CSFτ的诊断效用在老年痴呆症:一个荟萃分析

文摘

CSFτ和β42是重要标志在早期诊断阿尔茨海默氏症。因此,重要的是要评估他们的地位在不同类型的痴呆症。本研究的主要目的是评估这些脑脊液生物标志物是否可以用来做广告的鉴别诊断。在目前的研究中,文章从1998年到2009年被执行和荟萃分析阐明生物标志物的趋势的一致性- CSFτ和β₄₂在广告和其它痴呆和是否同样可以作为诊断的生物标志物早期诊断。11个60 CSFτ,07年40 CSFβ₄₂最后分析选择、痴呆病例对照研究。描述性统计显示,平均效应值(原始平均差)的CSFτ是429 pg / mL(范围:32到910 pg / mL)在广告的;而在其他原因导致的痴呆(DOC)研究69 pg / mL(范围:−53到518 pg / mL)。同样CSF的平均效应值β₄₂水平−442 pg / mL(范围:652−−41.200 pg / mL)而在医生研究−193 pg / mL(范围:356−−33 pg / mL)。

1。介绍

预期寿命的增加,老年痴呆症,视为老龄化,疾病已成为一个主要公共卫生问题添加负担社会成本每年对长期护理和生产力损失在发达国家和发展中国家1]。目前,诊断的广告主要是基于排除其他原因的痴呆的临床试验。然而,它没有多大帮助由于重叠的临床特征与其它痴呆的广告在早期阶段。尝试了在过去的4 - 5年开发和验证特定的生物标志物,这能够检测的基本神经病理变化发生在广告与高灵敏度的早期阶段(≥80%)和区别于其它痴呆(2]。基于这些研究,总τ和淀粉样蛋白的结合β₄₂(一个β₄₂)被确认为是最有前途的和信息性广告标记使用的早期诊断和代理生物标志物在CSF (2- - - - - -4]。水平的提高τCSF的建议反映神经元和轴突退化5]而CSF水平降低β₄₂可能反映了细胞外的积累β₄₂在广告的大脑(不溶性老年斑6,7]。然而,高总τ的脑脊液浓度也被报道在轻度认知障碍8),以及血管性痴呆(VaD) [2,9- - - - - -11]。广告和其它痴呆的发病率可以进一步生成问题。尽管有研究报道高度准确区分广告和正常对照组高灵敏度(50 - 94%)和特异性(83 - 100%)12],CSF-based差异化的广告和监督仍然是一个挑战只有48%的特异性(13]。此外,广告可以关联到其他神经退行性疾病,如路易身体疾病和进行性核上的麻痹。

针对生物学标志物的必要性分化从其他痴呆疾病的广告,CSFτ和的结合β₄₂被鼓吹为诊断标志。然而,之前的诊断效用CSFτ和β₄₂浓度可以建立诊断的广告,它是至关重要的评估的尺度效应是否在过去15年中发表的研究报告显示一致的趋势水平是否在广告情况下比控制。τ和效果的一致性β₄₂这些研究水平先进的统计方法,探讨了荟萃分析三个主要目标:(i)测试研究的结果是否均匀,(ii)获得全球指数效应大小的关系,研究了置信区间及其意义,和(3)来识别可能的变量或特性调节的结果如果有异质性研究[14]。在目前的研究中,研究从1995年到2009年被执行和荟萃分析阐明生物标志物CSFτ和趋势的一致性β₄₂在不同类型的痴呆和是否同样可以作为诊断早期诊断的生物标志物的广告。

2。材料和方法

2.1。搜索策略

荟萃分析是进行CSFτβ₄₂水平,通过计算,结合影响大小(生平均差),他们的标准误差,和95%置信区间后提取的意思是,标准差,并从11 CSF研究样本量。11研究60研究CSFτ水平和7研究41个研究被选为CSFβ₄₂水平从1996年到2009年痴呆症使用关键字脑脊液生物标志物在阿尔茨海默病,τ水平在阿尔茨海默病,β₄₂在阿尔茨海默氏症。

2.2。排除标准

研究被排除在外,如果他们没有在英语语言中,没有提供数据控制,没有提到广告的诊断标准,并没有报告的SD CSFτ和意思β₄₂水平或其单位没有在pg / mL。同时,研究τ和β₄₂测量的方法除了夹心酶联immunosorbant测定被排除在外。只有那些研究进行CSFτ和β₄₂水平以广告和其它痴呆(血管性痴呆、帕金森疾病有关的痴呆和路易体痴呆)在控制使用从Innogenetics Innotest工具包,比利时。所有的研究包括interday,盘中变化不到10%。其它痴呆组名为痴呆是由于其他原因(DOC)。所有的值都表达了在pg / mL。

2.3。统计分析

原始的平均差(unstandardized)是用于计算每个学习的效果。的异质性影响参数(τ)和大小β₄₂从研究研究),它可能发生的严重问题的分析,探讨了三种统计工具的帮助下:(1)显著性检验(Q统计),(2)研究之间的方差(),(3)程度的异质性()。一个适当的模型(固定效应和随机效应模型)的混合效应的大小决定后评估的异质性效应大小的所有纳入研究的特征。

图形方法(森林图)已经申请学习效应大小的个体之间的差异性研究。在森林的情节,每个学习效果和各自的可信区间(CI)绘制一套轴联合估计的效果,加上其词。

所有的统计分析是使用分析报告软件(版本:Beta3.13) 05.10.10从网站下载。

3所示。结果

CSFτ和β₄₂水平已成为两个痴呆早期诊断的生物标志物,本文分析脑脊液τ和发表的研究β₄₂水平进行了建立的角色组合的两个生物标志物在阿尔茨海默病和痴呆由于其他原因(DOC)。

3.1。荟萃分析的CSFτ水平痴呆

在11日发表的研究进行荟萃分析脑脊液τ在广告和医生,从60选择研究。总发表的研究的荟萃分析包括CSFτ水平医生5发表研究血管性痴呆(VaD) [7,18,22- - - - - -24帕金森疾病有关的痴呆的),2 (PDD) [15,20.),1混合痴呆[16),其余是non-AD痴呆(non-ADD) [17,19]。11研究中,只有两项研究在广告15,23]和博士的一项研究[23]在匹配控制。

表1显示11的细节包括研究意味着,SD,样本量(N)的CSFτ,病例组和对照组水平。效果(生平均差),标准误差、95%置信区间和重量为每个包括研究计算。两组没有研究显示效果为零(阿尔茨海默病和DOC)。

表2表明样本中位数(案例+控制)在11个阿尔茨海默病的研究CSFτ级是67(范围:30 - 142)而这是49岁(范围:26 - 134)在dementia-due-to-other-causes研究。的平均效应值(原始平均差)τ在阿尔茨海默病的研究水平是429 pg / mL(范围:32 - 910 pg / mL)而在dementia-due-to-other-causes研究69 pg / mL(范围:−53到518 pg / mL)。在阿尔茨海默病,CSFτ比医生水平是相当高的。

表3显示脑脊液τ级的估计混合效应的大小及其95%可信区间(CI) 11包括对两组的研究。研究之间的差异程度的异质性,95% CI, Q统计、自由度,值也相同的表所示。从表3,研究之间的差异可以看出,异质性程度,和Q统计所有三种方法显然表明变化CSFτ估计整个研究太高和池脑脊液τ的随机效应模型估计是唯一的选择。后池的应用随机效应模型估计,CSFτ的汇集估计阿尔茨海默氏症研究414.073 pg / mL(置信区间:237.170—-590.975),它是安静低至83.500 pg / mL(置信区间:36.406—-130.595)dementia-due-to-other-causes研究。

森林图(图1(一)11)表明,阿尔茨海默病研究,效果(生平均差)6研究[13,15,18,20.,22,23)超过联合估计的影响大小,和5研究[16,17,19,21,24),它低于混合效应的大小,而11 dementia-due-to-other-causes研究(图1 (b)),5研究在个体效应大小超过联合估计的影响大小(13,16,18,22,23),而在6个研究,个体效应大小低于混合效应的大小(15,17,19- - - - - -21,24]。

3.2。荟萃分析的CSF淀粉样在老年痴呆症

7发表研究的荟萃分析进行CSFτ在广告和医生,选择从共有41个研究。的总发表研究的荟萃分析包括CSFβ₄₂水平在DOC 3发表研究血管性痴呆(VaD) [13,22,23帕金森疾病有关的痴呆),1 (PDD) (20.),1语义痴呆[21),其余是non-AD痴呆(non-ADD) [17,19]。

表4显示的细节包括7研究意味着,SD,样本大小的CSF (N)β₄₂,病例组和对照组水平。效果(生平均差),标准误差,95%置信区间,每个包括研究计算重量。两组没有研究显示效果为零(阿尔茨海默病和痴呆由于其他原因)。

表5表明,样本容量(案例+控制)中值7阿尔茨海默病研究的CSFβ₄₂水平是73(范围:30 - 142)而这是41岁(范围:26 - 134)在dementia-due-to-other原因的研究。平均效应值(原始平均差)β₄₂在阿尔茨海默氏症研究−442 pg / mL(范围:652−−41.200 pg / mL)而在dementia-due-to-other原因的研究是−193 pg / mL(范围:356−−33 pg / mL)。在阿尔茨海默病,CSF中值β₄₂与医生相比,水平很低。

表6显示脑脊液的混合效应的大小β₄₂水平及其95%可信区间(CI) 7纳入研究的特征。研究之间的差异程度的异质性,95% CI, Q统计、自由度,值也相同的表所示。从表6,研究之间的差异可以看出,异质性程度,和Q统计所有三种方法显然表明变异性在脑脊液β₄₂估计整个研究太高池的CSF和随机效应模型β₄₂估计是唯一的选择。后池的应用随机效应模型估计,CSF的联合估计β₄₂在阿尔茨海默氏症研究−363.926 pg / mL (CI: 542.007 - 185.845−−)时安静的高−170.743 pg / mL (CI: 256.912 - 84.574−−)博士研究。

森林图(图2(一个)7)表明,阿尔茨海默氏症的研究中,效应值(原始平均差)2的研究多集中效应大小的估计(19,21),在05年的研究中,它是低于混合效应的大小13,17,20.,22,23]。(图7的医生研究2 (b)),02年研究也有个体效应大小超过联合估计的影响大小(19,21]在05年研究个体效应大小低于混合效应的大小(13,17,20.,22,23]。

漏斗图显示两组明显存在发表偏倚。

4所示。讨论

诊断标记广告多年来一直在寻求为其早期诊断和区分它与其他类型的痴呆症。区分两种最常见的形式的痴呆症,广告,和监督,是最具挑战性的鉴别诊断之一在老年病学门诊部当也很重要,因为治疗策略是非常不同的。cholinergic-based治疗的发展广告,有伟大的强调需要为其早期和准确诊断允许起始治疗时将最有利于患者的17]。脑脊液生物标志物τ和β₄₂结合已成为诊断标志物早期诊断的广告。尽管CSFτ和组合β₄₂产生一个高度准确区分广告和控制,CSF-based差异化的广告来自其它痴呆特别是VaD仍然是非常具有挑战性的,因为它有低特异性相同的(13]。

4.1。CSFτ水平的荟萃分析

一个荟萃分析中执行11 CSFτ的研究发表在不同类型的痴呆症表现出高水平的τ在广告研究而2研究显示,医生比低水平的控制。许多研究发现脑脊液τ水平大幅提高广告和医生比正常的老化25- - - - - -27]。

表2显示原始平均差的广告组CSFτ水平远远高于医生组表示的τCSF在广告情况下增长远高于医生。这个发现支持的研究表明更高的敏感性和特异性CSFτ水平区分广告的病人和对照组相比non-AD痴呆(16和监督13]。

荟萃分析异质性的评估是一个至关重要的问题,因为存在与缺乏真正的异质性(研究之间的差异)会影响统计模型的选择。可以有两个来源的变化导致的一组异质性研究的荟萃分析。首先,由于抽样误差变化(within-study可变性)总是存在在荟萃分析,因为每一个研究使用不同的样本。其他来源的变化是由于人口之间的异质性效应大小估计的个人研究(研究之间的差异)。这可能是由于样本的特征的变化,治疗和研究的设计质量(27]。在目前的研究中,三个统计方法应用于探索真正的异质性。他们强烈建议异质性的存在在一组11τ研究(表3)。测试的意义()表明真正的存在异质性的影响大小,所有11个研究。真正的大小之间的异质性由于研究方差(4343.165广告与控制,与医生和控制)要高得多,导致广告和控制以及82.4%的医生和97.9%的控制(程度的异质性总异质性)。所有选择的研究,实现定义的入选标准,报告CSFτ水平的显著差异在广告和DOC参与者与控制。尽管CSFτ级变化的统一模式在广告和医生控制相比,有广泛的效果在广告组11篇文章在研究中(32.02 - -910.00 pg / mL)比医生组(53.30−−518.00 pg / mL)。有大的差异在基线水平的研究;6研究广告与控制(13,15,18,20.,22,23),05年研究医生和控制效果超过池估计(13,16,18,22,23),表明痴呆病人CSFτ水平高于控制。然而,CSFτ水平的提高广告远高于医生比控制在大多数研究。只有Ravaglia et al . 200824]发现低效果(生平均差)τ水平的医生相比广告。

一些混杂因素负责的异质性和广泛的CI效果研究进行荟萃分析。首先,很少研究可以包括荟萃分析本研究按照入选标准;第二,除了一项研究[17)的所有研究样本容量非常低的医生。大部分的研究没有年龄,sex-matched, 7和11广告研究,研究比控制(有更多的病例数13,16- - - - - -18,20.- - - - - -22]在4研究控制的数量等于或超过病例数(15,19,23,24]。同样,医生组,6比控制研究有更多的病例数(13,16- - - - - -18,21,22]。有不一致的报告的结果显示差异的影响这些广告与CSFτ水平控制。一些调查人员报告τ随着年龄的增加15,19和与性负相关17),女性更倾向于有更高的τ水平比男性而另一些发现τ水平受年龄影响,发病年龄,和广告持续时间、严重程度、发展速度和同样在早期和晚期疾病增加,在轻微和严重疾病(17,19,21]。另一个混杂因素是冰箱货架寿命的变化引入CSF存储条件的变化。

4.2。淀粉样蛋白的荟萃分析β₄₂水平

所有的已发表的研究在目前的荟萃分析显示低CSFβ₄₂广告和医生比控制。然而,一项研究效果有更广泛的置信区间上限超过零广告和DOC (21]。表5显示平均效应的大小β₄₂水平CSF在广告比−−442 pg / mL 193 pg / mL医生这表明减少脑脊液β₄₂在广告远高于医生组比对照组。这是支持的研究在近二十年来报告低CSFβ₄₂在早期阶段的广告水平高度的敏感性和特异性25相比其他dementias-LBD [13和监督13]。

7的研究开展,5个研究广告与对照组有更多的病例数比控制13,17,20.- - - - - -22],另2研究相同数量的控制或不足情况下(19,23),而在医生与对照组,只有2研究的病例数超过控制(13,17],另5研究要么比情况下(或相同数量的控制19- - - - - -23]。

相同的三个统计技术已经应用于脑脊液τ研究(上面提到的)被用来确定真正的异质性(研究之间的可变性)(表7的效果包括研究6)。测试的意义(类似的效果大小的)拒绝零假设在所有的研究中,和研究之间的研究之间的差异(估计方差广告与控制和9755.039医生与控制)非常高,研究之间的方差贡献最总异质性(程度的异质性置信区间:96.8%,-98.5%,广告程度的异质性,在DOC CI: 67.9% - -91.7%)。这些07年发表的研究的异质性实际上大小可能是由于不同的人口,小样本大小和缺乏标准化的分析方法(26]。尽管在广告组7研究显示脑脊液显著减少β₄₂水平控制参与者相比,本研究的结果是明确的和影响的范围大小7研究相当大(652−−41.2 pg / mL)。然而,医生组的下降远远低于广告相比,控制和减少影响范围大小7进行研究(−−33 356 pg / mL)。由于这些研究广泛的效果,2效果的研究更多的是19,21]和5研究不到汇集估计(17,20.,22,23),而1研究[13在垂直行)是通过混合效应的大小。同样,在医生组,2效果的研究更多的是19,21]和5研究不到汇集估计(13,17,22,23),而1研究[20.在垂直行)是通过混合效应的大小。

它是一个具有挑战性的任务来解释宽变化在不同的实验室结果由于技术问题的研究包括研究脑脊液生物标志物的诊断效用τ和β₄₂在老年痴呆症。要克服这一点,灵敏度分析的敏感性水平进行了探索研究。观察到,并没有太多的差异在总体效果大小的一项研究。这项荟萃分析研究的另一个主要问题是“发表偏倚的存在。“一些证据显示27]相对较高的尺度效应研究报告更有可能比低尺度效应研究报告发表。在目前的研究中,漏斗图分析了显示存在发表偏倚的参数在广告以及医生组织支持的假设文学中的任何偏差可能会反映在荟萃分析研究只统计上显著的结果更有可能发表。

4.3。限制

在目前的荟萃分析,观察许多因素可导致发展中假设/来限制关于使用CSFτ和结论β₄₂从痴呆诊断鉴别诊断的标记广告由于其他原因。本研究时所遇到的一个局限是简单的工作量和技术分析。同时,缺乏完整的信息在一些研究和高水平的异质性在个人学习效果(τ&大小的参数β₄₂)添加到限制。CSFτ和变化β₄₂水平的广告,医生,和控制可能是由于引入的变化在样本收集和存储使用玻璃或聚苯乙烯管¹⁸比聚丙烯管,长时间存储的脑脊液样本冷冻状态或反复冻融CSF,由于引入的错误学习计划像小样本量不足,少数量的控制研究中采取比情况下,或案例和控制不是年龄和性别匹配(24]。

5。结论

基于我们目前的荟萃分析的结果,可以得出结论,高τ和低的组合β₄₂对广告非常具体,可能是有用的在筛查出广告的疑似病例,与其他类型的痴呆症。然而,由于数量有限的研究有大量的样本容量随着年龄的增长,和sex-matched样本在控制和情况下可用,这些生物标记物的使用必须在进一步的前瞻性研究证实。

引用

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