高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)对正常血压和子痫前期南非黑人妇女白细胞介素17A (IL-17A)的作用

摘要

介绍．白介素17A与人类免疫缺陷病毒和子痫前期的病理生理学有关。本研究根据妊娠类型、胎龄、HIV状态和HAART持续时间评估血清IL-17A水平。材料和方法．分析了250个样本量: ；N)和子痫前期( ；PE)。中性人群进一步分为HIV阴性人群( )，HAART-acute ( )，和HAART-chronic ( ）．PE组分为早发组( ；EOPE)和晚发( ；洛佩)。EOPE组和LOPE组又分为HIV阴性组( )，HAART-acute ( )，和HAART-chronic ( ）．采用多重Bio-Plex免疫分析法分析IL-17A。结果．妊娠类型:PE组IL-17A水平高于N组( ）．胎龄:与N组相比，EOPE中IL-17A水平升高( ）．与N相比，LOPE中IL-17A水平显著升高( ）．HIV状况:与N相比，PE中IL-17A水平升高( ）EOPE与N组相比( ）．HAART持续时间:与N组相比，HAART-chronic PE中IL-17A的浓度增加( ）．与n相比，EL-17a中的IL-17a水平增加（ ）．结论．这项研究表明，IL-17A是参与PE的病理生理和HIV感染，慢性HAART管理易患女性的存在EOPE的发展。

1.介绍

子痫前期(PE)是一种妊娠特异性的多系统疾病，全世界2-8%的妊娠发生[1］.子痫前期通常在妊娠20周后出现新发高血压的临床征象[2，3.］.目前，PE还没有治愈方法，唯一有效的解决方法是分娩，即使分娩，PE也可能在产后持续或出现新生。此外，患有PE的妇女及其子女在晚年罹患包括心血管疾病在内的慢性疾病的风险更大[4］.尽管如此，在PE的病理生理学理解方面已经取得了很大的进展;以螺旋动脉重塑不充分为特征的胎盘发育异常可能是导致该病发病的主要因素。螺旋动脉缺乏生理转换导致子宫胎盘血流量减少。为了应对缺氧，胎盘释放各种物质，包括滋养层碎片和凋亡细胞。这些物质导致血管生成和抗血管生成因子之间的不平衡，导致广泛的血管内皮增生，导致血管痉挛、高血压和多器官矫形[2，4］.

环境、遗传和免疫因素可能引发/加剧导致胎盘功能障碍的一连串事件。此外，PE的发病频率可能受HIV感染的影响。PE和艾滋病毒感染目前是撒哈拉以南国家孕产妇和胎儿死亡的主要原因[5，6］.

目前推荐的HIV感染治疗方法是高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)(4)。然而，HAART可能改变HIV感染孕妇的免疫反应，从而使她们易于发展为PE(4)。炎症细胞因子(促炎和抗炎)在这两种疾病的病理生理学中发挥着重要作用。

在PE的病理生理过程中，随着IL-2、IL-6、IL-12、IFN-的升高，从抗炎反应(Th2)向促炎反应(Th1)转变γ和肿瘤坏死因子-α．一些研究发现PE中这些细胞因子的水平增加了[7- - - - - -11］.在HIV感染期间，免疫反应从Th1转移到Th2。然而，这种转变被HAART抵消了[12］.研究证明，与HIV-Naïve女性，艾滋病毒感染的妇女对PE的发展风险较高，从HAART的免疫重建效应发起来融入散发物13- - - - - -15］.

由于PE和HIV都是免疫/炎症条件，Th1/Th2细胞因子的夸张激活或减少已被几项研究报道与这些疾病的病理生理学密切相关[7，16- - - - - -18］.在这些细胞因子中，IL-17在两种疾病的病理生理学中的作用仍然存在争议;目前还没有关于IL-17A在感染艾滋病毒的妇女并发PE中的作用的研究报告。

白介素IL-17A是一种促炎细胞因子，参与PE和HIV感染的病理生理学过程。IL-17A浓度的增加已被证明与PE炎症反应的激活有关[19，20.］.此外，IL-17A通过诱导促炎细胞因子（如TNF）与PE的发育有关α, il - 1β、IL-6和IL-8 [21］.相反，Wu等人的一项研究表明IL-17A在妊娠期间具有有益的功能，包括促进胚胎着床和维持妊娠[22］.此外，在HIV感染的进展过程中，IL-17A在人类和动物模型中均下降[23］.然而，长期的HAART暴露可导致IL-17A恢复[23］.

这项新研究通过比较两组患者血清中这些细胞因子的浓度，聚焦于HAART对Th17 (IL-17A)的作用。这项研究可能有助于更好地了解Th17在hiv相关的正常血压和PE HAART-naïve(急性)和haart经验(慢性)妇女中的表达。

2.材料和方法

2．1．研究人群和样本收集

该研究获得了机构伦理和医院监管许可(南非夸祖鲁-纳塔尔大学生物医学研究伦理委员会(BCA338/17))。在获得书面同意后，在南非的一家公共卫生保健医院招募了子痫前期(PE)和正常血压(N) hiv阳性和hiv阴性的南非黑人孕妇。血压正常的人( ，年龄范围: 年)及PE ( ，年龄范围: (年)招募患者。先兆子痫的定义为新发血压≥140/90 mmHg，两次间隔4小时，并用尿试纸测量至少1+蛋白尿。血压正常的孕妇被定义为血压≤120/80 mmHg且无蛋白尿迹象的孕妇。所有研究参与者的相关数据均来自其产妇病例记录。艾滋病毒检测最初是在咨询后使用快速护理点检测试剂盒进行的，这是南非的护理标准。母亲体重归类为正常体重(BMI: 18-25 kg/m)²），超重（BMI：25-30 kg / m²)、肥胖(BMI: >30 kg/m²+）。

为了保持人种学和人体测量学的一致性，所有招募的患者都是非洲血统和居住在相同地理位置的居民。根据南非国家艾滋病指南，所有参与者均不吸烟、不饮酒或消炎药，所有艾滋病毒感染的参与者均在接受高度活跃的抗逆转录病毒治疗(HAART:替诺福韦、恩曲他滨和依非韦伦)[11］.HAART是目前推荐的HIV感染治疗方法。目前孕妇和非孕妇HIV感染的推荐治疗是HAART [24］.在妊娠期使用高效抗逆转录病毒疗法对于通过以下几种机制减少围产期传播非常重要，包括降低母亲产前病毒载量以及婴儿暴露前和暴露后的预防[25］.患有慢性疾病的女性被排除在研究之外。

为了进行分析，根据妊娠类型、胎龄和HIV状况对妇女进行分组。患有PE的女性被分为早发性，也就是说， （ ；晚起病≥34周妊娠( ；洛佩)。

EOPE组和LOPE组分别根据HIV感染情况和抗逆转录病毒治疗时间细分为HIV阴性( )，艾滋病毒急性( )，及慢性爱滋病毒( ）．同样，根据HIV状态和抗逆转录病毒治疗时间将血压正常组再分为HIV阴性组( )，急性HIV阳性( )，及HIV呈阳性的慢性( ）．

急性HIV阳性定义为怀孕期间第一次接受HAART治疗的妇女，慢性HIV阳性定义为怀孕前曾接受过HAART治疗的妇女。

2．2.人白细胞介素17A (IL-17A)的定量研究

在无菌血清分离管中收集的孕产妇血液样本（凝块活化剂：BD VAV PLPLINE 6ML PE：368815：BECTON DICKINSON）在4℃下以3000rpm离心10分钟，用上清液用于定量TH1（IL-2，IL-6，IL-12，IL-17，IFN-γ和肿瘤坏死因子-α)、Th2 (IL-4、IL-5、IL-10和IL-13)和Th17 (IL-17A)。根据制造商的说明书(Bio-Rad Laboratories Inc.， USA)使用Bio-Plex Pro™Human Cytokine Standard 27-Plex, Group I试剂盒。标准品采用1:10和1:4稀释系列制备，样品采用1:4稀释系列制备。这种以珠为基础的流式细胞分析允许进行多重分析。免疫分析包括用捕获的抗体偶联珠孵育抗原样品，即Th1/Th2/Th17。随后，生物素化检测抗体与报告因子结合链霉亲和素-藻红蛋白(SA-PE)完成相互作用。使用Bio-Plex®MAGPIX™Multiplex阅读器(Bio-Rad Laboratories Inc.， USA)读取样品浓度。使用Bio-Plex Manager™4.1软件分析数据。

3.统计分析

使用GraphPad Prism 5.00 for Windows (GraphPad Software, San Diego, California, USA)对数据进行分析。当分布是参数化时，连续数据的描述性统计是由中位数、四分位范围(IQR)和 ，而非参数分布数据则以中位数和IQR表示。为了确定所有组的统计学意义，一项曼-惠特尼或结合邓恩多重比较的Kruskal-Wallis检验事后进行了试验。统计学意义是 ．

4.结果

4．1.参与者的临床特征

表格1提供研究人群的临床和人口学特征的总结。正如预期的那样，正常血压组和PE组的收缩压和舒张压(BP)不同( ）．同样，正常妊娠组和PE组的胎龄有统计学差异( 每个;两种样本威尔克森秩 - 和（Mann-Whitney）测试）。母体体重没有显着差异（ )，母亲的身高( )，BMI ( )，及产妇年龄( ）在正常血压组，EOPE组和LOPE组之间

4．2．血清中IL-17A的浓度

Th1 (IL-2、IL-6、IL-12、IFN-)均低于检测限γ和肿瘤坏死因子-α)和Th2 (IL-4、IL-5、IL-10、IL-13)。

4.2.1。准备怀孕的类型

N组和PE组之间IL-17A的浓度有统计学差异(Mann-Whitney) ； ）数字1．IL-17A在N ( ；95% CI: 4.576-3.881)与PE组( ；95%置信区间:6.332—-4.604)。

4.2.2。孕龄

IL-17a的浓度在n和eope之间存在统计学不同（MANN-WHITNEY ； ）数字2．N组中IL-17A的浓度下降( ；95% CI: 4.605-3.881)与EOPE组( ；95%置信区间:6.332—-4.604)。此外，N组和LOPE组之间的IL-17A水平有显著差异(Mann-Whitney) ； ）数字2．N ( ；95% CI: 4.943-3.466)与LOPE ( ；95% CI: 6.332-4.604)。此外，EOPE和LOPE之间的IL-17A水平没有显著差异(Mann-Whitney) ； ）数字2．

4．3．艾滋病毒状况

4.3.1。HIV阴性

N和PE对IL-17A浓度的影响无统计学意义(Mann-Whitney) ； ）数字3.．N组和EOPE组间IL-17浓度无统计学差异(Mann-Whitney) ； ）数字3.．N组IL-17A浓度呈下降趋势( ，95% CI: 4.336-3.597)与EOPE组( ；95%置信区间:5.748—-3.723)。

N组和LOPE组之间没有统计学差异(曼-惠特尼 ； ）数字3.．此外，在N ( ；95％CI：4.026-3.412）与LOPE组相比（ ；95%置信区间:5.748—-3.723)。EOPE与LOPE的IL-17A浓度差异无统计学意义(Mann-Whitney) ； ）数字3.．

4.3.2。HIV阳性的

在HIV阳性N和PE之间观察到IL-17A浓度的显著影响(Mann-Whitney) ； ）数字4．N组IL-17A浓度呈下降趋势( ，95%置信区间:5.516—-3.762)。

Nvs。EOPE (Mann-Whitney ； ）数字4．N ( ，95% CI: 5,033-3,867)与EOPE ( ，95%置信区间:7679 - 4.761)。此外，N和LOPE之间没有统计学上的显著差异(Mann-Whitney ； ）数字4．

EOPE与LOPE的IL-17A浓度差异无统计学意义(Mann-Whitney) ； ）数字4．

4.4。鸡尾酒疗法的持续时间

4.1.1。HAART-Acute

N组和PE组之间IL-17A无统计学差异(Mann-Whitney) ； ）数字5．同样，IL-17A浓度在N型和EOPE型女性之间没有差异(Mann-Whitney) ； ）数字5．但在N ( ，95% CI: 5.265-3.658)与EOPE ( ；95%置信区间:6.259-3.366)组。同样，N和LOPE之间IL-17A的浓度没有统计学差异(Mann-Whitney) ； ）数字5．虽然没有显著性差异，但N ( ，95% CI: 5.265-3.658)和LOPE ( ；95% CI: 7.535-1.798)组。在HIV急性EOPE和LOPE之间，IL-17A的浓度没有统计学意义(Mann-Whitney) ； ）数字5．

10/24/11。HAART-Chronic

IL-17A的浓度在妊娠类型(N组与PE组)之间有统计学差异(Mann-Whitney) ； ）数字6．N组IL-17a的浓度降低（ ；95% CI: 5.682-3.584)与PE ( ；95%置信区间:8.466—-4.884)。N和EOPE之间也有统计学差异(Mann-Whitney) ； ）数字6．N组IL-17a的浓度降低（ ；95% CI: 4.705-3.711)与EOPE ( ；95%置信区间:8.466—-4.884)。然而，在N和LOPE之间IL-17A的浓度没有统计学意义(Mann-Whitney ； ）组。

EOPE与LOPE的IL-17A浓度差异无统计学意义(Mann-Whitney) ； ）数字6．

5.讨论

白介素17 (IL-17)，又称(IL-17A)，是Th17辅助细胞产生的一种主要的强促炎细胞因子[26］.这种细胞因子具有强大的促炎特性，与炎症过程、急性免疫排斥反应和自身免疫性疾病(如PE和HIV/AIDS)的发展有关。

5．1.基于怀孕类型

在我们的研究中，我们评估了基于妊娠类型(N vs. PE)、胎龄(N vs. EOPE和N vs. LOPE)、HIV状态(阴性vs.阳性)和HAART持续时间(急性vs.慢性)的南非黑人妇女的血清IL-17A浓度水平。

我们发现，与正常子痫前期患者相比，子痫前期患者的血清IL-17A水平显著升高( ）数字1．我们的研究与那些报道的IL-17A水平升高的妊娠合并流产，早产和PE相比正常血压妊娠[21，27- - - - - -31.提示该细胞因子在PE病理生理过程中的作用。有趣的是，IL-17A也被指控引起胎盘氧化应激，然后作为一种刺激来调节肾素血管紧张素系统(特别是AT1-AAs)，从而导致PE的发展[21］.同样，Yang等人报道PE胎盘和血清中IL-17A表达水平较正常血压组升高[32.］.此外，Molvarec等人。还发现，与健康的非妊娠和妊娠期血性女性相比，预先液化血症的循环白细胞介素17水平增加[29］.更有趣的是，Barnie等人对中国女性进行的一项研究显示，与正常血压者相比，子痫前期患者血浆IL-17A水平升高;他们得出结论，PE女性中IL7A水平的增加可能是由先天淋巴细胞3 (ILC3)产生的。先天淋巴样细胞是最近发现的一种淋巴细胞群(胃肠道细胞已知可产生细胞因子，如IL-17A和/或IL-22)，而不是Th17细胞，因为他们注意到与正常血压的女性相比，PE女性的Th17细胞没有显著差异[33.，34.］.同样，Cao等人在中国人群中进行的另一项研究发现，与正常血压的女性相比，PE患者血清中IL-17A水平升高;然而，他们将他们的发现与Th17细胞活动联系起来[35.］.虽然这些研究大部分是在中国人群中进行的，但为了验证我们的发现，还需要在南非黑人人群中进行更多的研究。

基于妊娠类型的IL-17A水平数据(高血压vs PE)存在差异;IL-17被认为通过诱导孕酮的分泌和增加胎盘细胞的侵袭而在维持妊娠中发挥作用[36.，37.］.此外，有报道称IL-17受体在滋养层外细胞上表达，使螺旋动脉成功侵袭[36.］.令人惊讶的是，一些研究报告称，正常妊娠和子痫前期妊娠之间的IL-17A水平没有显著差异[38.，39.］.因此，还需要更多的研究来了解这种细胞因子是如何根据妊娠类型调控的。

5.2。基于胎龄

我们观察到，与N ( ）数字2．LOPE患者血清IL-17A水平也明显高于N ( ）数字2．我们观察到EOPE和LOPE之间的血清水平没有显著差异。我们的研究结果表明，正常血压时IL-17A水平的下降可能与LOPE的发展密切相关，因为我们注意到LOPE与正常血压相比有更高的显著增加。Yang等报道IL-17与晚发性PE中蛋白尿的形成呈正相关;因此，我们推测，这可能是为什么我们观察到LOPE比正常强度更高的显著性的原因[32.］.

5.3。基于HIV状态

Th17细胞参与了宿主对多种病原体的防御，并参与了自身免疫性疾病的发病机制。最近，研究表明，在人类感染HIV和非人灵长类动物感染SIV时，Th17细胞减少[40］.

基于HIV状态，我们观察到血清IL-17A水平在HIV阴性N之间没有显著差异vs。PE、Nvs。EOPE Nvs。洛佩,EOPEvs。洛佩图3.．然而，我们观察到在hiv阳性的N患者中IL-17A水平有显著差异vs。PE ( ）N与EOPE差异显著( ）数字4．与正常致强度相比，体育率高的IL-17A水平较高，与正常致态相比，延长显着较高。这些发现表明，在HIV感染的存在下，IL-17A参与eope的病理生理学;但是，该机制未知。据我们所知，基于孕龄的IL-17A没有研究。通常，怀孕和HIV感染都标志着抗炎反应的增加。然而，在Haart给药时，促炎细胞因子反应被激活[13］.IL-17A是一种促炎细胞因子，而促炎反应已知可诱导PE的发展[11］.有研究报告称，在孕妇中使用高效抗逆转录病毒疗法会使她们倾向于PE发育[41.，42.］.因此，我们推测，EOPE中IL-17A水平升高是由于慢性HAART暴露所致。因此，我们根据HAART的持续时间来评估IL-17A。

5.4。基于HAART持续时间

研究报告称，感染艾滋病毒的妇女比HIV-naïve妇女有更高的PE发展风险[14，43.］.HIV和PE都是免疫疾病，一些炎症细胞因子在这些疾病的进展中发挥作用。已知，在HIV感染的进程中，Th2反应被激活;然而，这被HAART的使用抵消了。PE发病过程中，促炎细胞因子升高。

一些研究表明，在艾滋病毒感染者中，IL-17A的水平有所下降[23，44.，45.];然而，在HAART暴露后，IL-17A水平恢复。基于HAART持续时间，我们发现在HAART急性期女性中，妊娠类型和孕龄之间的血清IL-17A水平没有显著差异5．这是由于在艾滋病毒感染的早期阶段，HAART-naïve女性的IL-17A水平几乎与艾滋病毒阴性个体相同。

有趣的是，我们发现在N和PE之间的HAART-chronic女性血清中IL-17A水平显著增加( ）在n和eope之间（ ）数字6．IL-17A在PE的水平相比于正常血压者和在EOPE相比正常血压者在PE较高。然而，我们注意到N和诺普之间和EOPE和诺普之间没有显著差异。在第一个三月期（胎盘），Th17细胞通过分泌IL-17A [在促进滋养层细胞的增殖中发挥作用22］.因此，有可能是慢性HAART暴露导致了这个阶段IL-17A的大量分泌，从而导致EOPE的发展。

5.5。研究的局限性

并非所有妇女都有CD4计数，因为这不是南非公共卫生机构的实践标准;因此，本研究中IL-17A水平与HIV感染的严重程度不相关。我们的发现是初步的，受样本量小的限制。更大规模的研究将有助于进一步的研究。此外，IL-17A在正常妊娠和子痫前期妊娠中的作用需要进一步研究，IL-17A的外周表达需要与胎盘中的测量值进行对比。这项研究仅限于SA黑人女性;因此，我们的研究结果不一定适用于其他种族。

6.结论

我们的研究结果表明，IL-17A在子痫前期的病理生理学中发挥作用，在存在HIV感染的情况下，慢性HAART暴露与IL-17A水平升高有关，IL-17A水平可能与EOPE的病理生理学有关。IL-17A水平可作为hiv相关PE的预测风险指标。

7.的优势

以往的研究主要基于妊娠类型(N vs. PE)或HIV状态(阳性vs.阴性)来研究IL-17A的作用。据我们所知，这是第一个根据妊娠类型、胎龄、HIV状态和HAART持续时间报道IL-17A在南非黑人妇女中的表达的研究。

8.未来的研究

更多的研究应该对IL-17A的中才能看到这种细胞因子是如何在其他族群调节根据妊娠类型，胎龄，艾滋病病毒感染状况，并在不同的族群HAART的持续时间的作用来完成。此外，由于IL-17A的细胞因子的血清水平从外周循环血液而不是胎母接口测试，未来的研究应该对血清自先兆子痫的发病机理的主要来源从胎盘产生完成从胎母接口。

缩写

BMI：	身体质量指数
EOPE:	早期发作的捕食者
EOPE -:	艾滋病毒阴性早发性preeclamptic
EOPE +：	hiv阳性的早发性preeclamptic
EOPE-acute:	早发性preeclamptic HAART-acute
EOPE-chronic:	早发性preeclamptic HAART-chronic
鸡尾酒疗法:	高度活跃的抗逆转录病毒治疗
临床上妊娠综合症:	溶血，肝酶升高，血小板计数低综合征
艾滋病毒:	人体免疫缺陷病毒
干扰素-γ：	干扰素伽玛
il - 1β：	白介素1测试版
2:	白介素- 2
il - 6:	白介素- 6
引发:	白介素8
IL-12：	白介素12
IL-17A：	白细胞介素17
洛佩:	晚发性preeclamptic
洛佩-:	艾滋病毒阴性晚preeclamptic
洛佩+:	艾滋病毒阳性晚preeclamptic
LOPE-acute:	HAART急性迟发性先兆子痫
LOPE-chronic:	hiv阳性(haart -慢性)晚发型子痫前期
护士:	血压正常的人
n-：	艾滋病毒阴性血压正常的人
n-inute：	HAART-acute血压正常的人
N-chronic:	HAART-chronic血压正常的人
NHLS：	国家卫生实验室服务
体育:	子痫前期
PE -:	艾滋病毒阴性preeclamptic
Th1:	促炎细胞因子
Th2细胞：	抗炎细胞因子
肿瘤坏死因子-α：	肿瘤坏死阿尔法。

数据可用性

本研究期间生成和/或分析的数据集可由通讯作者在合理要求下提供。

额外观点

临床意义．无论HIV状态如何，与PE患者相比，IL-17A在正常高血压患者中均升高，突出了其在正常妊娠维持中的作用。在hiv阳性的PE妇女中IL-17A的上调可能归因于长期的HAART暴露，而不是PE病因。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者谨感谢Semone Thakoordeen-Reddy女士和Louansha Nandlal女士。这项研究由UKZN健康科学学院和NRF资助号:113138。

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