Glutamate-Mediated初级躯体感觉皮层兴奋性与循环铜和血浆铜蓝蛋白

文摘

客观的。来验证是否标记相关的金属内稳态magnetoencephalographic指数代表glutamate-mediated初级躯体感觉皮质的兴奋性。该指数被认为是最早的组件(M20)源强度的躯体感觉磁场(报价标准)对正中神经刺激诱发的手腕。方法。三十健康的右撇子实验对象(年)都参加了这项研究。源重建算法应用于评估的同步激活神经元的弧M20以下海基会组件(M30),它是由两个独立的贡献gaba ergic和glutamatergic传播。血清铜、血浆铜蓝蛋白、铁、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度和锌的含量测定。结果。总铜和血浆铜蓝蛋白与M20源强度负相关。结论。试点研究表明,更高层次的铜储备,以血浆铜蓝蛋白的变化,比较低的皮质glutamatergic响应能力。

1。介绍

在过去的十年中,越来越多的证据表明了大脑皮质神经传递特定金属的参与,他们在神经退化的混乱所扮演的角色。完善,例如,认知障碍通常遵循条件的金属不平衡,可以是缺陷,如门克斯的疾病,或积累,威尔逊氏病或aceruloplasminemia [1- - - - - -6]。最近,它已经表明,金属dyshomeostases与特定基因的突变和多态性,如阿尔茨海默病的ATP7B(广告,7)、血浆铜蓝蛋白的基因帕金森氏病的疾病(帕金森病,8,9]),血色沉着病的基因(HFE)在多发性硬化(10,11和广告12- - - - - -14),增加患这些疾病的风险。铜和锌一直在提倡作为主要演员glutamatergic突触的神经传递大脑区域,是广告的关键(5,15,16]。铁似乎不是主要参与多巴胺能神经传递(17]。

大部分的数据在神经传递来自研究金属的作用在体外人类或动物模型,而数据仍相当缺乏。出于这个原因,在目前的研究中,我们找到问题的人针对评估系统是否浓度的铜、铁、及其相关蛋白与特定的大脑皮质指数glutamatergic神经传递。

谷氨酸介导的兴奋大脑神经网络的关键感官知觉,记忆,和感觉运动控制。特别是,谷氨酸的兴奋性神经递质是丘脑皮层的输入主视觉,听觉,和躯体感觉皮层(18,19),这使得它的关键皮质分层的结构控制与环境的相互作用。

我们专注于初级躯体感觉皮层(S1, (20.]),因为它通过一个简单的电路接收传入的刺激(转发只有两个皮层下原子核在脑干和丘脑),并使用一个正中神经刺激协议。众所周知,最早的皮质周围神经刺激,M20,结果从glutamate-mediated兴奋性突触后电位(EPSPs, (21- - - - - -23)由区域3 b的锥体神经元24- - - - - -26]。M20是高度可靠和不受主体关注的影响(27)使其儿童早期开发实力的一个很好的指标glutamate-mediated兴奋性在临床研究中,病人的依从性可以是有限的。

我们使用梅格记录大脑活动。有选择性的对电流敏感指示无关地头皮(28]和锥体细胞的细胞构筑分布列(垂直于皮质表面)使梅格高度敏感的活动区域3 b (29日- - - - - -31日]。我们使用本地化算法评估同步激活神经元的数量独立于他们的立场。换句话说,我们想要的估计glutamate-mediated兴奋性独立的记录仪器定位对主体和个人中央沟塑造对头皮。

我们工作的目的是双重的:(1)的非侵入性评估在健康的人可能glutamate-mediated神经元兴奋性和金属之间的关系会影响这个神经传递路径。(2)解释的存在非侵入性指数S1 glutamate-mediated兴奋性(M20 ECD强度),将间接地增强其可靠性评估这种关系的能力。

2。材料和方法

这项研究是符合赫尔辛基宣言表达的道德规范和伦理委员会批准的“圣乔凡尼Calibita Fatebenefratelli医院。所有受试者签署知情同意。

2.1。主题

三十健康无毒的主题(16名女性,平均年龄51±22岁,年龄24 - 93年)是参与这项研究。都是右手意味着爱丁堡库存测试成绩为83±4 (32]。神经病史和检查评估排除感官赤字。Electroneurographic研究上肢进行排除隐性赤字敏感的纤维。27的30招募了一个完整的数据集,进入统计分析。

2.2。生化研究

血清样本从早上隔夜空腹血被吸引和快速存储在−80°C。生化变量确定根据其他成型方法详细报道33]。简单地说,血清铜含量测定后,安倍的方法等。34)(英国草毒死实验室、Crumlin)和由一个300 Aanalyst珀金埃尔默与石墨炉原子吸收分光光度计装备800平台近半年。转铁蛋白(35)和血浆铜蓝蛋白(36)是衡量immunoturbidimetric化验(Horiba ABX、蒙彼利埃、法国)。

使用Ferene血清铁含量测定比色法(Horiba ABX,蒙彼利埃,法国)37]。TF饱和度(% TF-sat)计算血清铁除以总铁扎能力(TBC =在mg / dL TF * 1.25),乘以100。锌水平测量使用特定的配位剂5-Br-PAPS [(2-5-bromo-2-pyridylazo) 5 - (N-propyl-N-sulfo-propylamino)苯酚]根据制造商的指示(锌、铁卫军的诊断、意大利米兰)(图1)。

所有生化措施自动Cobas米拉+分析器(Horiba ABX、蒙彼利埃、法国),在重复执行。为每个血清铜(总铜)和血浆铜蓝蛋白,我们计算铜绑定到血浆铜蓝蛋白(铜的数量_B)和铜不绑定到血浆铜蓝蛋白(免费铜)按照标准程序(38];简要:铜_B=血浆铜蓝蛋白(mg / dL);(μ摩尔/毫克);免费的铜=)。这个计算表达自由铜μmol / L和基于血浆铜蓝蛋白中含有0.3%的铜(38]。因此,对于一个主题的血清铜浓度17.3μmol / L和血清血浆铜蓝蛋白的浓度33 mg / dL,绑定铜浓度= 33 * 10 * 0.0472 = 15.6μmol / L,和自由铜浓度= 17.3−15.6 = 1.7μmol / L。

2.3。梅格调查

从左边大脑磁场记录中央地区通过28-channel梅格系统[39头皮覆盖面积约180厘米²、操作在一个磁屏蔽室(Vacuumschmelze)。皮层诱发反应记录(带通滤过0.48 -250 Hz,采样率1000 Hz)在单边0.2女士电动脉冲(631 ms interstimulus间隔)右正中神经在腕关节,通过表面与近端磁盘阴极。刺激强度调整直到诱导一个痛苦的拇指抽搐。通过这种方式,所有的本体感受的和肤浅的认知纤维订婚了,和神经招聘主要是依赖于可测量的功能/解剖电路。此外,刺激强度略高于运动阈值的标准化已经证明能证明个人间的关系主要躯体感觉皮层响应幅度与年龄和性别40]。电刺激是交付给主导右正中神经和大脑活动记录侧。

28的梅格信号从每个渠道平均在电神经刺激手腕(,获得报价标准约300反应)。初级皮层响应被延迟,估计位置,和力量的来源激活对应的两个最早的组件(M20、M30),由等效电流偶极子模型(本研究)在一个同质的导电球体,和解决方案只接受如果解释方差是95%以上。

我们的主要目标是儿童早期开发强度,代表同步激活神经元的数量(28),估计的定位算法在儿童早期开发平行位置,这样的力量估计是独立于源位置对记录仪器。

2.4。统计分析

梅格和生化变量没有不同于高斯分布(Kolmogorov-Smirnov测试,一致)。

独立的个人数据分析,与年龄是复核计算皮尔逊相关系数。性别依赖的M20和M30 ECD的优势被多元方差分析与评估组件(M20和M30)作为受试因素性别(女性和男性)主客体因素。独立样本t以及被用来估计依赖于性别的生化变量。金属代谢因素的协会和初级躯体感觉神经兴奋性研究了生化变量之间的相关矩阵和左M20 M30 ECD优势后修正必要时年龄或性别的依赖。Bonferroni调整为多个应用比较。

3所示。结果

我们控制梅格指数和biometal变量性别效应,但没有被发现(主客体因素性别 )。因此,作为一个整体提供描述性值(表1)。M20儿童早期开发强度(,)、铁(,)和转铁蛋白(,)而不是对年龄相关。M20儿童早期开发的优势,因此,时代的依赖关系铁,和转铁蛋白水平被认为是在所有的统计分析,和局部相关性计算正确的年龄效应。的位置M20 ECD或M30 ECD(表2)显示没有年龄或性别的依赖。没有之间的相关性被发现M20, M30优势()。

评估生物变量下的研究表明,这个小组的健康受试者评估值一致的正常参考范围报告文学(表1)。我们生物变量之间的统计分析表明,在研究中,只有铜与M20儿童早期开发强度(表3)。特别是,更高水平的铜与低M20优势。

我们还研究了梅格的关系指数和血清铜的两个主要组件:血浆铜蓝蛋白和自由铜(见部分2)。M20 ECD强度不与自由铜,但它与血浆铜蓝蛋白强负相关性(图显示2(表),类似于血清铜3)。转铁蛋白水平只显示趋势与唯一M20 ECD强度负相关,即使他们没有意义(表的方法3)。

4所示。讨论

飞行员调查提出了旨在评估系统性的参与biometal-related变量在人类神经传递。我们专注于一个特定的大脑电路连接锥体神经元的躯体感觉皮质与丘脑投射神经元来自。我们的主要结果是,在健康受试者,M20的ECD的力量,我们认为是一个很好的glutamate-mediated皮质兴奋性的标志,与血浆铜蓝蛋白的血清浓度有关,这是一个铜状态的标志。

4.1。较高的铜水平降低Glutamatergic兴奋性

铜的影响在皮质glutamatergic传动被广泛证明在突触水平上,铜已被证明的高亲和性NMDA受体阻滞剂作为压敏电阻器的方式(41]。铜在门克斯腺苷三磷酸酶(atp酶)是直接参与α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸受体(AMPA)和N-methyl-D-aspartic酸(NMDA)调制glutamatergic受体,导致抑制glutamate-mediated神经传递(15,16,42,43]。在不同方法论的设置(大鼠嗅球,44)长期势差(LTP)在大鼠海马(45),铜已被证明是释放突触间隙postsynaptically铜的囊泡,NMDA受体激活后,导致抑郁或完全堵塞glutamate-mediated神经传递。ATPase7A,也被称为门克斯蛋白质,被证明是至关重要的对glutamatergic神经传递的调制。这个铜伴侣被认为泵和积累铜突触囊泡,补充一个铜释放池在NMDA受体刺激。铜在突触间隙NMDA受体功能块限制Ca^{2 +}条目和突触后元素的去极化41,45- - - - - -47]。附加铜蛋白,如mettallothiens-3 CuZn超氧化物歧化酶,和细胞色素,已报告调节glutamatergic突触活动和维持神经传递。

最后,一个类似的机制在其他类型的突触,,例如,那些受家庭P2X受体,形成非选择性通道激活细胞外ATP。这些受体广泛表达在中枢神经系统参与突触可塑性和长期势差。特别是P2X4受体活动由铜抑制^{2 +}(48]。在突触前方面,之前蛋白(PrPc, (49)参与调节突触前铜^{2 +}浓度和突触传递与P2X受体(50]。

4.2。血浆铜蓝蛋白和铜身体储备

在正常情况下,大约85 - 95%的血清铜结构绑定到血浆铜蓝蛋白,而其余的是松散和白蛋白之间的交换,α2巨球蛋白、氨基酸、肽和一些微量元素和出于这个原因,通常被称为“自由”铜(38,51]。一般认为血浆铜蓝蛋白和自由铜更丰富,分别生物利用度铜或铜毒性比血清铜的水平。血浆铜蓝蛋白被认为是一个可靠的标志身体铜状态自肝铜的增加导致持续增加血清血浆铜蓝蛋白浓度(51- - - - - -53]。相反,铜缺乏会导致降低血清血浆铜蓝蛋白(53]。然而,这个概念并不持有婴儿期,当肝脏产生大多apoceruloplasmin,这是蛋白质的形式失败将铜在肝脏中合成,并迅速异化(53]。之故,血浆铜蓝蛋白水平在很大程度上是用于监控的影响除铜治疗,,例如,在锌治疗,或螯合剂,在威尔逊氏病,代表一种非侵入性代理标记身体的铜储备(6,54]。相反,自由铜被鼓吹为高级诊断工具来检测铜的毒性,在威尔逊氏病,这是铜中毒或积累的典型例子38]。

4.3。铜和铁:与Glutamatergic兴奋性的关系

如果一方面铜状态变化似乎占协会ceruloplasmin-MEG指标,另一方面铁的变化也可以视为本协会的说明原因。事实上,铁代谢离不开铜体内平衡,由于铜和铁之间的串扰,特别是代表血浆铜蓝蛋白。血浆铜蓝蛋白铁代谢的关键酶,氧化菲^{2 +}对菲^{3 +},因此,促进细胞铁循环(55]。在这个框架中,特别感兴趣的是细胞色素氧化酶(56),这是一个能源生产的铁依赖酶线粒体的呼吸电子传递链,一直提倡的内源性代谢标记神经元类型学,紧密耦合神经元活动氧化能量代谢(57]。然而,铁、转铁蛋白(对应于总铁扎能力)和转铁蛋白饱和度(对应于总绑定铁),通常都是标记用于铁代谢相关疾病的诊断,显示没有相关M20 ECD实力说话的主要角色的铜glutamatergic neurotransmission-ceruloplasmin协会。

4.4。M20 ECD强度S1 Glutamate-Mediated兴奋性的标记

当然,定义M20 ECD实力glutamate-mediated标记的神经传递意味着简化。然而,尽管先前的证据支持这一概念是基于历史表示细胞和电路结构(24),最近的数据也被基于药理操纵神经活动(58]。特别是,GABA的管理_一个受体激动剂氯羟去甲安定未能减弱M20强度(58]。相反,M30的力量,这部分依靠GABA神经传递,其显著减少氯羟去甲安定管理(58),不与铜代谢的标记在我们的研究中。进一步调查的药理调制glutamate-mediate兴奋性应该执行加强M20儿童早期开发强度的概念作为非侵入性标记的神经传递系统。值得注意的是,铜的密度在动物模型是在S1高于所有其他皮质(59),暗示可能的特殊角色的铜主要皮质区。铜是否参与glutamate-mediated神经传递S1中可以推广到其他大脑区域需要专门调查。

为了更好地理解之间的关系的因果性质谷氨酸兴奋性和铜,我们计划采取行动两个层面:(1)在健康受试者,收集M20 ECD药理调制前后强度值的特定神经传递系统(gaba ergic传输安定/氯羟去甲安定/唑吡坦;不太清楚如何调节选择性glutamatrgic传播,从托吡酯,抑制谷氨酸传播,似乎至少在一级法案还增强gaba ergic传播人类的运动皮层)和(2)的患者患有铜代谢的改变,验证copper-glutamate调制的关系。

4.5。Glutamatergic兴奋性和铜地位的人

人类研究的铜体内平衡和谷氨酸转运蛋白的功能的变化已经在神经系统疾病,而缺乏健康受试者的数据。我们所知,一个研究使用经颅磁刺激(TMS)探索皮质兴奋性和质子核磁共振光谱学(夫人)驴metal-related代谢功能在肌萎缩性脊髓侧索硬化症60,61年]。

确认

作者感谢m . Ercolani TNFP, g . Barbati博士分别为技术和统计援助,和m . Ventriglia,博士,教授。Pizzella GL吉普赛和PM罗西尼的持续支持。这项工作是支持的资助:(1)欧洲共同体第七框架计划项目MEG-MRI (n。200859)。(2)意大利卫生部门:“Profilo Biologico e Genetico德拉Disfunzione一些Metalli所以nella Malattia di老年e nel轻度认知障碍”(2006年射频conv.58);(3)远处Foundation-Osp。Fatebenefratelli、罗马、意大利。(4)FISM-Fondazione Italiana Sclerosi Multipla-Cod。2009 / R / 23“疲劳在多发性硬化症:有解剖和功能配置文件吗?[FaMuS]。

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