老鼠,减少小鼠症状τ表达式条件可以改善[背后的表现型即使τ仍缠结89年]。类似的方法是最近拍摄的果蝇在模型中,野生型神经胶质τ表达导致神经原纤维缠结在神经胶质神经元和神经胶质细胞的死亡25]。在这项研究中,当τ表达式被随后的混乱形成,细胞死亡虽然缠结仍然是预防。果蝇可能是一个有用的系统扩展这些发现的可能性(通过的目标系统和attB / attP集成系统)直接复制这个实验,同时比较许多物种,亚型或等位基因τ。

总的来说,这些结果果蝇tauopathy模型一致的结果从啮齿动物模型和怀疑τ聚合tauopathies发病机制的要求。相反,他们暗示一个高度磷酸化、可溶性τ的物种是批判性的参与机制,导致神经功能障碍和退化。这是否代表的事态在疾病的早期阶段,和第二组变质事件刺激τ聚合生效后阶段的疾病尚未确定。

2.3。τ周转率

蛋白质质量控制特性突出的讨论围绕tauopathies和其他神经退行性疾病共同称为“foldopathies”。蛋白质质量控制可以大致认为包含两个系统被激活,当蛋白质错误折叠,(如伴侣家庭和展开的蛋白质反应(UPR)),以及那些处理晚期蛋白质错误折叠或聚合的间隙(如自噬/溶酶体系统和泛素蛋白酶体通路(UPS))。果蝇tauopathy模型表明,τ与所有这些途径,他们可能发挥关键作用的营业额在正常和疾病情况。这些发现不仅传授信息的作用在proteinopathies蛋白质质量控制途径,他们也强调潜在的治疗靶点。

2.3.1。τ可能退化的自噬/溶酶体途径

建议τ时可以通过自噬/溶酶体途径伯杰et al .,证明了雷帕霉素,一个已知的自噬的诱导物,勉强抑制tau-mediated粗糙的眼睛表型(One hundred.]。然而,由于作者无法检测人类τ的苍蝇(可能因为疲软的司机),他们不能直接与τ表型的抑制自噬清除τ。更确切地证明,τ可能被这个途径,把障碍在这一过程中可能发挥作用在tau-mediated毒性的结果来自Dermaut et al ., (39和Khurana et al .,55]。两组表明,溶酶体功能障碍,通过功能的丧失的突变内生溶酶体蛋白(39),或溶酶体酶的基因减少组织蛋白酶D,强有力地加剧了human-tau-mediated表型在各自的模型。Khurana et al .,然后继续表明,尽管这溶酶体功能障碍并不是与增加总τ水平有关,也不是τ的磷酸化状态的改变,有增加了五倍半胱天冬酶裂解N端截断τ(55]。这种形式的τ是更多的有毒和不溶性比完整的野生型和突变体τ。这些结果表明,诱人的可能性,正常的溶酶体功能可以防止τ还存在被裂解,从而阻止它获得更多的致病性,aggregation-prone地位。溶酶体功能是否健康的神经元保护τ把它在一个正常的途径与小τ得到分流的半胱天冬酶裂解途径尚不清楚。因为不正常的溶酶体和截断τ物种被发现在广告的大脑(了Khurana和Feany (2007) (103年),这些发现提供了一个洞察潜在的机制,可能引发tauopathiesτ聚合。

2.3.2。τ异常可能会触发展开的蛋白质反应

展开的蛋白质反应(UPR)处理多余的错误折叠蛋白质的ER和旨在恢复体内平衡通过减少这种蛋白质进入急诊室,刺激蛋白质错误折叠/聚合的退化,或上调热休克蛋白(休克)和其他蛋白质质量控制基因。罗文和Feany(2010)最近证明了UPR被激活在转基因果蝇表达人类的野生型和突变体τ,这之间存在着正相关的程度UPR激活和毒性的程度57]。这一事实的最大激活UPR在果蝇表达phospho-mimicking突变形式的τ导致作者推测过度磷酸化τ是触发了UPR激活。当组件的UPR机械基因抑制防止感应,有一个强大的恶化tau-mediated表型。这些结果暗示展开的蛋白质发生反应作为补偿措施保护细胞免受异常,过度磷酸化,和可能的错误折叠τ的物种。有一些证据表明广告的UPR被激活(104年),但这一事实错误折叠和过度磷酸化τ物种依然存在,导致神经退化意味着它不能充分处理异常τ。

2.3.3。伴侣/ UPS系统可能参与磷酸化τ的退化

尽管有很多证据的啮齿动物和细胞培养模型tauopathy显示伴护蛋白质如芯片(hsc - 70相互作用的蛋白质的糖基)调节磷酸化通过UPS(τ的营业额105年),的证据果蝇是相互矛盾的。Feuillette et al .,报道称,无论是,差别基因对这些还是药物抑制UPS增加内源性的总水平或磷酸化状态果蝇τ。这促使他们得出结论,τ不退化的UPS果蝇(87年]。这是相反的结果Blard et al .,一年后,蛋白酶体活性的抑制表达野生型果蝇(0 n4r)τ导致高分子量的积累τ物种(34]。此外,在协议的结果啮齿动物和细胞培养模型,他们发现,防止τ磷酸化表达它的背景主要负sgg也导致了高分子量的积累τ的物种。这意味着UPS-led间隙τ的模型依赖于其磷酸化状态。关于监护人所扮演的角色重折叠和间隙的τ,的结果果蝇模型是复杂的。舒尔曼和Feany没有识别出任何伴侣蛋白家族的成员在他们的V337M tau-mediated粗糙眼睛表型增强器/抑制屏幕在2003年[32]。他们也没有找到任何的调节效应coexpression hsp70和hsc4两分子伴侣’τ表型。相比之下,Blard et al .,并识别分子陪伴在增强器/抑制屏幕,他们三年后进行。然而当这些陪伴coexpressed V337M,加剧了粗糙的眼睛表型在他们的模型中(34]。这些发现的意义还不清楚。

2.4。一个β和τ的交互

τ和淀粉样疾病之间的关系路径,促进它们之间的相互作用一直是一个激烈争论的问题和科学研究在这个领域。普遍的共识是淀粉样病变位于上游的τ病理学,因此必须激活细胞过程导致τ的hyperphosphorylation和聚合。从几个出来的结果果蝇tauopathy模型,试图研究这两个蛋白质之间的相互作用广泛支持这一观点。

Torroja et al ., 1999年证明牛τ或pan-neuronal表达式果蝇同族体的淀粉样前体蛋白(达成结果保留在幼虫囊泡运动(58](也见过表达后人类应用产生影响(106年])。这种表型变得更严重时都是coexpressed暗示这两个蛋白可以导致轴突运输的中断。我们在2010年报告了相似的结果,当我们发现coexpression人类β₄₂与野生型人类τ(4 r)有说服力地加剧tau-mediated在幼虫运动神经元轴突运输中断(74年]。我们继续表明,两种蛋白质相互作用来影响运动能力的成年苍蝇和缩短其寿命,而这些与氯化锂exacerbatory效果是可以预防的。这意味着GSK-3β是中介τ和之间的交互β₄₂在我们的苍蝇。最近,Sofola et al .,(2010)提供了更多的证据表明β可能是激活GSK-3β在他们的果蝇模型(88年]。他们使用一个诱导基因表达系统表达北极突变β₄₂特别是在成人神经元和发现它积累随着年龄的增长,导致死亡率上升和进行性神经功能障碍在缺乏明显的细胞损失。这也导致GSK-3增加β活动。有趣的是,致病性的影响β₄₂在这个模型时明显抑制β₄₂表示在一个果蝇τ零线,展示两个蛋白质之间的相互作用在致病过程中(88年]。这个结果支持了观测的tauopathy各种啮齿动物模型β要求τ调解其致病性的影响(107年)(更全面审查看到莫里斯et al ., 20117])。

其他报告显示,τ和β/应用程序可能通过其他激酶相互作用。王et al .,(2007)表明,coexpression人类R406Wτ与人类应用导致的恶化tau-mediated粗糙眼睛表现型由击倒抑制肿瘤抑制蛋白LKB1 [46]。作者认为应用程序激活LKB1加强PAR1-mediated人类τ的磷酸化。这是因为coexpression陶和应用会增加τ磷酸化PAR1现场12 e8,减少在苍蝇LKB1的RNAi撞倒了。饭岛爱安藤和饭岛爱(2010)表明,Aβ₄₂加剧了粗糙的眼睛引起的表型的表达人类野生型(0 n4r)τ,这种效果是伴随着增加磷酸化在许多网站包括Serτ^202年,用力推^231年和爵士^262年(41]。作者继续表明,exacerbatory效果的β₄₂在τ表型是抑制如果粗糙的眼睛β₄₂是coexpressedτ的突变形式的不能在Ser磷酸化吗^262年。这表明一个β₄₂介导的磷酸化在这个网站在其致病性与τ是至关重要的。作者认为damage-activated检查点激酶2,其RNA水平调节的β₄₂表达苍蝇,可能负责调解β₄₂τ的影响(41]。

总的来说,果蝇τ和tauopathy模型β/ APP coexpressed可以提供宝贵的见解细胞通路调节这两个蛋白质之间的相互作用。他们还可以作为有用的平台筛选治疗药物旨在干扰这种交互。

2.5。同种型的具体差异

可变剪接的一个基因导致的翻译6亚型τ成人大脑,也存在与否的区别1或2氨基端域有三(3 r)或四(4 r) c端微管绑定域名。在成年人的大脑,3 r的比率:4 r亚型是1。τ和啮齿动物有3个亚型果蝇有一个。所有τ亚型,无论主机物种,共同点微管结合域和服务相同的功能。tauopathy不同的模型,不同的人类τ亚型表达(如野生型或窝藏疾病突变),通常没有明显的原因同种型的选择。的结果果蝇tauopathy模型表明,不同τ亚型(甚至同一主机物种)有能力差导致功能障碍和死亡。这可能是因为,如已经证明在体外他们表现出不同的互动伙伴,不同的微管结合的能力,和不同的药物敏感性磷酸化。

Chen等人(2007)表明,尽管表达的人类τ(2 n4r)和野生型果蝇τ导致的眼睛表型在成年苍蝇只有约50%的修饰符中确定增强器/抑制屏幕改变的表型果蝇τ以同样的方式和人类τ;剩下的修饰符不同修改一个或其他的表型42]。这表明,尽管这两个物种(τ)在功能上相似,可能与相同的蛋白质在有毒的途径,他们也表现出显著差异。Kosmidis et al .,(2010)表明,在人类的表达野生型0 n4rτ2 n4rτ造成严重的烧蚀的蘑菇体成年苍蝇的大脑,人类的表达野生型0 n3rτ,牛τ果蝇τ(没有影响59]。然而有趣的是,尽管缺乏影响蘑菇体的完整性,牛和的表达果蝇τ导致学习和记忆障碍(10,51,65年]。这清楚地展示了一个强烈的同种型具体影响一些亚型直接有毒;其他引起深刻的功能障碍,而不是公开的神经毒性。

2.6。τPhosphorylation-One尺寸适合所有人吗?

磷酸化的见解关于因果作用出现在疾病的发病机理果蝇模型是在协议与啮齿动物和其他模型。然而,的结果果蝇表明,τ的致病性后果磷酸化依赖被磷酸化的网站。τ磷酸化在一些网站与神经退化而磷酸化在其他网站与神经功能障碍在缺乏细胞死亡。τ的磷酸化激酶/马克网站(Ser不相上下^262年/爵士^356年——12 e8网站)与毒性有关果蝇视网膜(37,43和蘑菇体59]。然而在研究Nishiumra et al .,在那里他们发现τ的表达没有phosphorylatable 12 e8网站是没有毒的,他们还指出降低磷酸化AT8和AT100网站,尽管这与毒性的意义还不清楚。他们还报道,τPHF-1站点(Ser磷酸化^396年爵士^404年)不是在果蝇表达这phospho-mutantτ大幅减少,因此可以得出这样的结论:磷酸化在这个网站不调解毒性43]。也进一步加强了这一结论的发现Chatterjee et al .,(2009)还生成,转基因果蝇表达τ是谁没有phosphorylatable PAR-1 (12 e8)网站(37),但与西村et al ., (43]他们coexpressed这sgg。这导致在AT8 phospho-mutantτ成为高度磷酸化,AT100, PHF-1,但有趣的是,它不产生粗糙的表型。此外,当Chatterjee et al .,表达了另一个τphospho-mutant,这次没有phosphorylatable GSK-3β网站和coexpressed PAR-1,他们看到一个强大的12 e8信号和严重rough-eye表型(37]。综上所述,Chatterjee和西村的发现暗示τ磷酸化在PAR-1 /马克网站(如12 e8)导致神经退化,而τGSK-3磷酸化β网站(如PHF-1 AT8、AT180 AT100)会导致功能障碍。在支持我们发现在我们的模型中,我们看不到任何神经退化,操作,增加磷酸化野生型人类(0 n3r)在GSK-3τβ网站加剧τ神经元功能障碍表型(如轴突运输损伤,细胞骨架的破坏,和运动缺陷)同时,GSK-3治疗β抑制剂救助这些表型(47,54]。tauopathy啮齿动物模型中,木村et al .,(2007)也报告增加磷酸化PHF-1τ的网站,他们与功能障碍而非变性(94年]。其他τ磷酸化网站Ser分离tau-mediated毒性的障碍^238年和刺^245年。Kosmidis et al .,(2010)报道,表达人类τ2 n4r phospho-mutant不能在这些网站抑制磷酸化蘑菇体烧蚀,通常是以下表达式2 n4rτ,但是并没有废除的学习和记忆障碍也与它的表达式(59]。他们发现这个phospho-mutantτ有高架AT100和AT8免疫反应性,表明磷酸化在这些网站可以与功能障碍而非毒性有关。然而,由于τ已被证明是磷酸化在退化的神经元(这些网站53),一个人不能总是认为占领这些网站显示功能障碍和没有毒性。可能的致病效应磷酸化网站取决于其他网站占领τ在同一时间。此外,磷酸化概要文件可能会改变暂时随着病情的发展和功能失调的神经元开始退化,不会反映或欣赏的东西当研究磷酸化在晚期病理模式。

3所示。这些见解如何为疾病修饰治疗?

一个一致的结论可能得出的结果果蝇模型tauopathy过度磷酸化,可溶性种τ中起关键作用导致神经功能障碍和退化。因此,仍有很多潜力确定代理可能会减少τ磷酸化(其中一些已经测试果蝇),在这个领域研究工作,目前正在进行,可能会产生修改治疗疾病。相反,从这些结果果蝇模型提高怀疑anti-tau聚合的有效性策略,至少在疾病的早期阶段。

关于过度磷酸化τ导致毒性的机理,从众多的研究结果果蝇模型表明,τ引发细胞凋亡,通过触发细胞周期激活或诱导氧化应激。这将表明疾病修改干预防止τ毒性可能调查凋亡或抗氧化剂策略的有效性。抗氧化剂干预已经显示出在一些承诺果蝇tauopathy模型(56]。

的果蝇模型的tauopathy关注过度磷酸化tau-mediated神经元功能障碍指向tau-mediated分解细胞骨架完整性的致病机制。疾病修饰治疗来对抗这可能研究微管稳定剂的效用,目标,目前正在调查tauopathy[的啮齿动物模型108年]。

出来到目前为止的见解果蝇关于τ营业额可能意味着药理激活自噬或UPR可能有助于消除有毒,截断,过度磷酸化τ的物种。

4所示。结论

果蝇tauopathy模型只使用τ生物学家在过去的十年,在这段时间,他们已经导致我们理解tauopathies的发病机制在很多方面:(a)他们小说已经在识别关键球员在疾病过程中由于其顺从的遗传屏幕;(b)他们强调潜在tau-mediated细胞死亡机制和功能障碍和各种τ异常的意义;(c)他们有我们进一步理解τ营业额在正常和疾病状态。源于这些见解许多疾病修饰治疗干预的可能性,这里太果蝇可以贡献,通过提供这样的药物筛选平台的“整个有机体上下文”。总的来说,缓解和实验的温顺果蝇位置在药物发现的一个重要临床前阶段的探索性研究疾病机制以及药物测试确定通路可以调查体内。

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