文摘

联合抗逆转录病毒疗法(cART)成功地用于预防艾滋病围产期传播。调查安全,我们比较不良事件(AE)婴儿暴露在不同产妇车方案。我们回顾了158年免疫婴儿出生在1997年至2009年之间,使用逻辑回归模型等级≥1 AE和年级≥3 AE孕产妇购物车和混杂变量的函数(早产、剖腹产、非法吸毒、种族、种族、婴儿抗逆转录病毒药物,和母亲的病毒血症)。常用车方案包括齐多夫定(63%),拉米夫定(80%),双lopinavir(37%)、奈非那韦(26%),和atazanavir (10%)。婴儿出生时,贫血发生在13/140(9%)、嗜中性白血球减少症在27/107(25%)、血小板减少症在5/133(4%),肝酶海拔在21/130 (16%)。相应的AE率在4周59/141(42%),54/130(42%),3/137(2%)和3/104(3%),分别为。严重的AE(≥3)级只超过2%为中性粒细胞减少(13%在出生时;9%在4周)。与婴儿接触到孕产妇lopinavir /例如婴儿暴露在奈非那韦和atazanavir AE的发病率要高5倍和4倍,分别。总之,血液和肝脏AE频繁,但很少认真的。 In this predominantly protease inhibitor-treated population, lopinavir/ritonavir was associated with the lowest rate of infant AE.

1。介绍

围产期传播艾滋病毒的预防是最成功的过去几十年的公共卫生干预措施。使用抗逆转录病毒疗法(cART)的组合,当婴儿产后预防相结合,降低了发达国家的传播率小于1% (1,2]。这是一个了不起的成就,但对毒性的担忧仍在这些婴儿在暴露于多个抗逆转录病毒药物(ARV)在子宫内,在交付,在早期阶段(3]。

自发早产和低出生体重已经怀孕期间与艾滋病毒感染有关。虽然不是一个统一的研究发现,在怀孕期间使用蛋白酶抑制剂(PI)可能会增加早产的发生率[4- - - - - -6]。线粒体和核基因毒性与在子宫内暴露于核苷逆转录酶抑制剂(NRTI) [7,8]。此外,实验室不良事件(AE)中描述ARV-exposed婴儿,包括肝功能血液血球减少和破坏。体外造血作用(NRTI被改变9,10]。瞬态macrocytic贫血最常见的副作用是婴儿接触到齐多夫定(ZDV)预处理和后天在具有里程碑意义的076年PACTG研究[11,12),和几个报告描述深刻的新生儿贫血抗逆转录病毒药物接触后在子宫内(13,14]。其他的研究已经证实抗逆转录病毒药物暴露和新生儿中性粒细胞减少之间的联系,淋巴细胞减少,血小板减少症(15- - - - - -20.]。肝功能异常描述较少,虽然一些研究已经证明了新生儿天冬氨酸转氨酶升高(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和胆红素后暴露在围产期抗逆转录病毒(21- - - - - -25]。日益复杂的孕产妇车与风险增加血液和肝AE (15,17,21,22,26- - - - - -28]。

新的抗逆转录病毒药物以及更复杂的车方案进行预防艾滋病围产期传播,重要的是识别相关的毒性与建立和新颖的方案,以便为最佳选择(29日- - - - - -31日]。相比之前研究婴儿AE在暴露于不同的抗逆转录病毒药物类,例如,nonnucleoside逆转录酶抑制剂——基于(NNRTI)的购物车和PI-based车(22,27]。在这项研究中,我们检查后婴儿AE中接触不同的母体药物抗病毒类。

2。材料和方法

2.1。研究设计

本研究通过科罗拉多多个机构审查委员会和免除知情同意。这是一个回顾性的图表总结190年怀孕复杂化的艾滋病毒感染儿童医院管理的免疫缺陷项目(芯片)在丹佛。芯片的参考中心的感染艾滋病毒的孕妇在科罗拉多州和邻国。从1997年到2009年数据抽象为所有怀孕,导致婴儿出生。孕产妇收集的数据包括人口、抗逆转录病毒药物的使用,使用毒品,分娩方式,血液和肝脏实验室值,CD4细胞计数和病毒载量。检测不到病毒载量被定义为< 400拷贝/毫升,这是最早的下限检测数据。产妇在孕期病毒血症持续时间被定义为从估计的受孕日期的天数,直到日期后的第一个察觉病毒载量测定所有后续的病毒载量检测不到或测量,如果没有持续的病毒抑制,估计受孕日期之间的天数和婴儿出生的日期。估计受孕日期计算从婴儿出生时胎龄确定。幼儿收集的数据包括胎龄(早产定义为< 37周),出生体重(小胎龄(SGA)定义为<第三百分位预计重量的孕龄),产后抗逆转录病毒药物预防,实验室值(血红蛋白、嗜中性粒细胞计数血小板、AST、ALT、和总胆红素),和住院治疗或疾病。婴儿完整的血细胞计数和肝功能小组评估出生(年龄鹿天)和4周(±2周)。 Laboratory toxicities were graded using the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events [32]。如果医疗记录没有指定一个正常AST和ALT的上限是60 IU / L和强加的限制65 IU / L AST和ALT,分别,这是限制使用的科罗拉多州儿童医院的实验室。婴儿感染状况监测使用HIV RNA或DNA PCR在出生时,2周,4周,6周,4个月大的时候开始和艾滋病毒抗体检测在12个月的年龄,每3 - 6个月,直到seroreversion证明重复。

2.2。预防方案

孕妇接受clinician-prescribed产前抗逆转录病毒疗法,包括购物车(≥3 ARV≥2抗病毒类)在大多数情况下;在妊娠期间的修改是基于病毒基因型,病毒学反应,安全,耐受性,如前所述33- - - - - -35]。π血清水平例行监测和剂量调整实现槽妊娠25百分位数以上的成年人。婴儿抗逆转录病毒药物暴露被分配根据接收到的孕产妇ARV≥28天在前35天立即交付,从而设定一个最低的药物在子宫内暴露发生在婴儿的时候实验室评估。其他产妇ARV 35天前立即交付之前没有算在分析。

大多数婴儿都规定产后6周的ZDV组成的预防。在一些婴儿,ZDV取代司他夫定(而)由于贫血、中性粒细胞减少,或两者兼而有之。在围产期传播的风险增加的情况下,婴儿收到两到三种药物抗逆转录病毒药物。的详细描述婴儿产后预防规定和相关的不良事件之前已经报道过(36]。

2.3。统计分析

实验室分析包括与至少一个婴儿在出生或4周的值。统计分析要求所有观测(婴儿)是相互独立的或可能有偏见的结果。鉴于双胞胎有相同的曝光在子宫内,为了不低估AE之间的关联和抗逆转录病毒药物,毒性低品位的双胞胎被排除在每一对。孕产妇和婴儿使用特点进行了比较卡方测试,测试和费舍尔的确切的测试,是适当的。因为大多数婴儿暴露在一个产前抗逆转录病毒疗法,其中包含两个NRTI和π,AE比较婴儿暴露在不同的NRTI和婴儿之间暴露于不同的π。婴儿暴露在奈韦拉平的数量(比较的)太小了。早产和SGA比较单变量分析。使用逻辑回归模型等级≥1实验室AE和等级≥3实验室AE (yes / no)的函数期间产妇ARV收到≥28天前35天立即交付和任何混杂变量,改变了比值比(95%置信区间)> 20%。混杂变量中使用多元分析包括早产、婴儿接触ZDV monoprophylaxis和联合预防,交付机制,孕产妇种族和民族,孕产妇使用毒品,在妊娠期间孕妇病毒血症和持续时间。统计学意义的定义。

3所示。结果

3.1。产妇特点和抗逆转录病毒治疗方案

一百六十五位母亲在管理芯片190怀孕,导致196活产。其中,163名婴儿(5对双胞胎)至少有一个实验室值可用于分析。分析队列由158 /婴儿对母亲不包括一个从每一对双胞胎婴儿。没有围产期传播艾滋病毒。婴儿人口和孕产妇艾滋病和产科特征报道在表1。严重的母体免疫抑制是罕见的;只有7%的女性有CD4细胞计数< 200个细胞/毫米³在怀孕早期。一百二十七名妇女(80%)收到车至少28天前交付。15个女性收到车不到28天前交付。十六岁女性接受不那么密集的抗逆转录病毒疗法。产妇怀孕ARV收到上个月的详细表2。PI-based车受到77%的女性,包括与例如lopinavir (LPV / r, 37%)、奈非那韦(NFV, 26%), atazanavir(没有例如ATV, 10%(包括2%),和saquinavir (4%)。多数女性收到ZDV(63%),但13%,9.5%,和4%收到而,泰诺福韦(TDF)和abacavir (ABC),分别。有几个母婴之间的特征差异最大的两个治疗组,LPV / r和NFV(补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/9848041)。

3.2。不良事件的总体频率

实验室AE第四周的生活很常见,四分之三的婴儿有一个AE(任何年级)出生或4周。AE的频率≥3年级在任何实验室类别在4周出生时是12%和16%。嗜中性白血球减少症是最常见的,有25%和42%的婴儿有任何年级AE,和13%和9%品位≥3 AE,分别在出生时和4周(图1)。贫血是第二最常见,9%和42%的婴儿有任何年级AE,但只有1%和0%≥3年级AE,分别在出生时和4周。出生时的AST AE率从16%下降至3% 4周。出生时ALT AE和血小板减少的比率较低,4周。在出生时没有婴儿高胆红素血。

26(17%)婴儿早产儿比足月婴儿更可能发展任何年级的AE(分别为93%和71%,)或年级≥3(分别为46%和17%,)在出生或4周。四个早产儿由于严重贫血需要输血。没有婴儿遭受了严重的细菌感染或出血障碍并发症的中性粒细胞减少或血小板减少,和没有婴儿发达导致肝功能衰竭肝脏炎症。没有婴儿发达肾脏或心脏功能障碍。

3.3。协会的抗逆转录病毒药物与婴儿不良事件

婴儿实验室AE率相对于产前暴露于孕产妇抗逆转录病毒比较多变量分析。出生时,婴儿暴露在孕产妇NFV LPV / r相比有较高的贫血(或7.4 (95% CI 1.4 - -39.0),)、中性粒细胞减少(或10.6 (95% CI 1.7 - -66.4),),任何AE(或5.3 (95% CI 1.9 - -14.9),)(图2)。这个协会是维护当限于婴儿暴露在相同的孕产妇NRTI骨干(ZDV和拉米夫定)(表3)。区别主要是1级AE的结果;≥3年级AE率两组仍相对较低(9%比14% LPV / r-exposed与NFV-exposed婴儿,分别地。图2)。暴露在孕产妇ATV也伴随着较高的任何实验室LPV相比AE / r(或4.2 (95% CI 1.0 - -17.5),)的差异主要是由于较高的中性粒细胞减少(或18.3 (95% CI 1.2 - -267.8),)(图2)。在4周,不再有显著差异在AE婴儿暴露在不同的π(表4)。

附加母婴特点进行确定变量不包含在多变量分析可能导致不同的婴儿在出生时AE NFV和LPV / r组,有足够大的样本容量进行分析(补充表1)。孕产妇病毒血症的平均估计持续时间更长比LPV NFV-exposed组/ r-exposed组(172和125天,)。然而,婴儿AE与NFV协会和LPV / r接触仍然重要当母亲的病毒血症期间作为协变量的多变量分析(或7.9 (95% CI 2.4 - -26.2),)。此外,一个单变量分析表明,产妇病毒血症的持续时间并不与婴儿AE的频率(或1.0 (95% CI 0.99 - -1.0),)。今年预期差异治疗组是交货。NFV规定在更早的时期(1997 - 2007);LPV / r在2003年首次规定,超过NFV成为最常用的π在我们中心在2004年。其他变量没有包括产前暴露的持续时间差异NFV LPV / r或女性的比例之前收到了π(补充表1)概念。

大多数女性ZDV对待,但大量接受美国广播公司,而,或TDF;因此,利率的婴儿AE这些团体之间的比较。出生时没有明显差异率的贫血、中性粒细胞减少、血小板减少,或肝酶之间的高程婴儿暴露在孕产妇ZDV与ABC相比,而或TDF(补充表2)。

婴儿早产和SGA暴露于不同的孕产妇π在单变量分析进行了比较。没有发现显著差异在早产的发生率(5/16(31%),9/58(16%)和5/37 (14%),)或SGA(2/16(13%), 7/56(13%)和4/35 (11%),)之间的婴儿暴露在ATV, LPV / r,和NFV,分别,虽然小样本量有限检测不同的权力。

4所示。讨论

低级的实验室AE出生时是很常见的和4周cART-exposed婴儿,但等级≥3 AE是罕见的。贫血和嗜中性白血球减少症由大多数AE,和嗜中性白血球减少症包括几乎所有年级≥3 AE。我们的研究结果与之前的研究结果相一致,显示频繁,但低级,ARV-exposed婴儿血液异常。帕切科等人报道明显减少婴儿血红蛋白和中性白细胞值,和Mussi-Pinhata等人描述贫血在出院ARV-exposed婴儿的24%,尽管在这两项研究几乎所有AE的1级或2 (17,23]。读等人描述等级≥3贫血或嗜中性白血球减少症在不到10%的ARV-exposed婴儿在生命的前六周(19]。四个婴儿在我们的研究中由于贫血,需要输血的人出生在≤32周的妊娠。早产儿可能需要输血,即使未曝光的抗逆转录病毒药物,约有80%的美国婴儿出生体重小于1500克需要至少一个输血(37]。没有一个婴儿≥37周的早产儿在这项研究中开发临床上重要的AE。虽然在这些艾滋病毒——大多数的AE和ARV-exposed婴儿的低品位,AE背后的机制没有完全理解和这些早期毒性的长期影响是未知的。

我们发现增加婴儿出生时实验室AE与暴露于孕产妇NFV和ATV而LPV / r。观察到的差异即使在分析仅限于/婴儿对母亲NRTI相同的背景。在4周,没有可检测这些团体之间的区别,这表明效果是瞬态或掩饰了产后抗逆转录病毒药物的效果。我们的多变量分析控制暴露于产后ZDV monoprophylaxis和联合预防。协会实验室AE与特定产前抗逆转录病毒药物在π类是首次报道。值得注意的是,Bellon卡诺等人描述增加贫血,血小板减少,肝酶海拔在暴露于PI-based车多数方案(包含NFV)与两个或三个NRTI或NNRTI-based购物车22]。

π影响血液AE的机制尚不清楚。胎儿造血作用可能更容易受到π的影响,因为它主要发生在肝脏和外周淋巴组织。π穿过胎盘在某种程度上;尽管由于其分子量和高蛋白质绑定能力大,他们没有达到治疗水平在脐带血。脐带血ATV孕产妇等离子体比率,NFV,和LPV范围在0.13 - -0.24之间,0.16 - -0.22,分别和0 - 0.4938]。羊水为NFV孕产妇描述了等离子体比率(0.14 - -0.44)和LPV (0.08)39,40]。尽管一些π可能低血清水平在怀孕期间(41),在这群等离子π水平在怀孕期间定期监测和剂量调整实现槽妊娠25百分位数以上的成年人。因此,婴儿AE的差异不可能归因于孕产妇π药物含量的差异。

因为这是一个回顾性研究,可能是各种π的孕产妇收据可以标记另一个混杂变量导致婴儿AE。考试NFV之间潜在的混杂变量和LPV / r组发现,女性平均比女性接受NFV有更长时间的病毒血症接收LPV / r。然而,病毒血症没有与风险增加婴儿AE,和包容的孕产妇病毒血症作为协变量并没有改变婴儿的关系与接触NFV AE和LPV / r。

由于其有限的抗病毒活性,NFV不再是推荐用于孕妇(42]。然而,可能有罕见的临床场景NFV使用可能会考虑,比如患者不能容忍或抵抗其它抗逆转录病毒药物包括在妊娠的首选和替代方案。这项研究的结果进一步的理由可能是为了避免怀孕期间NFV。

我们发现ATV暴露与嗜中性白血球减少症的发病率高而LPV / r。然而,婴儿在这个研究中被暴露于ATV没有显示增加肝酶的高程或高胆红素血与婴儿接触到其他π。这些发现与那些描述一系列的曼德布洛特等人23婴儿在子宫内暴露于ATV,其中9个发达出生时血清胆红素浓度升高和五个光疗在生命的头三天25]。值得注意的是,随后的一项研究发现之间没有联系ATV暴露和新生儿高胆红素血43]。我们的数据需要进一步在更大规模的研究证实,因为他们是来自只有十六岁婴儿暴露在ATV,导致一个或相对大的置信区间。

尽管ZDV通常与血液接触婴儿的副作用,我们没有找到更多的血液AE出生时婴儿暴露在产前ZDV与暴露于ABC相比,而,或TDF,但婴儿暴露在替代NRTI的数量是很小的。一些研究比较不同NRTI婴儿在子宫内暴露于毒性后,虽然在脐带血Vivanti等人证明了降低基因毒性的婴儿在子宫内暴露于TDF与ZDV [44]。

早产是前面描述的与在子宫内暴露于π(4- - - - - -6]。我们没有找到一个协会的早产或SGA LPV / r, NFV,或ATV,但能力检测差异是我们小样本大小限制。此外,数据描述其他早产的危险因素或SGA并不在我们的数据集。佩里等人最近没有早产或婴儿出生体重的差异受母亲LPV / r与ATV;这项研究没有婴儿实验室报告结果(45]。

我们承认一些局限性。样本量相对较小。母亲和婴儿不随机的各种抗逆转录病毒药物在我们的研究中;他们收到了一个方案,是临床上适当根据疾病严重程度,耐受性,病毒对治疗的反应,和围产期艾滋病毒传播的风险。虽然两组的婴儿来说,我们发现了一个显著的差异在AE(那些暴露于LPV / r和NFV)被放置在不同的时间段,我们还发现差异LPV / r和ATV暴露的影响,其使用大约同生。尽管有这些限制,本研究允许比较婴儿AE在类的抗逆转录病毒药物,而大多数类似的抗逆转录病毒药物研究类之间的比较。它还提供了数据更新的抗逆转录病毒药物用于预防围产期传播。

5。结论

总之,在购物车孕产妇围产期传播艾滋病毒的预防,NFV和ATV增加婴儿AE LPV / r相比。ATV孕妇使用的增加,更大的,最好是随机研究的婴儿暴露在LPV / r与ATV / r需要评估实验室AE和澄清任何与早产。安全调查孕产妇抗逆转录病毒疗法和抗逆转录病毒药物的时机发起对优化结果感染艾滋病毒风险的婴儿使用很重要,特别是那些风险较高的血液和肝毒性,如早产儿和婴儿在资源有限的环境中。

信息披露

这些数据给出了部分在第49届美国传染病学会(海报),波士顿,MA, 2011年10月。

相互竞争的利益

这项工作是支持的部分资金来自科罗拉多的hiv - 1研究训练计划奖学金位置(格兰特T32AI007447-23)和辉瑞的贡献(项目号2580628)和雅培(项目没有。2580614)。温伯格博士获得研究资金的落实,正欲罗氏,造父变星,诊断混合动力车,赛诺菲巴斯德。莱文博士获得研究资金,费用协商,并从专利使用费。5997880年,名为“方法减轻水痘相关Post-Herpetic神经痛”从默克公司。莱文博士也收到研究基金和坐在审判委员会葛兰素史克。麦克法兰博士获得研究资金在基列山旁。此外,Drs。莱文和温伯格分享利益冲突源于他们的婚姻关系。剩余的作者,没有被宣布。

确认

作者要感谢卡罗尔Salbenblatt和安妮Vasquez援助与数据输入和杰西卡·彼得森对她的援助记录检索。

补充材料