潜在的外围生物标志物的诊断阿尔茨海默氏症

文摘

进步在外围生物标志物的发现阿尔茨海默氏症的诊断将提供一个更好的方法来检测这种衰弱疾病的发病的方式既非侵入性和普遍可用的。本文探讨了当前正在使用的方法来发现潜在生物标志物候选人在外围。寻找周边的生物标志物,可以利用诊断导致了一个广泛的研究使用多个生物的方法,包括评估组织,基因组学、蛋白质组学、表观遗传学、代谢组学。虽然最终生物标志物还有待证实,进步的理解疾病的机制和主要敏感性因素已经发现并揭示承诺未来发现的一个有用的生物标志物的可能性。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)的发生率,痴呆的最普遍形式的老年人口,预计将增加指数在未来十年。这种衰弱疾病的普及性,广泛的研究都集中在潜在的外围生物标志物和他们如何可以用来诊断和监控阿尔茨海默病的进展。有两种类型的生物标志物:状态标记和标记阶段。状态标志表示个体疾病的严重程度。随着某种状态标记的数量增加,单个增加疾病的严重程度。阶段标记表明个体内的疾病进展。如果一个人有一定的退行性疾病,那么状态和阶段标志将出现(1]。根据工作小组报告的共识Molecularand阿尔茨海默病的生化标记,一个生物标志物必须遵循一定的基本要求,包括能够反映AD病理和区分它与其他痴呆敏感性,80%是可靠的和可再生的,很容易执行和分析,并保持相对便宜(2]。目前,最有效的方法来确定广告的诊断仅限于成像技术(例如,MRI和PET)和脑脊液(CSF)的分析,这就需要腰椎穿刺(3]。理想情况下,两种技术具有良好的特异性和敏感性,但费用和风险入侵过程的局限性。

的外围生物标志物的发现,是容易和成本有效时最重要的考虑这一疾病的患病率。在血液的生物标志物的必要性广告是如此之高,因为不足的现状。上述考虑建议需要诊断的生物标志物能够发现疾病症状出现之前。为了实现这一目标,这种诊断生物标记可能需要一个常规检查的一部分,作为目前血脂。这意味着生物标志物,可以获得在任何医生的办公室或标本收集站以最小的侵袭性以合理的成本和时间的需求。为了采用广泛使用的生物标志物有了大量的一致性的人从不同的人群。目前的成像和脑脊液生物标志物研究满足的标准建立了大量的人员和各种各样的人群。这些研究为建立早期检测的可行性的重要原则。然而,这些类生物标志物不满足最小的侵袭性的标准,合理的成本,或最少的时间需求。这些因素导致强烈建议需要一个有效的生物标志物的广告。 The criteria of minimal invasiveness, minimal time by the physician, and reasonable cost argue for an easily obtained sample of peripheral tissue that could then be analyzed either in the office or at a central location.

广告主要来自临床试验,诊断,目前,没有完全准确的测试诊断的广告。从老年人获得CSF在多次场合绝非易事。血液很容易获得,因为每天CSF被吸收进入血液,等离子体可以提供大量的生物标志物对于广告4。因此,找到一个外围生物标记,使用容易收集样本(如血浆、血液、唾液和尿液)将更加有利,因为它相对无创性治疗方式,能够提供一个准确的诊断。搜索找到周边生物标志物,可以作为一个明确的诊断工具,普遍可用的创造了一个巨大的身体覆盖几个不同的生物方法的研究。在这篇文章中,我们将检查当前状态的潜在外围阿尔茨海默病的生物标志物,评估每个角度的微创,易得的最小时间要求和合理的成本。我们将进一步评估每个角度的生物标志物检测的能力已经诊断疾病和疾病预测未来的能力。

2。可评价的组织

阿尔茨海默氏症的发病率普遍看似没有模式”开始。“因为多达98%的阿尔茨海默病例是零星的、至关重要从应税组织可以识别潜在的生物标记物诊断广告在个体基础上(4]。这种方法的实用程序的可用性身体样本可以提供非侵入性诊断的决心,而廉价的过程如唾液的拭子,一个简单的血液样本,或尿液测试。

利用唾液作为生物标记的广告一直在检查的可能性,导致其效用在诊断早期发病形式和区分广告类型痴呆的其他形式的神经退行性疾病。活检的唾腺会产生重大发现阿尔茨海默氏症,因为唾液上皮细胞表达淀粉样前体蛋白和一个β。此外,重要的是要注意,脑脊液的变化也许是反映在唾液5]。一项研究将一群人与广告匹配的一组控制年龄和性别以及患有帕金森症。研究结果发现,有一个小,但仍然统计相关,增加的β42在轻度AD患者5]。应该注意的是,没有明显的变化β42岁的帕金森患者的控制水平,这将表明,唾液的水平β42可以用来区分广告和其他形式的痴呆。研究还表明唾液乙酰胆碱酯酶酶之间有一个连接(疼痛)和广告,因为它已经建立,中枢胆碱能减少疾病的生物化学(活动是一个值得注意的方面6]。在早期阶段,胆碱能神经元主要接受变性和导致显著降低乙酰胆碱。患者的一项研究显示,广告,疼痛活动明显低于同龄同行,这表明唾液胆碱能活性可能是一个生物标志物水平(7]。唾液疼痛活动的变化似乎平行AD-associated减少大脑胆碱能活性,7]。在研究说话的et al .,受试者接受治疗疼痛抑制剂被分类根据是否对疼痛反应的认知治疗。他们发现那些之间的疼痛水平显著差异没有回应治疗和控制(7]。虽然这些研究证明可能方面,通过它能找到一种有用的生物标志物,尚未有决定性的结果验证乙酰胆碱酯酶水平的诊断价值和外围唾标记是否真正反映脑脊液的变化。

使用血液作为一个组织产生的潜在生物标志物广告既有它的优点以及挑战。最突出的挑战确定血液生物标志物的准确性是建立一个大脑的变化之间的相关性和dectecting这些变化在血液8]。尽管困难重重了血脑屏障,血蛋白的可能性签名和显著改变blood-based蛋白质可能存在生物标志物,可以用来预测和监测疾病进展。随着血液易于访问,有多个组织存在于血液的额外优势,即血浆,血清,其细胞组件(例如,红色细胞、白细胞和血小板)。

使用plasma-based蛋白质提供了一些有前途的风险分析工具。血浆是血液的液体部分悬浮细胞如红细胞、白细胞、thrombocytes和被证明是理想流体生物标志物调查由于其普遍可用性。等离子体可以通过使用一个孤立的从血液抗凝剂,在低速离心法示例。它包含成千上万的蛋白质,反映体内的生理现象和影响大脑的边缘以及出口这些蛋白质的大脑。几项研究已经证明端粒长度在外周血细胞产生潜在的广告标志,但外周血白细胞端粒长度之间的关系和广告的扩散发病机理尚不清楚。在一项研究中,端粒长度的外周血白细胞端粒长度相比在小脑(9]。端粒长度在小脑不代表继承的端粒长度的行列式广告易感性;相反,获得缩短外周血白细胞端粒长度可以被视为一个迹象慢性压力,支持一个潜在的白细胞端粒长度之间的相关性和发病的广告。

尿液样本可以被视为一种手段,广告通过非侵入性诊断程序。评估广告的尿液中蛋白质可以帮助医生告知病人的预后。不幸的是,研究人员试图开发一个广告足以用于尿液生物标志物敏感,但没有这样的可靠和可再生的生物标志物被发现。初步证据显示国家结核控制规划在AD患者的尿液浓度的增加,产生巨大的其他的生物标志物研究人员的兴趣。然而,试图商业化测试是失败的,因为测试的有效性提出质疑,因为缺乏再现性。另一个叫做胰腺外分泌蛋白的蛋白质,也称为胰线程蛋白质(PTP),包含一个纤丝的结构与原纤维位于神经炎的斑块在AD患者的大脑10]。这些研究人员观察到大量的PTP免疫反应性AD患者的大脑中。研究发现大量的国家结核控制规划在AD患者的脑脊液浓度相比,他们的控制10]。当研究人员试图复制本研究的发现,他们发现PTP在血清CSF高出40倍。此外,PTP免疫反应性与CSF / CSF平行的血清白蛋白比例,这表明国家结核控制规划的CSF实际上是PTP血清(10]。

特别是AD-associated神经元线程感兴趣的蛋白质(AD7c-NTP)作为生物标志物反映重大违规行为由于其能力细胞功能(9]。广告类型的痴呆症状的细胞损失是由多个机制,包括细胞凋亡和线粒体功能异常。AD7c-NTP基因编码的一种蛋白质与引起细胞凋亡,因此,相关基因的超表达可能导致细胞损失出现在疾病的早期阶段。更高水平的AD7c-NTP病人的尿液中可以看到经历早期的广告,甚至可以提供洞察到痴呆的严重程度。在临床使用,AD7c-NTP已被证明是一个非常有用的生物标志物有超过90%的早期检测灵敏度广告(11]。

相反,有很多猜测的真正效用国家结核控制规划和AD7c-NTP。AD7c-NTP不分享任何相似的核苷酸序列与胰腺线程蛋白质,暗示这两个完全不同的蛋白质的基因代码。此外,当AD7c-NTP的DNA序列是与人类和黑猩猩的基因组相比,不同数量的差异被确定。巧合的是,这些差异被发现在人类和黑猩猩的基因组的地方是完全相同的10]。

3所示。基因组学

基因组技术的使用是有价值的识别潜在生物标志物在一些神经系统疾病,包括阿尔茨海默氏症,以及对未来承诺提供重要的见解的个性化诊断和治疗基于特定条件的个人倾向。作为个体的遗传分析揭示遗传危险因素,基因技术将导致更好的理解蛋白质产品和机械的途径与疾病的扩散。

的一种方式找到潜在的有用的诊断生物标记物是通过基因组和人类基因组,使我们更好地理解疾病和它复制的方式。孟德尔遗传方法实用程序识别神经退行性疾病如广告有限,因为家庭情况下占相当少量的折磨。更重要的是发现生物标记物可以帮助解释疾病的更常见的散在病例。在阿尔茨海默氏症的遗传方面,载脂蛋白ε4建立了有特别强烈的相关性疾病的发展。而单等位基因差异很少能够提供一个精确的指示对风险的疾病发展,阿尔茨海默病可能是一个例外。整个基因组单核苷酸多态性进行了研究,他们确认ApoE轨迹能够表明,在某种程度上,广告发展的遗传易感性12,13]。全基因组关联研究的有用性主要在于揭示疾病的易感基因的能力发现DNA变异在人类基因组的大规模分析。基于复制在大量的研究中,唯一坚定阿尔茨海默病是遗传易感性因素ε4载脂蛋白e等位基因(14]。全基因组关联研究已经证明是有用的在检测DNA的变化可以导致这种疾病的遗传,他们不能提供疾病的生物学基础。

载脂蛋白e是一种脂质运输蛋白,在一个单一的基因编码和存在三个不同的亚型。基于传统的继承原则,分为ApoE等位基因的剂量ε2,ε3,ε4,强烈相关的阿尔茨海默氏症类型的痴呆的风险在不断增加频率的增加ε4个等位基因(15]。虽然Apo Eε4个等位基因只占总人口的14%,约50%的老年痴呆症患者携带ε4个等位基因(16]。两家航空公司和非的ε4个等位基因开发阿尔茨海默氏症,有证据表明,那些没有的等位基因更有可能出现疾病后(17]。作为一个关键组件的低密度脂蛋白胆固醇运输需要中央和边缘,ApoE的角色ε4在广告相关对胆固醇代谢的影响(18]。载脂蛋白e多态性的研究证明ε总共4个等位基因与海拔和低密度胆固醇水平和,因此,发挥负面作用在广告19]。相反,建议的载脂蛋白eε2具有保护作用的广告的发展,降低风险,和延缓疾病的发作(20.]。的保护能力ε2可以归因于相反对胆固醇代谢的影响相比ε总额的4个等位基因,即低水平和低密度脂蛋白胆固醇(21]。

不同亚型也假设不同对淀粉样斑块形成和代谢的影响。的ε3同种型可以增加亲和力β肽,从而允许的间隙β和预防神经毒性斑块形成(22]。这是进一步猜测的神经毒性β肽进一步导致神经退化ε4同种型。当ApoEε3能够保护细胞免受H₂O₂全身的氧化应激,ε在这个任务不成功(4对碘氧基苯甲醚23]。有几个机械的解释ApoE亚型在关系的作用β代谢和广告斑块的形成,而是一个决定性的角色需要牢固确立进一步的研究。

从力学上看,ApoE4可能负责加速神经元的变性,从而损害突触稳定性,导致痴呆的早期发病。的关键因素之一的ApoE广告等神经系统疾病的发展与它的方式有助于神经修复,重建和保护。有害的侮辱神经元可能是氧化应激的结果,缺血、炎症、或其他压力与衰老有关。载脂蛋白e是神经元的修复的因素通过其脂质运输功能。当ApoEε2,ε3是有效的在这个过程中神经细胞的维护,ε4被观察到的低效率在这个角色24]。这进一步加剧了认知衰退出现在广告影响神经元连接。虽然载脂蛋白e亚型有一个明确的和对淀粉样蛋白的间隙——引人注目的效果β和细胞骨架稳定,没有统一解释的方式ApoE4专门为广告引起风险明显增加。

其他生物标志物的候选人中,发现利用基因技术,生长因子结合蛋白2 (GAB2)相关receptor-bound等位基因已被证明对广告产生影响的风险ApoE4运营商。GAB2蛋白参与了几个重要的信号通路可能与疾病扩散如果干扰GAB2的表达发生,正如由高浓度的高危神经元和GAB2 GAB2蛋白质中发现神经原纤维缠结(25]。一项研究调查了GAB2作为修改的可能性因素ApoE4运营商和阿尔茨海默氏症的风险决定之间的显著相关性多个单核苷酸多态性(SNPs)和疾病的风险增加ε4个等位基因携带者。502627个snp的研究利用全基因组分析描述并确定发病的易感基因。通过调查这些单核苷酸多态性,研究者确定关联的广告中有六个单核苷酸多态性GAB2基因以及共享包含GAB2基因单体型。此外,它是确定,干扰正常的表达GAB2导致增加τ磷酸化,通常患者中观察到的广告。另一项研究进一步研究的假设通常GAB2蛋白质与减少τ磷酸化和神经原纤维缠结形成的蛋白可能参与的同种型增加高危个体易感性磷酸化τ(26]。进一步复制这两项研究是必需的,但它确实提供了重要的见解可能更好地理解这种疾病的发病机制,可能后来有助于诊断和治疗。

另一个有价值的基因标记ApoE基因表示一组单核苷酸多态性在TOMM40,位于大约15 Kb ApoE的上游,透露与E4等位基因的连锁不平衡和展示广告风险显著增加协会(27]。这个特定的基因负责一个重要的形成线粒体膜蛋白质,蛋白质运输中发挥着积极的作用。因为线粒体结构或畸变导致线粒体的氧化应激与增加广告的风险,这将是合理的提出TOMM40作为遗传风险指标(28]。相关的重要基因的发现与TOMM40发病预测基于脱氧胸苷的可变长度的广告均聚物(poly-T)基因。由于高TOMM40之间的连锁不平衡和载脂蛋白e,表明这两个基因的进化关系,可以注意到特定的变体TOMM40与每个人密切相关的载脂蛋白e等位基因(29日]。很长的poly-T变异分为高风险的等位基因,并与载脂蛋白eε4个等位基因98%的时间,而载脂蛋白eε3变异分为很长或很短。而ε广告发展3等位基因是中性的,它更有可能的异质性AD发病的年龄的ε3人口的一个等位基因的联系很长或很短的poly-T变体(28]。TOMM40的可变长度,因此,帮助预测广告的发生和候选人有可能成为临床诊断工具。透过全基因组关联研究的另一个重大发现是,重叠或联系单核苷酸多态性TOMM40和ApoE地区显示重大协会零星的广告的情况下(30.]。这些发现值得进一步调查确定的效用TOMM40地区作为生物标志物的广告。

结果发现GAB2和TOMM40可能遗传指标的广告需要进一步研究和确认;然而,使用单核苷酸多态性基因型分析的前景在多个基因位点的确定诊断提供了令人兴奋的可能性风险分析和其他疾病。

4所示。蛋白质组学和蛋白质

另一种方法对揭示潜在的诊断生物标记广告依赖大规模的蛋白质和蛋白质结构分析可以用来表明认知能力下降的风险。蛋白质组学包括两个主要步骤:(1)使用多路分离蛋白质的检测,(2)识别蛋白质和它的起源。寻找新的生物标记,可以使用在早期诊断上的广告对蛋白质组学研究技术来确定如果有蛋白质,可以预测疾病以及监控进展和对治疗的反应。许多蛋白质组学研究已协调为了准确诊断广告但已成为集群的方法或可识别的蛋白质,尽管早期的令人鼓舞的结果(31日]。

近年来蛋白质组学分析发现,老年痴呆症患者有一个功能失调的泛素羧基末端水解酶系统。这个系统的主要目的,它包含泛素蛋白酶体,是摧毁错误折叠的蛋白质。泛素蛋白酶体是一种保障其他蛋白质从多余的蛋白质相互作用的蛋白质。在AD患者,毁容压倒蛋白质泛素系统,导致系统中许多异常蛋白质的积累。最近的研究声称,泛素蛋白酶体是AD患者的目标蛋白质氧化,氧化应激之间创建连接和阿尔茨海默氏症的病人32]。

通过AD患者的研究中,研究人员能够找到高水平(10 x正常数量)胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)的广告。星状细胞的中枢神经系统,有许多重要的功能,包括细胞通讯和有丝分裂。GFAP的水平增加广告的大脑(?)意味着通路矫枉过正缺乏影响(32]。

广告风险更加突出研究中生物标志物是等离子体的水平β42个和一个β40岁,但他们还没有出现一个明确的值作为预测工具(33]。等离子体的分析β40 - 42的水平提供了一个非侵入性和廉价的生物标志物,因为阿尔茨海默氏症的主要病理特征是一个β在老年斑沉积。研究表明,水平的提高τphospho-tau和水平的下降β在脑脊液(42能够准确地表明个人广告1]。如果被证明是一个轻度认知障碍和广告的可靠指标,等离子体的水平β40,β42的比率β42 /β40岁可能是一个有价值的生物标志物。淀粉样前体蛋白(APP)的突变,产生淀粉样蛋白β蛋白质,可以导致增加β42个和一个β前40的病人疾病的发作(16]。在所有广告的病人,无论应用突变,β发现收集和形式沉积在大脑里,导致老年斑的创建。因为它的作用已经被广泛研究和本质上是与广告,有治疗干扰生产的努力β和解散积累的淀粉样蛋白沉积。由于能够产生不同的细胞类型β,很难确定哪些细胞最活跃导致循环血浆或交换的途径大脑和边缘之间的淀粉样蛋白(4]。而广告无疑增加了患者β大脑和骨骼肌的等离子体水平,尚不可能考虑β一个生物标志物,因为蛋白质的途径及其色散和吸收尚未完全了解。

有几个值得注意的尝试验证等离子体β作为一种生物标志物的广告,但问题的再现性阻碍验证准确诊断疾病的能力。尸检证实报告说明的患病率βAD患者42存款是它是唯一形式的淀粉样蛋白β蛋白质沉积,主要形式,或者只是有很大的一个水平β42岁,40沉积。一项研究表明,患者有一个提升β42血浆水平发展中广告的风险,在疾病的发作β等离子体水平下降可能反映的划分β在大脑中肽(34]。最近的另一个纵向研究表明,等离子体水平低β40 - 42有相关认知能力迅速下降。假设来支持这个观察是沉积增加β在大脑中会反映在一个较低β等离子体水平(35]。虽然这些研究帮助解释和预测的快速认知能力下降的疾病,它并不能真正说明等离子体水平的方式β会影响广告风险和发展,将显示其作为生物标志物。

case-cohort研究确定的高基线水平的组合β40和低基线浓度β42似乎与患痴呆症的风险更高(36]。另一项研究发现,在个人要么基线之间的相关性β40或β42的过渡从轻度认知障碍到广告,但的比率β42 /β40证明关系转换为广告(33]。纵向研究表明,较低的一个β42 /β40比病人认知表明一个更大的下降。不幸的是,冲突的结果和缺乏再现性研究结果已经很难确定的确切作用β在广告的确定诊断。

当淀粉样蛋白β蛋白质进行了广泛的研究与广告协会风险,还有其他几种蛋白质分析了等离子体中作为潜在疾病的生物标记物。中更加突出CSF-based蛋白质研究与广告是τ的hyperphosphorylation和聚合τ蛋白疾病的特点。τ是一个状态标志,位于神经元轴突。因为τ是一个状态标志,增加浓度τ的个体通常意味着更高程度的神经变性(1]。增加τ在AD患者被发现在许多不同的研究。然而,其它痴呆、血管性痴呆等也可以导致增加τ。由于这些原因,对广告τ不能唯一的生物标志物,因为增加τ指向不同的疾病(1]。尚未有任何重大研究调查blood-based分析这个特殊的蛋白质及其周边生物标志物的潜力,但其他血浆蛋白被发现是感兴趣的。使用生物标志物识别的蛋白质组学方法研究了等离子体蛋白质,展示一个值得注意的变化在AD患者相比控制水平。一项研究发现,alpha-2-macroglobulin H和补充因素,都是明显的老年斑,广告等离子体存在于高位,后者只明显增加水平的广告,而不是其他类型的痴呆(37]。

磷酸化蛋白在CSF在搜索广告是一种新的发展生物标志物。磷酸化τ的浓度直接在大脑中与τ的状态。与τ,不同浓度的磷酸化τ后并不会增加中风或其他疾病,使磷酸化τ广告的有用的生物标志物。磷酸化蛋白在脑脊液高特异性,相对于广告τ蛋白。此外,其他疾病,如帕金森症和抑郁症,在个体正常浓度的τ。因此,phosporylated特异性的蛋白质将被证明是有用的,因为它能够区分广告和其他类型的痴呆(1]。

在一项研究中关注脑脊液生物标记和初期的广告,研究人员得出结论,结合τ和β42作为检测的特异性生物标志物有83%的广告,同时结合τ和磷酸化τ略高特异性生物标志物产生了。此外,T-tau(这是什么?总τ)、P-tau(这是什么?Phosphτ),和一个β42个已被证明是强大的标记的发展广告轻度认知障碍(MCI)患者。如果其他研究证明,这一结果可能有巨大的影响MCI患者的临床试验的设计。这些结果似乎令人信服,仍需要更多的研究来发现潜在生物标志物组合产生最高的特异性。提高特异性,更长的随访时间(最好是超过五年)是必需的,因为某些情况下,在这项研究中开发了广告在研究完成。另一个有用的技术在识别早期广告是通过神经成像方法和认知测试。这些方法是,每个的垮台是与疾病严重程度相关。尝试检测初期的广告在早期阶段将增加患者之间的重叠有初期的广告和其他疾病患者38]。

另一个潜在的生物标志物,AD患者存在于高位alpha-1-antitrypsin (A1AT),也可以发现在老年斑和神经原纤维缠结。A1AT丝氨酸蛋白酶抑制剂,负责抑制过表达蛋白酶在炎症。因此,当氧化是其前体的形式,无法执行这个任务,有炎症在AD病理特点(39]。另一个与系统性炎症相关蛋白观察AD患者中升高出现的alpha-1-antichymotrypsin (A1ACT),这也是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂。增加A1ACT水平已被证明与病变的严重程度的相关关系,也会诱发hyperphosphorylationτ的神经元(40]。

寻找个人等离子体生物标志物尚未产生确定的候选人AD的诊断。然而,有可能同时使用多个蛋白质标记来识别疾病的风险。驾驶员最近的一项研究证明了18个不同的信号蛋白的潜力在等离子体,可以用作诊断工具。研究观察18信号蛋白的改变,可能表明外围或中枢神经系统的变化与阿尔茨海默病密切相关(41]。当一个研究复制广告诊断使用18个分析物面板,尝试无法产生相似的结果。研究89 -分析物能够表明一个完整的小组同时使用时可能有用的诊断与其他预测标记等β(42]。

这些和其他血浆蛋白的实用诊断生物标记物是通过他们的可访问性和能力明显表明几个典型的病理过程中看到广告。AD患者之间的血浆蛋白水平的差异和控制并帮助解释疾病的扩散,但需要进一步在这个领域工作明确展示这些发现的诊断效力和再现性。此外,生物标志物的需求能够作为一种诊断工具以及确定疾病进展和治疗的效果使它更现实的努力建立一个协调等离子体生物标志物,依赖于不同标记的组合来建立广告预后和治疗。

5。表观遗传学

表观遗传学是研究的另一个领域,主要依赖病理学的表观遗传调控广告来帮助阐明疾病的潜在生物标志物的候选人。表观遗传学是指独立发生的基因组功能的动态调节DNA序列和DNA和染色质的修改导致疾病的关键特征畸变。淀粉样前体蛋白异常,β,hyperphosphorylation与AD的发病机制,合理的,这些基因变化导致疾病的途径。通过改变染色质的结构,从而基因的转录和表达,表观遗传过程能够改变细胞功能。表观遗传调控的主要目标是染色质的甲基化和组蛋白修饰;因此,技术确定DNA甲基化和组蛋白修饰概要文件可以证明特别有用在决定基因变异和基因负责广告的扩散。此外,关键在表观遗传结构发生变化预计将是发展的疾病,导致分子结构发生重大变化的几个细胞,组织和器官。

跨膜蛋白淀粉样前体蛋白(APP)通过表观遗传学的角度进行了广泛的调查。有几项研究支持了这样的观点,即表观遗传机制的异常可能影响应用程序的表达,在控制中扮演着重要的角色β合成和斑块的形成。早前的一项研究表明,应用基因实际上是由甲基化控制和确定methylation-induced应用的变化表达在大脑的不同部位和其他组织。改变的决心,APP基因的甲基化区域的方式直接影响其表达表明,在广告中看到的变化可能是表观遗传学的影响。

DNA甲基化在广告扩散的作用也被研究通过分析人类死后的大脑组织和各种基因启动子的甲基化状态与病理密切相关的广告。人类大脑皮层的一项研究表明海拔SORBS3基因的甲基化和降低S100A2基因的甲基化43]。前者负责编码细胞粘附分子在神经元和神经胶质,而后者是一种钙结合蛋白。虽然这些改变甲基化状态通常出现在nondemented老化,AD患者更明显的转变。另一项研究表明,启动子区域的载脂蛋白E基因(APOE)和(MTHFR)是hypermethylated在AD患者与正常对照组相比44]。这些和其他的研究表明基因的异常甲基化的概念可以在广告当然有明显影响。

甲基化和其他表观遗传变化的畸变广告演示这种方法需要进一步研究AD病理以阐明表观遗传调控的功能在这个疾病。

6。代谢组学

更新奇的方法来发现阿尔茨海默氏症的诊断的生物标志物是代谢组学的研究,利用科学背后的生化检测任何新陈代谢混乱,同时各种代谢物的监视活动。任何不寻常的代谢网络的干扰活动可能有助于更好地了解疾病的机制。虽然还没有确凿的证据来说明代谢组的存在指纹,可以作为结论性的诊断的生物标志物,这一新领域能够取得重大进展通过创建一个全面的地图的代谢途径规定受基因和环境的影响。

最近的一项初步研究探索利用这项技术来更好地理解机械的可行性途径和可能区分候选人在未来生物标志物可以接受进一步调查。该研究使用后期的脑脊液样本试图发现任何改变在AD患者的代谢途径和nondemented科目。有显著差异的变化酪氨酸,去甲肾上腺素色氨酸,嘌呤、生育酚通路的广告相比,控制样品(40]。自主要目的是建立这一领域的实用性及其潜在的利益阐明生化改变,尚未有任何结论性的生物标记物通过这种方法了。此外,这项研究是进行脑脊液,但外围代谢组签名广告相比,控制和其他疾病尚未探索。然而,这种形式的详尽的生化分析可以建立独特的视角在疾病如广告途径被修改,可能会进一步确定有用的诊断标志物。

7所示。结论

阿尔茨海默病的病理神经退行性痴呆的最突出的原因,影响全世界数以百万计的人。虽然有成像和CSF-based技术这种疾病的检测,重要的是探讨其它外围生物标志物可以提供这两个非侵入性的诊断和便宜的。

我们的审查表明各种外围生物标志物检查。虽然都很容易获得,但他们不同的能力来检测已确诊疾病。我们建议不太能够检测已确诊疾病的生物标记物以最小的误差并不有前途的候选人为疾病的早期检测。鉴于这些选择周边生物标志物的承诺,我们建议努力致力于确定其功效在大量的人从不同的人群。此外,它也是必不可少的,周边生物标志物提供承诺的能力检测已确诊疾病在庞大的人口需要另外展示她们的能力,以便预测未来诊断广告足够数量的年允许有效的干预。

建立实用的周边生物标志物可能被认为是在两个阶段。在第一阶段,有必要建立考虑生物标志物可以检测已确诊的广告。在第二阶段,它将需要很好地证明了生物标志物检测疾病的能力在当前的外观标准诊断为广告。

回顾的方法提供重要的洞察奠定基础,建立了对更好的理解疾病以及新领域的调查带来了很大的可能性。这些外围生物标志物不仅提供建立临床使用的诊断工具的潜力,也为更好的理解奠定基础疾病的机制,揭示方法治疗甚至预防广告。

资金

本文是由NIAP30 AG 019610和横幅的太阳健康研究所。

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