高危人乳头瘤病毒感染检测的重要性在女性肾移植受者移植后第一年

文摘

目标。大多数人乳头瘤病毒(HPV)感染是由免疫系统“清除”;然而,在免疫系统抑制的情况下,感染可能导致恶性肿瘤的发展。本研究的目的是找出HR-HPV感染的频率在肾移植术后早期接受者接受免疫抑制治疗,感染长达一年的进展。方法。43个女性肾移植受者和79名健康女性作为对照组个体参与这个调查。HPV感染的检测,病人的样本(血液和阴道拭子)收集两周后移植与后六个月和一年的集合。不同的聚合酶链反应HR-HPV基因组序列检测和酶联免疫试剂盒检测anti-HPV免疫球蛋白抗体。结果。在这项研究中,我们表明,频率的HR-HPV感染率增加了第一年移植后免疫抑制治疗的早期阶段(从24%到36%)。也增加了HR-HPV负载检测随着时间的推移,显示中值最高的病毒载量在移植后第六个月。结论。从获得的数据,因此它是非常重要的仔细监视HR-HPV病人接受免疫抑制治疗进展。

1。介绍

人类乳头瘤病毒(HPV)感染仍然是一个主要的全球负担甚至尽管非常活跃的接种疫苗的使用。人乳头状瘤病毒的流行率在东欧是大约21.4%更高的相比,全球11.7%的患病率(1]。如此高的患病率可能与缺乏HPV筛查项目和低接种吸收因为可怜的知识对HPV感染人群中(2,3]。

基于与宫颈癌和前体病变,人乳头状瘤病毒可分为高风险(HR-HPV)和低风险(LR-HPV)致癌类型(4,5]。LR-HPV类型,比如HPV 6和11,可引起常见的生殖器疣或良性hyperproliferative病变倾向于恶性进展非常有限,而感染HR-HPV类型,强调人类乳头瘤病毒16和18,与癌变前的和宫颈恶性病变的发生6]。

大多数人乳头状瘤病毒感染是免疫系统的“清除”,不导致临床疾病健康个体;然而,在免疫系统抑制的情况下,感染可能导致恶性肿瘤的发展(7]。

尽管长期免疫抑制治疗改善了肾移植后移植物和患者生存,它增加了累计发生的(前)恶性肿瘤,特别是那些与病毒感染(8- - - - - -10]。细胞介导免疫下降引起的免疫抑制治疗的使用可能会增加风险HPV相关的肛门-生殖器(前)在肾移植受者恶性肿瘤,特别是在国家HPV的患病率高。先前的研究显示大幅增加HR-HPV感染27% (11,12]。

我们的目标本研究旨在找出HR-HPV感染早期的频率在拉脱维亚接受肾移植后,感染长达一年的进展。

2。方法

43个女性肾受者(中位年龄48岁;差= 39-58),在2013 - 2015年,接受肾移植,79名健康女性个体(平均年龄48岁;差= 42-57),参观为预防妇科医生检查,作为对照组都参加了这次调查。HPV感染的早期检测,病人的样本(全血和阴道拭子)收集两周后移植后收集的6个月,移植一年后收到数据后时期。慢性肾小球肾炎(7%),高血压肾病(21%),慢性间质性肾炎(26%)和多囊肾疾病(26%)随后移植最常见的原因。所有患者接受诱导免疫抑制治疗用单克隆或多克隆抗体和类固醇丸。最初免疫抑制治疗包括糖皮质激素(强的松锥形降到5毫克每天在研究期间),抗增殖药物(Cell-cept®每天2 g,锥形如果出现白细胞减少到每天1克),和钙调磷酸酶抑制剂(每天一次他克莫司与槽的7 - 10 ng / ml水平在第一次手术后3个月和5 - 8 ng / ml之后或环孢霉素的microemulsified构想与槽水平150 - 250 ng / ml之后在第一次手术后3个月和100 - 2013年200 ng / ml患者移植)。

200年整除μl血浆收集从EDTA外周血样本进行进一步的血清学测试。血浆样品和宫颈拭子样本存储在-70°C。

使用phenol-chloroform宫颈拭子样本的DNA提取方法。

β- (β-)球蛋白与合适的引物PCR用于确定分离DNA的质量(13]。

引物聚合酶链反应(PCR)和共识MY9 / MY11用于初始检测的高HPV类型(HR-HPV和LR-HPV类型)14),HPV高危屏幕Real-TM量化商业qPCR工具包(Sacace、意大利),定量检测的12种HR-HPV(31日16日,18日,33岁,35岁,39岁,45岁,51岁,52岁,56岁,58岁的和59),和人乳头状瘤病毒类型与半定量的病毒载量测定是Anyplex™II HPV28工具包(Seegene说,韩国)收件人的宫颈拭子DNA样本。

ELISA商业工具(美国MyBioSource)是用于检测抗体免疫球蛋白类HR-HPV L1-capsids蛋白质在接受者的等离子体(这些抗体的存在与HR-HPV清除)(15,16]。

所有统计计算和图表进行使用GraphPad棱镜软件6.0版本Windows (GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。测试是否收集到的数据是正态分布,达和皮尔森,Anderson-Darling, Shapiro-Wilk正常测试应用。统计HPV感染的患病率的差异用确切概率法进行评估。病毒载量的统计差异比较的计算是通过Mann-Whitney U测试。因为大多数的数据分布的不正常,结果表示为中位数和四分位范围(差),色散特性,和假定值小于0.05 (p < 0.05)被认为是具有统计学意义。皮尔森和斯皮尔曼测试被用于相关性分析。

这项研究是里加Stradins大学的伦理委员会批准,并从所有的病人得到书面同意。

3所示。结果

3.1。人乳头状瘤病毒的序列检测引物PCR与MY9/11共识

3.1.1。收件人

最初的引物PCR结果与共识MY9/11表明,几乎所有的接受者(42/43;98%)积极在宫颈拭子HPV基因组序列DNA样本。28/43(65%)患者的宫颈拭子样本,病毒DNA检测移植两周后,在25个样本病毒DNA被保存下来,在8(总33人;77%)额外的收件人的HPV基因组序列的存在宫颈拭子DNA样本出现(总33/43接受者;77%)移植后6个月。移植一年后,24人还积极在宫颈拭子HPV基因组序列DNA样本(17/24是积极的两周后,移植后6个月后,另一个7人是积极的6个月的时间)。

3.1.2。对照组

人乳头状瘤病毒序列的频率在对照组宫颈拭子DNA样本被发现明显降低(38%30/79]vs 65%28/43,两周),77%33/43,六个月),和72%31/43,一年),p < 0.05)。

3.2。存在HR-HPV序列检测到两个商业实时PCR试剂盒

3.2.1之上。收件人

所有HPV阳性样本测试的存在HR-HPV类型使用Anyplex™II HPV28工具包(Seegene说,韩国)和病毒载量检测使用HPV高危屏幕Real-TM量化商业qPCR工具包(Sacace、意大利)。

整体HR-HPV基因组序列中发现65%(28/43)的接受者。在移植后早期(两周),HR-HPV存在中发现24%(10/43)的接受者。在接下来的时间,六个月和一年,HR-HPV频率增加到26%和36%,分别为(图1)。McNemar检验法测试显示没有意义HR-HPV积极性频率随着时间的推移在肾移植组。然而,每个收件人的时间点与对照组的比较显示显著高于HR-HPV频率在整个研究期间的病人(移植后一年和对照组,p = 0.0001;或= 1.778,95% CI: 1.322—-2.407)

HR-HPV最高平均负载检测移植后的第六个月相比,两周和一期(3.98日志副本/ 10⁵细胞,差:1.10 - -6.66和1.15日志副本/ 10⁵细胞,差:0.95 - -2.57,和2.70日志副本/ 10⁵细胞,差:1.55 - -5.07(图2])。

虽然在HR-HPV负载之间未发现显著差异接受者在不同的时间点,减少平均一年正值后病毒载量显著下降的平均他克莫司水平在同一时期相比,移植后2周和6个月(3.68±1.83 ng / mL 6.80±1.31, 6.88±1.35 ng / mL, resp。)(图3)。

HR-HPV类型被发现在收件人:16日,18日,31日,33岁,35岁,51岁,56岁,66年,68年和73年。最主要的检测类型HPV-18, 14/42接受者(33%),与HPV-56相比(8/42,19%),hpv 16 (7/42, 17%), HPV-35 (7/42, 17%), HPV-51 (6/42, 14%), hpv - 68 (5/42, 12%), HPV-33 (3/42, 7%), hpv - 73 (2/42, 5%), hpv - 66(1/42, 2%),和HPV-31(1/42%, 2%),但没有统计学意义。

在三个年龄组病人的数据分层。病人的年龄20 - 40年的显示更高HR-HPV加载在移植后6个月样品相比,患者年龄超过40年(图4)。

统计分析显示年龄之间的相关性和HR-HPV负载在一段时间内移植后6个月和一年(图5)。

3.2.2。对照组

在对照组中,HR-HPV感染决心在7/79(8%)的女性,在收件人的频率显著低于集团(两周,23%;p = 0.05, 6个月,26%;p = 0.01,一年36%;p < 0.01)。

尽管HR-HPV负载中值高于对照组在收件人的组移植后两周(2.01日志副本/ 10⁵细胞,差:0.88 - -4.43 vs 1.15日志副本/ 10⁵细胞,差:0.95 - -2.57,分别地。(图2),没有意义。

以下HR-HPV类型被发现:16日,31日,33岁,45到59。

3.3。HR-HPV免疫球蛋白抗体的存在

免疫球蛋白抗体HR-HPV 15/43(35%)患者中发现,10人被积极的所有三个检查期间,两人只在两周内是积极的,另一个是前两个时期积极和消极移植一年后,和一个收件人是积极的在过去的两个时期,一个收件人是积极的移植后仅一年。两人在那些变得消极HR-HPV免疫球蛋白抗体接受利妥昔单抗,B淋巴细胞的抑制。

血浆样品收到的频率明显高于对照组显示抗体HR-HPV (51/79, 65%, p < 0.001)。

有趣的是,接受积极的的数量,HR-HPV序列和抗体,增加在移植后平均停留时间和接受者抗体阳性的数量减少(图6)。

3.4。同种异体移植物排斥反应情况

在研究过程中,11个43(26%)接受开发不同类型的同种异体移植物的拒绝,最常见的是急性体液排斥反应(5个中的11例)(表1)。HR-HPV感染中检测出8 11(72%)患者拒绝。病毒感染与急性体液同种异体排斥反应更频繁地在接受移植后2周(4 5人)(表1)。临床上重要HR-HPV负载(> 3日志副本/ 10⁵细胞)被发现相对更频繁(3 8;38%)相比,在收件人拒绝接受同种异体移植物功能正常,临床上重要的病毒载量被发现在6 20(30%)患者,虽然没有统计学意义。

3.5。组织学结果

宫颈上皮内瘤(CIN)在一个收件人检测移植后第二个星期。六个月后,两个收件人了CIN I,一年之后,三分之一的接受者与CIN我细胞学结果正常。在所有的DNA样本获得的接受者与CIN宫颈拭子高HR-HPV负载检测和两个合并感染与几个人乳头状瘤病毒类型被发现(在第二周,收件人1:HPV - 68 + HPV-18;0.9日志副本/ 10⁵细胞;第六个月,接收方1:hpv - 73;2.1日志副本/ 10⁵细胞受体2:HPV-51;9.6日志副本/ 10⁵细胞,3日收件人:hpv 16 + HPV-56;7.47日志副本/ 10⁵细胞;一年以后,收件人1:hpv - 68 + hpv - 73;1.55日志副本/ 10⁵细胞受体2:HPV-51 + HPV-35 + HPV-18;2.7日志副本/ 10⁵细胞(细胞学结果:正常),第三个收件人:hpv 16 + HPV-56;7.48日志副本/ 10⁵细胞)(图4)。抗体HR-HPV其中三个收件人在所有三个测试点在第一只发现收件人的等离子体样品,和其他两个收件人抗体-(图7)。

细胞学结果等收件人显示正常上皮或病态萎缩、阴道炎、宫颈炎。

在对照组,未发现CIN病例;然而,一个人与很高的hpv 16负载意义不明的非典型鳞状细胞(A2-ASCUS)。

4所示。讨论

人乳头状瘤病毒持续感染与宫颈癌的发展密切相关[17]。尽管新疫苗的发展和增加使用它们在世界范围内,HR-HPV感染仍然是一个主要的全球卫生负担。这可能是相关的一些情况,如低吸收的疫苗在一些国家缺乏HPV筛查项目,以及这一事实从所有HPV疫苗不提供防御类型。在拉脱维亚,人类乳头瘤病毒疫苗接种作为一个常规免疫方法是包含在2010年国家卫生保健计划;然而,吸收的疫苗是不够的3,18]。

HPV间隙从宿主生物体需要一个适当的免疫反应;因此,免疫力低下的个人可以在人乳头状瘤病毒持续感染的风险集团发展19]。因为接受免疫抑制治疗,尤其是肾移植受者是发展持续感染和高危人乳头状瘤病毒相关癌症(20.]。从丹麦最近出版的队列研究表明五倍的风险增加生殖器疣(GW)发展与HPV感染有关女性肾移植受者与nontransplanted队列(相比21]。风险降低的同时,他们显示趋势的接受者GW发展接受透析过程相比,由于移植后移植物衰竭接受者与正常移植肾功能(21]。这些结果也与另一个来自澳大利亚的队列研究的结果,在相同的趋势显示只有在接受者(肛门-生殖器癌症的发展22]。这可能是由于慢性炎症引起的接受者尿毒症毒素的暴露和接触透析系统(23]。表明透析可以产生戏剧性的影响先天免疫反应,尤其是在巨噬细胞的活动,这是很重要的,因为先天免疫反应起着至关重要的作用在HPV间隙从宿主的生物防止其持久性(23,24]。然而,我们的研究没有发现显著差异与移植排斥和接受者与正常移植接受者在HR-HPV感染存在(72% vs 62%, resp)和高病毒载量的频率(38% vs 30% > 3日志副本/ 10⁵细胞,职责)。

最近的另一个研究表明,papillomatous病变口腔发生在36.1%的肾移植受者移植后2年内,25%的受惠者是积极的在hpv16 DNA序列。超过一半的研究小组是男性受者(25]。这表明HPV感染产生的风险不仅宫颈癌发展女性接受者,而且HPV相关口腔癌可开发的男性和女性。

这意味着不同的人乳头状瘤病毒相关的癌症类型更广泛的研究进展,包括肛门癌的发展,其发病率不断上升在过去的几年里,需要(26]。这种研究不仅需要女性也是男性收件人的学习小组,因为男人不接种HPV疫苗,可以在口头和/或肛门癌的风险更高发展。

另一个关键因素影响HPV感染年龄中位数,48岁,差= 39-58,登记的接受者。这意味着他们没有接种疫苗,因为,正如上面写的,人类乳头瘤病毒疫苗接种是包含在2010年拉脱维亚国家卫生保健计划,应该在15岁之前完成。预防接种HPV疫苗可以帮助减少HPV相关的癌症发展在未来;然而,接种在成年后不是很有效,尤其是在免疫抑制剂的情况下,由于这一事实,第一次感染后,HPV可能存在或被整合在宿主的基因组,因此逃避体液免疫反应。因此,收件人,他错过了疫苗接种或不能接种疫苗,在儿童时期,风险最高的发展中HPV相关癌症。管理应该发现HPV感染的新方法。

这项研究的结果显示的频率明显高于HR-HPV甚至感染肾移植受者移植后早期(两周,24%;p = 0.05, 6个月,26%;p = 0.01,一年36%;与对照组相比p < 0.01) (8%)。这些结果显示HR-HPV感染频率的趋势在女性接受者接受免疫抑制治疗,表明它们在人乳头状瘤病毒持续感染的风险集团发展和宫颈癌的可能发展。

这一事实HR-HPV负载的最高水平是在收件人的DNA样本中发现移植后6个月相比,对照组(平均3.98日志副本/ 10⁵细胞,差:1.10 -6.66 2.01日志副本/ 10⁵细胞,差:0.88 - -4.43)是另一个证据显示免疫抑制人乳头状瘤病毒持续感染的高危因素的发展。HR-HPV病毒载量的增加收件人的样本中发现两个星期到六个月(从1.15日志副本/ 10⁵细胞,差:0.95 - -2.57,3.98日志副本/ 10⁵细胞,差:1.10 - -6.66,p < 0.11)可能与免疫系统抑制的深化,因为平均CD4 / CD8比率降至1.95±1.07到1.51±0.87。然而,目前尚不清楚为什么中间病毒载量已经开始减少移植后一年期时期(直到2.70日志副本/ 10⁵细胞,差:1.55 - -5.07)。的降低可能与免疫抑制药物剂量他克莫司的明显降低受者的外周血移植一年后相比,移植后2周和6个月(3.68±1.83 ng / mL 6.80±1.31, 6.88±1.35 ng / mL, resp。)(图3在这项研究中被发现。

接受者的年龄和HR-HPV负载之间的显著相关性被发现只有在移植后6个月和一年的周期(图5)。这再次表明,免疫抑制治疗对HR-HPV感染进程产生重大影响,在移植后这段时期,收件人的免疫抑制达到最大的效果。同时,接受者的年龄范围在20到40年之间有较高的病毒载量。这连同相关的结果表明,这一群体可能在HR-HPV持续感染的风险更高发展中扮演一个重要的角色在宫颈癌发展(数字4和5)。

更高频率的免疫球蛋白抗体HR-HPV L1衣壳蛋白在对照组而不是收件人的组(65%比35%,p = 0.001)是另一个证据表明免疫抑制中发挥着重要作用的发展持续HR-HPV感染。同时,在某些受者接受利妥昔单抗,抑制B淋巴细胞的活动,没有检测到抗体HR-HPV在移植后早期被发现。这可能表明免疫抑制治疗的关键作用,包括利妥昔单抗,抑制对HPV感染的体液免疫反应。

有趣的是,14%的受者以前消极HR-HPV基因组序列的存在,但积极HR-HPV L1蛋白抗体的存在成为阳性病毒序列在接下来观察移植后(图6)。这可能表明HR-HPV复活和支持假设HPV可能潜伏阶段。尚不清楚如何HPV造成延迟,使用小鼠模型研究表明,只要该病毒仍然在基底层的干细胞,病毒复制并不会发生的,但是HPV可以成为活跃在分化细胞(27]。HPV潜伏性感染,特异抗体的存在不能被视为一种HPV间隙的标志(28]。探讨HPV感染的发展,更具体的标记可以显示HPV延迟需要发现。

检测到的宫颈上皮内瘤只有收件人的组和在所有三个HR-HPV感染病例被发现。同样,在那些病人被检测出含有高病毒载量(9.6,7.48,和2.1日志副本/ 10⁵细胞)。在这些情况下,两个事实应该指出:在一个高的接收者(1)人乳头状瘤病毒负荷(9.6日志副本/ 10⁵细胞)移植后6个月的间隙CIN与病毒载量下降到2.7我跟着日志副本/ 10⁵细胞被发现后一年时间;(2)另一个收件人显示CIN的存在我在所有三个测试点较低的病毒载量(0.9,2.1,和1.55日志副本/ 10⁵细胞),也为HR-HPV抗体阳性。第一个事实表明HR-HPV负载可能是一个有用的标记在HPV相关CIN开发的进展。第二个事实指出抗体的存在是一个积极的标志,表明人乳头状瘤病毒负荷降低。

在这项研究中,我们表明,频率的HR-HPV感染率增加了第一年移植后免疫抑制治疗的早期阶段(从24%到36%)。一起增加病毒载量(最高检测移植后第六个月,中位数3.98日志副本/ 10⁵细胞,差:1.10 - -6.66),这些结果表明,女性肾移植受者发展中高危HPV相关宫颈上皮内瘤不同的年级,甚至宫颈癌。因此,所有女性接受者需要更仔细监控(一年两次在第一次手术后两年)对HPV感染和免疫抑制治疗CIN从一开始应用程序的开发。几例CIN的存在我在收件人的组对照组但不可能支持这个声明。早期发现HR-HPV感染女性肾移植受者可能有助于预防宫颈癌的发展未来。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由里加Stradins大学批准号RSU ZP 12/2013。

引用

1. l·布鲁尼m·迪亚兹x Castellsague,大肠费雷尔,f . x博世和s . De Sanjose“宫颈人乳头瘤病毒患病率在5大洲:荟萃分析的100万名妇女与正常细胞学结果,“《传染病杂志》上,卷202,不。12日,第1799 - 1789页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. s . Vaccarella s Franceschi d Zaridze et al .,“可预防的分数通过有效的宫颈癌筛查的六波罗的海中央,与东欧国家2017 - 40:以人群为基础的研究中,“柳叶刀肿瘤学,17卷,不。10日,1445 - 1452年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. h·帕特尔,k . Pčolkina k Strazdina et al .,“人类乳头瘤病毒疫苗接种HPV感染的认识和态度在拉脱维亚的青少年中,“国际妇科与产科杂志》上,卷137,不。2、138 - 144年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. e . m .少女”,人类乳头状瘤病毒和宫颈癌。”临床微生物学检查,16卷,不。1,1卷,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. n .穆尼奥斯f . x博世,s . De Sanjose et al .,“流行病学与宫颈癌相关的人类乳头瘤病毒类型分类,“《新英格兰医学杂志》上,卷348,不。6,518 - 527年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m·f·Coscia r . Monno a Ballini et al .,“人类乳头状瘤病毒(HPV)基因型流行地区的南意大利(阿普利亚),“Annali戴尔'Istituto Superiore di Sanita,51卷,第251 - 248页,2015年。视图:谷歌学术搜索
7. s . a·布伦德s . m .傍水镇和n·d·克里斯坦森,“由人类乳头瘤病毒感染的发病机理,”人类乳头状瘤病毒,45卷当前的问题皮肤页,47-57 KARGER AG,巴塞尔,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. j . f .过活,t·g·格罗斯和e . s .伍德尔恶性肿瘤移植后,“移植,卷80,不。2,S254-S264, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j·鲁茨和美国Heemann”,肾移植后肿瘤。”目前看来在泌尿外科,13卷,不。2、105 - 109年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. o .贞s e . El-Sayegh m . j . Kleiner和m·r·卡斯特罗,“男性人类乳头瘤病毒感染post-kidney移植:一种被忽视的疾病,”移植研究,1卷,不。1,p。21日,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. k . a . p . Meeuwis l . b . Hilbrands j . Inthout et al .,“Cervicovaginal HPV感染女性肾移植受者:一项观察,self-sampling,队列研究,“美国移植杂志》,15卷,不。3、723 - 733年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 后面来,l . b . Hilbrands k . p . Meeuwis et al .,“重新激活潜在的人类乳头瘤病毒感染的肾移植后,“美国移植杂志》,17卷,不。6,1563 - 1573年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. a m。这里k . Fransen l . Debaisieux et al .,“标准化的hiv - 1诊断PCR引物和一种算法评估病人窝藏的多样的地理起源,”病毒学杂志》的方法,51卷,不。2 - 3、305 - 316年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. f .Şahiner a . Kubar r . Gumral et al .,“效率MY09/11共识PCR检测的多个HPV感染,”诊断微生物学和传染病,卷80,不。1,43-49,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m·斯坦利“人乳头状瘤病毒和人乳头状瘤病毒疫苗的免疫生物学,”妇科肿瘤补充2卷。109年,S15-S21, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 斯科巴d还,g . Mehlhorn, p . a .嘉年华m·w·贝克曼和美国阿克曼,“血清抗体的预后意义hpv16 L1子宫颈癌患者的病毒样颗粒,”抗癌研究,26卷,不。6 C, 4921 - 4926年,2006页。视图:谷歌学术搜索
17. m·a·斯坦利·m·r·Pett n·科尔曼,“从感染人乳头状瘤病毒:癌症,”生化社会事务,35卷,不。6,1456 - 1460年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m . Poljak k义子,p . j .微型飞机et al .,“人类乳头状瘤病毒患病率和类别分布,疫苗接种宫颈癌筛查实践和现状实现在中欧和东欧,”疫苗没有,卷。31日。7,H59-H70, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. m·h·Hibma”期间乳头瘤病毒感染的免疫应答的持久性和回归,”开放的病毒学杂志》第六卷,没有。1,第248 - 241页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. n . reus c·唐宁,j·古伯伯和轮胎,“人乳头状瘤病毒癌在免疫功能低下的患者,”临床医学杂志,4卷,不。2、260 - 281年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. h·k·拉森,l·t·汤姆森,m . Haedersdal c . Dehlendorff s . Schwartz Sørensen和s·k·卡亚尔:“生殖器疣的风险肾移植recipients-A基于注册,前瞻性群组研究中,“美国移植杂志》, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m . t . Van Leeuwen a·c·韦伯斯特m . r . e . McCredie et al .,“减少免疫抑制效应在肾移植失败后的患癌风险:基于人口的回顾性队列研究中,“BMJ,卷340,不。7744年,货号。c570,第463页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m·r·谢里夫z Chitsazian, m . Moosavian et al .,“血液透析患者的免疫紊乱,”伊朗肾脏疾病杂志》上,9卷,不。2、84 - 96年,2015页。视图:谷歌学术搜索
24. ”的角色对人乳头瘤病毒(HPV)感染和先天免疫佐剂的作用在促进特定的免疫反应,”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3856406/, 2018年。视图:谷歌学术搜索
25. d . Szubińska-Lelonkiewicz m . Osiak p . Wychowański m . Siewert-Gutowska和p . Fiedor”之间的人类乳头状瘤病毒发生频率的口腔病变肾allotransplant受者接受长期药物免疫抑制治疗,”移植程序,50卷,不。6,1878 - 1880年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. f . Islami j . Ferlay j . Lortet-Tieulent f·布雷和a . Jemal“国际肛门癌发病率趋势”国际流行病学杂志,46卷,第938 - 924页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. p·e·格拉维特和r·l·维纳”自然历史寿命:HPV感染的病毒潜伏期的作用,“病毒,9卷,不。货号。267年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m·斯坦利“HPV感染的免疫反应和疫苗接种,”传染性病原体和癌症,5卷,不。1,p。19日,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2018马克西姆Cistjakovs等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。