文摘

客观的。比较艾滋病病毒耐药性与围产期孕妇艾滋病毒(PHIV)和那些nonperinatal艾滋病毒(NPHIV)感染。方法。我们进行了多点队列研究PHIV NPHIV女性从2000年到2014年。样本大小计算确定一个抗逆转录病毒(ARV)药物耐药性增加四倍PHIV女性。使用学生的连续变量进行比较以及和Wilcoxon rank-sum测试。分类变量比较使用和费舍尔的确切的测试。单变量分析是用来确定与抗逆转录病毒耐药性相关的因素。结果。四十一PHIV 41 NPHIV参与者包括在内。PHIV的女性更有可能比那些NPHIV耐药性(分别为55%和17%,)或6.0 (95% CI 1.0 - -34.8),),包括多级阻力(分别为15%和0,),他们更可能接受怀孕期间非标准抗逆转录病毒药物(27%比5%,)。PHIV和NPHIV女性有类似的早产率(分别为11%和28%,)和剖腹产(47%和46%,)。两个婴儿出生一个NPHIV妇女感染艾滋病毒。结论。PHIV女性艾滋病病毒耐药性突变频率高,导致怀孕期间使用非标准的抗逆转录病毒药物。尽管非标准怀孕期间使用抗逆转录病毒药物,PHIV女性没有经验的利率增加不良妊娠结局。

1。介绍

只有不到百分之一的女性感染艾滋病毒位围产期感染艾滋病毒(PHIV)。根据最近的疾病控制和预防中心(CDC)艾滋病毒监测数据,大约2388 PHIV妇女住在美国1]。由于终身感染艾滋病毒,许多女性PHIV受到多个抗逆转录病毒(ARV)治疗方案。这些风险可能包括不足治疗期间当有有限的抗逆转录病毒治疗选项,如mono和双重治疗。由于理想疗法,药物依从性不一致,和/或延长间歇接触多个抗逆转录病毒药物类,PHIV女性可能有艾滋病病毒耐药性发展重要的2- - - - - -5]。

抗逆转录病毒治疗耐药性可以限制选项在怀孕期间和潜在的复杂的产科照顾感染艾滋病毒的妇女。PHIV女性开发抗逆转录病毒药物耐药性可能需要抗逆转录病毒疗法不深入研究在怀孕和未知毒性(6,7]。潜在的二次不服从或次优抗逆转录病毒疗法,PHIV患者在怀孕期间可能会可怜的病毒抑制导致剖腹产和围产期传播的风险更高3,4,8,9]。其他风险PHIV孕妇特有的例子包括复杂的社会心理问题,意外怀孕,传播艾滋病毒易感的合作伙伴(3,6,10,11]。

抗逆转录病毒药物抵抗率高达30 - 50%已报告在PHIV孕妇4,9,12]。抗逆转录病毒药物耐药性突变和药品类影响不好的先前的研究描述PHIV孕妇(4,9,12]。本研究的主要目标是确定PHIV孕妇更可能比孕妇nonperinatal艾滋病毒感染(NPHIV)抗逆转录病毒药物的耐药性。我们描述了受艾滋病毒抗逆转录病毒类基因型突变PHIV和NPHIV女性。我们的次要目标是描述和比较潜在不良孕产妇和新生儿结果PHIV和NPHIV孕妇。

2。材料和方法

本研究的主要目标是确定有多少PHIV妇女更容易患艾滋病毒基因型突变赋予临床上重要的抗逆转录病毒药物抵抗NPHIV相比,怀孕期间的女性。之前数据显示基因型耐抗逆转录病毒药物的概率,特别是nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTIs),在药物天真NPHIV孕妇[13 - 17%13]。基于先前的报道,PHIV女性可能ARV电阻率高达50%。我们预期noncollinear抗病毒感染艾滋病毒的抵抗和时间之间的关系。为了证明至少优势比为4.0(13%×4 = 52%)抗逆转录病毒药物耐药性PHIV孕妇相对于NPHIV女性,41例(PHIV)和41控制(NPHIV)被要求拒绝零假设,这优势比0.8的概率等于1。与测试相关的错误概率的零假设是0.05。这项研究没有动力来确定妊娠结局PHIV和NPHIV之间的差异。

因为PHIV是一种罕见的疾病在怀孕,一个多点,回顾性队列研究招收PHIV参与者的必要的样本大小。识别潜在的学习网站,电子邮件被发送到所有提供者参与生殖传染病论坛(ReproIDHIV listserv) [14]。从22个站点合作者了兴趣和提供一份协议。七个网站在不列颠哥伦比亚省的学术医疗中心,加州、科罗拉多、密苏里州、纽约、宾夕法尼亚和南卡罗来纳当选的参与和研究机构审查委员会批准的协议是在每个站点上(IRB # 13184)。这项研究是由调查人员的部门资源支持。

孕妇与PHIV接受产前护理研究在任何网站从2000年到2014年有资格参与。一个女人被认为有PHIV如果她HIV serostatus证实,决心从她的生物被收购,serostatus-confirmed感染艾滋病毒的母亲没有任何其他的风险因素(即。输血)。调查人员在所有7个站点负责识别PHIV妇女研究。控制参与者被确认为孕妇NPHIV接受产前护理在研究期间在任何研究网站。女人被认为有NPHIV如果她被诊断出患有艾滋病毒在≥11岁没有可疑的围产期感染(感染艾滋病毒的母亲)或其他儿童感染的危险因素(从一个感染艾滋病毒的母亲母乳喂养或输血)。NPHIV参与者选择基于相似年龄研究参与者(±1岁)。参与者年龄为了减少与年龄相关的医学并存病的不均匀分布,先前存在的高血压和糖尿病等可能影响妊娠结局。大多数NPHIV被确定由主要研究者从一个学术机构。

综述了参与者的医疗记录网站特定的调查获得数据从孕产妇产前、产时和产后护理。收集感兴趣的变量时,所有的参与者。孕产妇变量包括年龄、种族、种族、婚姻状况、保险公司目前的伴侣的艾滋病毒状况,机会性感染的历史,现有的医疗和精神病诊断,胎龄进入产前护理和交付,艾滋病毒RNA病毒载量(拷贝/毫升)和CD4细胞计数(细胞/毫米³)进入产前护理和交付,抗逆转录病毒疗法之前,期间,在怀孕后,艾滋病毒基因型与临床耐药相关突变,性传播感染的证据((性病):淋病奈瑟氏菌属,沙眼衣原体,阴道毛滴虫,梅毒螺旋体人类乳头状瘤病毒,乙肝和丙肝,和单纯疱疹病毒),产前,产前并发症,产时预防静脉齐多夫定(AZT)时表示,分娩方式,包括绒毛膜羊膜炎、产后感染和先天的结果(如出生,宫内胎儿死亡,和自发的或选择性堕胎)。感兴趣的孕产妇产前并发症是妊娠高血压疾病,糖尿病,产妇感染(s)、早产,贫血,胎儿异常和/或非整倍性。在参与者生了一个婴儿生活,数据收集从新生儿记录到18个月的年龄。感兴趣的变量包括出生体重,阿普加分数,托儿所承认,新生儿曝光后抗逆转录病毒药物预防,抗逆转录病毒药物预防,持续时间和艾滋病毒状况。新生儿被认为是感染艾滋病毒如果至少有两个积极的艾滋病毒DNA PCR检测被确认在18个月的年龄之前(15]。保护保密,所有参与者的数据被鉴定。

研究用红帽子网站调查人员收集和管理数据™电子数据捕获(研究),一个安全的,基于web的应用程序旨在支持数据捕获(16]。使用SAS®9.4执行统计分析软件(北卡罗来纳州卡里)。使用学生的连续变量进行比较以及(意味着)和Wilcoxon rank-sum测试(中位数)。连续变量检测正常,中位数比较当数据不是正态分布。分类变量比较使用和费舍尔的确切的测试。单变量逻辑回归是用来确定因素与抗逆转录病毒药物耐药性的存在有关。

3所示。结果

确定样本容量的计算,41 PHIV 41 NPHIV妇女被包含在分析(图1)。参与者的平均年龄在怀孕的时候是21年(标准差(SD)±3)和一系列14-30年。中位数平价的女性是一个(四分位范围(差),0 - 1)。平均妊娠年龄女性提出了产前护理是11周(差,7 - 14周),和产前分娩前的平均数量是10 (SD±5)。参与者的男性伴侣的艾滋病毒状况记录在大约一半的女性。NPHIV女性更可能报告一个感染艾滋病病毒的性伴侣(s)比PHIV女性(32%比4%,)。当比较PHIV NPHIV女性,没有种族的差异,种族,年龄,和产前护理起始或持续时间。NPHIV妇女更有可能比PHIV怀孕的妇女(1(差0 - 4)和0(差0 - 2),),PHIV女性更可能有一个历史的异常宫颈细胞学(分别为50%和27%,)。怀孕都是单例妊娠(表1和2)。

认识艾滋病毒感染PHIV女性的平均持续时间是21 (SD±4年),2 (SD±3)年NPHIV女性()。的参与者与NPHIV感染,21岁被诊断出患有艾滋病毒在一年内怀孕和20人感染了艾滋病毒的持续时间超过一年。百分之四十三的参与者(36/82)报告当前的抗逆转录病毒药物使用产前护理的最初表现。PHIV女性更可能报告表示服用抗逆转录病毒药物(68%比23%,)。虽然只有27 PHIV妇女在抗逆转录病毒药物的概念,所有PHIV妇女在这项研究中被暴露于抗逆转录病毒药物在入学前一生。特定的抗逆转录病毒治疗方案规定各个科目入学前终其一生在这个研究中没有包含在这个研究。NPHIV参与者与艾滋病毒诊断大于一年,只有30%的人报告当前的抗逆转录病毒药物使用产前护理的最初表现。中位数HIV RNA病毒载量(拷贝/毫升)和平均CD4细胞计数(细胞/毫米³)三个月内收集最初的产前访问PHIV和NPHIV女人之间没有显著差异。怀孕的妇女报告使用抗逆转录病毒药物在他们最初的访问,PHIV女性更可能比NPHIV女性HIV RNA病毒载量≥1000拷贝/毫升(分别为46%和0,)(表1和2)。

超过半数的参与者(24 PHIV NPHIV 25日)有一个艾滋病毒RNA病毒载量≥1000拷贝/毫升在他们最初的产前评估。当使用一个HIV RNA病毒载量≥1000拷贝/毫升标准收集基因型(HIV - 1基因型,ViroSeq®,奥雅纳实验室,盐湖城,UT), 60%的参与者将有资格获得艾滋病毒耐药基因型的测试。并非所有参与者资格电阻测试有一个基因型收集怀孕最初的3个月内访问。的艾滋病毒基因型在这个时期在34(42%)的参与者。尽管类似数字的PHIV和NPHIV女性遇到阻力评价标准由基因型(PHIV 24日和25 NPHIV), PHIV参与者更有可能有基因型的测试收集怀孕最初的3个月内访问NPHIV同行相比(22 PHIV(54%)和12 NPHIV (29%),)。当占基因型三个月内收集演讲产前护理,PHIV 55%和17% NPHIV耐药性()(图2)。

除了基因型耐药性在12 PHIV和两三个月内NPHIV女性最初的产前护理,抗逆转录病毒药物耐药性是记录7额外的参与者在怀孕前或怀孕期间。抗逆转录病毒药物耐药性是记录在21个参与者(17 PHIV和四个NPHIV),但18阻力模式可供分析(15 PHIV和3 NPHIV参与者)。耐药性NNRTI类是两组最常见的突变。多级抗逆转录病毒耐药、抗多个抗逆转录病毒药物类,只在发生PHIV女性(16%和0,)。基因型耐记载了多个抗逆转录病毒药物类6 PHIV女性(种转录,NNRTIs和蛋白酶抑制剂(pi))。NPHIV女性抵抗NRTI ()和NNRTIs (),但没有指出π阻力。抗逆转录病毒治疗方案调整七妇女在怀孕期间(五个PHIV和两个NPHIV)二级耐药性(表3)。

单变量分析进行识别,母体因素与抗逆转录病毒药物耐药性突变有关。女性有一个艾滋病毒基因型收集,PHIV感染耐药性的风险增加(或6.0 (95% CI, 1.03 - -34.8),)。PHIV感染是唯一的变量有显著关联抗逆转录病毒药物的耐药性。其他变量分析是HIV感染的时间在怀孕之前,HIV病毒载量升高在表示怀孕,医学并存病,种族/民族,精神疾病的历史,母亲的年龄。

大多数的参与者记录怀孕期间使用抗逆转录病毒药物(NPHIV PHIV 100%和93%,)(表2)。PHIV女性更可能需要整合酶抑制剂(分别为20%和2%,)。融合抑制剂()和CCR5拮抗剂()是专门用于PHIV女性。这些替代药物类电阻测试和结果不能用于分析。交货时间,数量没有显著差异的女性,从两组种转录,NNRTIs,π(表3)。附录在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/4897501提供抗逆转录病毒药物的类型规定的详细描述之前,期间和之后怀孕对所有研究对象是可用的。

医疗和精神疾病研究参与者中是很常见的。精神疾病在女性中更为常见了PHIV (NPHIV PHIV 50%和27%,)。抑郁症是最常见的精神疾病诊断,影响NPHIV PHIV的43%和22%的女性。NPHIV和PHIV怀孕女性同样高水平的医学并存病(PHIV NPHIV 46%和29%,)。最常见的医疗并发症报道哮喘、肥胖、高血压和贫血。只有PHIV女人之前的历史机会性感染(年代)。性传播感染PHIV之间的相似和NPHIV女性()。以下两组的参与者之间的性传播感染很常见:生殖器疱疹(68%),T。鞘突(22%),C。trachomatis(14%)和N。了解淋病(3%)。慢性肝炎是罕见的参与者(6%);三个女人有B型肝炎和两个c型两组有类似妊娠相关并发症的发生率(45%比59%,)。怀孕最常见的并发症是妊娠高血压疾病(12%)、早产/宫颈长度缩短早产(20%)、和(2%)(胎膜早破表1和2)。

活产率和剖腹产率类似PHIV和NPHIV女性(NPHIV PHIV 97%和98%,NPHIV PHIV)和(47%和46%,),职责)。交货时间,参与者的比例与艾滋病毒RNA病毒载量≥1000拷贝/毫升和艾滋病毒RNA病毒载量低于检测水平(< 40拷贝/毫升)组间相似(NPHIV PHIV 26%和28%,NPHIV PHIV)和(56%和63%,),职责)。参与者的比例的差异与艾滋病毒RNA病毒载量40到999拷贝/毫升附近交付不是统计学意义(NPHIV PHIV 18%和9%,)。类似比例的参与者收到了至少3个小时的产时IV AZT当表示(分别为80%和84%,)(表2)。

平均孕周的交货时间在两组38周。早产(<妊娠37周)率没有显著不同组(NPHIV PHIV 11%和28%,)。NPHIV女性平均出生体重较低(2742年(IQR 2435 - 3200)与3065年(IQR 2659 - 3370),),但低出生体重的比例(< 2500通用)婴儿相似(PHIV NPHIV 34%和22%,)。新生儿重症监护室招生组之间没有显著差异(PHIV NPHIV 29%和14%,)。新生儿曝光后AZT预防持续时间的中位数是两组六个星期。艾滋病围产期传播是记录在两个出生的婴儿(2/32,6%)到一个NPHIV母亲一年分开。母亲没有产前护理,要么怀孕期间没有接受抗逆转录病毒药物。两个婴儿早产,出生一个顺产复杂化previable胎膜早破、绒毛膜羊膜炎和其他紧急剖腹产在中断的设置和子痫前期。没有妇女围产期传播HIV病毒的病例与PHIV(表2)。

4所示。结论

艾滋病毒基因型模式提示临床相关的抗逆转录病毒药物的耐药性是记录在PHIV孕妇比NPHIV孕妇更频繁的三倍。先前的研究已经记录在30 - 50%的临床相关的基因型突变PHIV 13 - 17%的孕妇和孕妇NPHIV [4,9,12]。我们预期,发现相对较高的抗逆转录病毒药物抗药性PHIV妇女可能由于他们终生的艾滋病毒感染和潜在的间歇接触多个抗逆转录病毒药物类和次优抗逆转录病毒治疗方案。提供者照顾感染艾滋病毒的孕妇应该意识到潜在的高抗逆转录病毒药物抵抗所有孕妇在这个年龄段特别是女性与生俱来的艾滋病毒感染。

与先前的研究相比,我们能够文档PHIV孕妇艾滋病毒耐药的模式。基因型电阻NPHIV女性仅限于NRTI和NNRTI类多个抗逆转录病毒药物类相比PHIV女性。六PHIV女性有多重耐药感染艾滋病毒,和一个PHIV女性电阻突变三大抗病毒类(NRTI NNRTIs,π)。由于多药耐药性,PHIV女性更可能规定的抗逆转录病毒药物的组合,是预防围产期传播的非标准方案(15]。在研究期间,非标准规定抗逆转录病毒疗法PHIV孕妇包括整合酶抑制剂,融合抑制剂和CCR5拮抗剂。鉴于艾滋病病毒抑制的重要性在怀孕期间,供应商与PHIV照顾孕妇应该熟悉这些替代的潜在使用和限制怀孕期间抗逆转录病毒药物。

高抗逆转录病毒药物的耐药性支持我们的研究结果建议在怀孕早期艾滋病毒基因型分析。基因型的测试应尽可能早地收集和评估在所有感染艾滋病毒的妇女15]。这些测试应该重复在女性怀孕后缺乏抑制艾滋病毒RNA病毒载量。当电阻标准抗病毒类用于预防围产期传播怀疑,供应商应该考虑替代药物类整合酶抑制剂和订单额外阻力测试,融合抑制剂,或CCR5拮抗剂。

PHIV女性更可能报告ARV怀孕时使用的诊断,但总的来说使用抗逆转录病毒药物前概念很低。只有68%的PHIV妇女和更少NPHIV女性(23%)抗逆转录病毒治疗孕期保健的最初表现。只有30%的NPHIV女性诊断为艾滋病病毒至少一年怀孕之前报道抗逆转录病毒药物用于表示关心。在以前的研究中,PHIV女性更可能有可怜的病毒抑制在怀孕期间,可能由于药物依从性不一致3- - - - - -5,8]。这些报告相比,PHIV女性在我们的研究中也有类似的病毒学抑制和可比的CD4细胞计数NPHIV妇女在怀孕期间。提供者照顾生育年龄的女性艾滋病病毒感染怀孕应该意识到他们的意图,以减少围产期艾滋病毒传播的风险推迟怀孕前和怀孕期间有效的抗逆转录病毒疗法。应该提供怀孕女性目前不是寻求有效的避孕措施(17]。

尽管减少围产期传播是一个主要目标为感染艾滋病毒的妇女提供产前护理,怀孕也是时候感染艾滋病毒的妇女经常检查,可以其他重要医学并存病筛查。现在或过去的精神疾病,尤其是抑郁症,更普遍PHIV妇女(50%)。考虑到潜在的抑郁症对怀孕的影响,感染艾滋病毒的妇女应该接受多学科方法包括精神评估和支持服务(10,18]。此外,PHIV女性更可能有一个异常的巴氏涂片的历史。频繁的访问在怀孕期间可以提供足够的时间评估宫颈癌风险在感染艾滋病毒的妇女中。

我们的研究显示,HIV-serodiscordance孕妇和她们的伴侣中非常普遍。PHIV女性更可能HIV易感伙伴(96%)相比,NPHIV妇女(68%)。这种差异可能是由女性NPHIV来解释可能从目前的合作伙伴获得艾滋病毒,PHIV同行相比,获得艾滋病毒在出生时。产前提供者应该意识到艾滋病毒传播艾滋病毒易感的潜在风险伙伴在怀孕期间。为了减少艾滋病毒的传播受到合作伙伴,供应商应提供所有serodiscordant夫妇和降低风险咨询频繁受到伙伴的艾滋病毒检测和评估合作伙伴预曝光预防艾滋病毒(19]。

本研究的局限性有关回顾性队列的设计。本研究设计是必要的相对罕见的接触PHIV怀孕。数据不能用于每个变量每个参与者。基因型的测试并不对所有82名参与者可用。这部分可以解释为33(40%)妇女有艾滋病毒RNA病毒载量< 1000拷贝/毫升时,最初的孕期保健。尚不清楚调查人员为什么基因型没有收集到49岁的女性都有资格获得艾滋病毒耐药性评价(HIV RNA病毒载量≥1000拷贝/毫升)。三个基因型耐药模式不能用于详细审查。我们研究的另一个限制是,我们忽视了规划和实施关于物质使用的信息集合,包括烟草、酒精、和处方和/或街头毒品。前瞻性研究设计和包含所有PHIV NPHIV女性呈现任何网站在研究期间是最有效的手段来评估主要结果和潜在的妊娠结果的差异。然而,考虑到罕见的PHIV怀孕期间,准,多点研究将超过可用的资源。

这项研究的结果可能并不适用于所有人群。大多数的研究参与者被确定在东南的一个学术中心,首席研究员实践的地方。根据疾病控制和预防中心,东南第二最高的HIV感染发生率在美国。截至2011年,东南新增艾滋病毒感染人数最高最大的个人第三阶段艾滋病病毒/艾滋病感染者的比例(1]。围产期传播率也高在这个区域(1]。由于增加围产期艾滋病毒传播的速度,它是合理的,大多数情况下,控制集中在这个地区由于感染的患病率。然而,整个PHIV病例分布在北美从多个位置显示这个数据有普遍性许多中心照顾PHIV妇女在怀孕期间。

这是最大的单一群PHIV妇女研究相比同龄NPHIV控制。这项研究增加了医学文献描述的艾滋病毒抗逆转录病毒突变类型影响感染艾滋病毒的妇女在怀孕期间的护理。根据本文提供的数据,产科的提供者PHIV和NPHIV女性应该有一个高怀疑临床相关艾滋病病毒耐药性在怀孕早期为了最好选择有效治疗预防艾滋病围产期传播。最后,PHIV女性没有经验更高的围产期并发症率和没有艾滋病围产期传播PHIV-exposed婴儿。虽然没有动力来识别任何重要的妊娠结果的差异,我们的研究表明,PHIV NPHIV相比,怀孕妇女可能有类似的结果。进一步的调查是必要的,但供应商可以提供一些安慰与PHIV感染女性生活,他们可能妊娠结局与其他感染艾滋病毒的孕妇。

信息披露

自完成的研究中,卢克博士已经搬迁到德克萨斯大学西南,5323哈利·海恩斯大道,达拉斯,TX 75390 - 9173。这些数据提出了在2013年传染病妇产科学会年度会议上,阿尔伯克基纳米。

相互竞争的利益

Mmeje博士担任世界卫生组织支付顾问。

确认

作者要感谢感染艾滋病毒的妇女和诊所工作人员在他们的研究网站的参与。没有提供经济补偿。

补充材料