文摘

基于当前文学,我们旨在概述人类乳头状瘤病毒患病率在正常妊娠和妊娠不良结局。我们进行了系统的文献检索在PubMed和Embase。数据从文章中提取,用于分析包括人乳头状瘤病毒流行,怀孕结果,地理位置,研究了组织类型,和人乳头状瘤病毒检测方法。整个人乳头状瘤病毒患病率在正常足月妊娠被发现17.5%(95%可信区间;子宫颈17.3 - -17.7),8.3%(95%可信区间;7.6 - -9.1)胎盘组织,5.7%(95%可信区间;羊水5.1 - -6.3)和10.9%(95%可信区间;10.1 - -11.7)脐带血。总结估计HPV流行自然流产和自发早产分娩,在子宫颈(自然流产:24.5%,早产分娩:47%,resp)和胎盘(自然流产:24.9%,早产分娩:50%,职责),被发现是高于正常足月妊娠(和)。人乳头状瘤病毒患病率之间的观察研究人群的巨大变化不同的地理位置。本文演示了自然流产之间的关联,自发早产,在宫颈人乳头状瘤病毒的存在和胎盘。然而,一个可靠的结论是很难画由于有限数量的研究材料与不良妊娠结果和残余混杂的风险。

1。介绍

宫内感染由细菌是完善途径导致自然流产和自发早产(1,2]。然而,其他途径可能是同样重要的包括蜕膜出血,宫颈疾病,遗传因素,环境因素如吸烟(3]。不太了解病毒感染和不良妊娠结果。人类乳头瘤病毒(HPV),这被称为宫颈癌的原因,构成了一个候选人。超过180名HPV-types很小,与一个圆形双链DNA病毒基因组的近8000个碱基对。人类乳头瘤病毒感染很常见,但是大约90%的感染可以小于2年内清除未知的机制(4- - - - - -6]。HPV-6和HPV-11是最常见的低风险类型和发现诱发生殖器疣(6]。相关的癌症高危类型包括hpv 16和HPV-186),有越来越多的证据证明,人类乳头瘤病毒感染中扮演相关角色其他肛门-生殖器和头部和颈部癌症7- - - - - -9]。值得提及也是皮肤的人乳头状瘤病毒病变的发病率,尤其是在免疫抑制人9]。

怀孕之前已被证明是一个温和的免疫抑制状态由于降低自然杀伤细胞的数量(10),可能使孕妇更容易感染,例如,人乳头状瘤病毒。讨论了各种免疫学理论解释的可能性妊娠和胎儿“semiallogeneic”的生存。理论包括免疫特权在子宫,胎儿的抗原不成熟,和怀孕期间母体免疫抑制11]。在试图解释正常怀孕的免疫学基础,论证可能影响免疫反应的一代病原体感染胎盘,等病毒似乎也面临着类似的对抗入侵的滋养层(11]。因此,毫不奇怪,病毒占用一些同样的策略来避免免疫检测滋养层细胞(12]。也有证据表明,怀孕期间甾类激素水平升高影响HPV病毒复制的增加与激素交互响应病毒基因组中的元素,从而使另一种可能的解释为孕期HPV感染的发生率越高(13,14]。2014年,刘等人。15)进行了系统回顾在孕妇和妊娠妇女人乳头状瘤病毒患病率和报告风险增加HPV感染的孕妇,从而支持多少人乳头状瘤病毒的辩论可能参与不良妊娠结局。不同作者报告与孕期HPV感染与自然流产的风险有关,自发早产,胎盘异常(16- - - - - -21]。在宫颈人乳头状瘤病毒DNA检测(13,21- - - - - -23),胎膜(24],羊水[25],脐带血[26,27),胎盘(13,18,27- - - - - -29日]。然而人乳头状瘤病毒检测率范围广泛从6 - 65%,结果是有争议的13,18,20.,22,23,27,30.- - - - - -32]。

因此极大的兴趣研究普遍人类乳头瘤病毒感染孕妇和是否有HPV感染与自然流产或自发早产。此外,如今存在一个成功的疫苗接种预防感染和疾病引起的感染HPV-6, HPV-11, hpv 16, HPV-18。因此,可能会有机会怀孕并发症的风险最小化通过疫苗接种的相同或修改版本。我们小组研究的影响胎盘HPV感染自然流产和早产。在这种情况下,本研究的目的是提供一个概览的现有文献进行系统性回顾在孕期HPV流行。我们专注于妊娠不良结果,包括可能的影响因素的讨论或解释报道人乳头状瘤病毒检出率的差异。

2。材料和方法

棱镜和驼鹿指南使用在适用情况下(33]。

2.1。搜索策略

进行了系统的文献检索在PubMed和Embase数据库和搜索条件如下:(1)“人类乳头状瘤病毒和怀孕”;(2)“人类乳头状瘤病毒和早产”;(3)“人类乳头状瘤病毒和早产”;(4)“人类乳头状瘤病毒和堕胎”。搜索限于篇英文文章,在人类和1995年1月至2014年10月出版。2014年10月28日,进行搜索。

2.2。研究选择

为了识别相关的文章全文修改,重复被移除和基于以下的标题和摘要筛选排除标准:研究调查细胞系,人乳头状瘤病毒疫苗,或sperm-related方面,以及指导文章,一般文章描述公共卫生、和文学评论。剩下的文章被分配到随后的整版报纸修订。系统总结了这些文章按照纳入和排除标准。入选标准设置为以下:研究无症状的健康孕妇和女性经历自发性早产或流产;调查在宫颈HPV感染,胎盘、羊水、或脐带血;HPV检测测试直接链接到指数怀孕。研究只局限于妊娠妇女或HPV阳性妇女,病例报告,后续和关联研究,在体外施肥研究被排除在外。

研究包括妇女与hpv相关病变的历史并不排除在外,因为这将在任何正常人口研究。没有限制的研究不同的地理起源、样本收集的时间点,样本收集方法,和人乳头状瘤病毒检测方法。后者包含在表的信息1,包括特征的研究。

2.3。数据提取和统计

数据,包括调查组织类型的信息,国家进行研究,样本大小,采样时间点,人乳头状瘤病毒流行,和人乳头状瘤病毒检测方法,提取和分析使用MatLab (R2011b版)。所有研究数据汇集和女人是分组根据他们的怀孕结果或妊娠状态样本集合的时间点。整体HPV流行计算包括95%可信区间(CI)在正常怀孕和怀孕的不良结果。这样做是为各种组织类型、地理起源、样本收集的时间点,人乳头状瘤病毒检测方法。研究来自墨西哥和巴西分为“拉丁美洲。“两个比例测试使用之间的统计学意义”两个示例比例的考验。“所有值是双面的,被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。研究选择

最初的PubMed数据库搜索结果共有650篇文章(图的识别1)。删除重复和筛选后的标题和摘要,其余57文章受到整版报纸修订(图1)。其中,42文章最后入选标准和被用于数据提取和定量分析(图1)。补充Embase数据库中搜索相同的方式进行,包括了三个额外的文章数据提取和定量分析。45的文章包括调查总共14 470名孕妇,其中13 757年接受正常足月妊娠,145年经历了自发早产分娩,536经验丰富的自然流产,32已经做了人工流产。研究人群是来自欧洲)[13,22,27,28,32,38,40,42,43,45,47,51,58- - - - - -60,62年- - - - - -64年,66年,67年),亚洲()[23,34,35,37,39,41,46,52,55,57,61年),美国()[18,20.,21,29日,48,53,56,65年,68年),和拉丁美洲()[36,44,49,50,54]。表1显示了人口特征,研究设计的关键方面,研究力量和包括所有研究的潜在的偏见。

3.2。人乳头状瘤病毒正常足月妊娠的发病率在不同的组织类型

人乳头状瘤病毒患病率在健康孕妇分娩在38项研究45包括研究和提供数据的13 757名孕妇。HPV流行似乎是高度依赖于组织类型(图进行测试2)。在所有研究中,宫颈组织HPV流行变化在2.2%和75%之间,总结估计的17.5%(95%置信区间;17.3 - -17.7)。在胎盘组织和堕胎的产品,8.3%(95%可信区间;7.6 - -9.1)的分析怀孕被发现HPV阳性和变化在0%和47.2%之间。HPV感染率在0%和25%之间羊水多样,总结估计为5.7%(95%可信区间;5.1 - -6.3)。最后,脐带血是计算HPV阳性的10.9%(95%置信区间;10.1 - -11.7)的病例和变化在0%和57.9%之间。所有比例的区别是重要的(,,、职责)。

3.3。人乳头状瘤病毒患病率与不良妊娠结果和比较正常怀孕

HPV流行与不良妊娠结果,包括自然流产和自发早产,是调查的10 681怀孕45包括研究和提供数据。三个研究调查宫颈HPV感染和七个研究HPV流行在胎盘组织中。详细给出了表2。只有一项研究分析了宫颈组织HPV流行的自然流产,发现24.5%的宫颈HPV阳性(表样本2)。胎盘HPV患病率在0%和70.4%之间自然流产多样,总结估计为24.9%(95%可信区间;(表22.4 - -27.5)2)。HPV流行在自发早产分娩被发现47%(95%可信区间;42.3 - -51.6)在子宫颈,变异在15.6%和67.1%之间(表2)。胎盘组织的自发早产分娩只是在一项研究中,50%的人乳头状瘤病毒患病率调查观察(表2)。

正常怀孕的整体在宫颈组织中HPV流行被发现17.5%(95%可信区间;(图17.3 - -17.7)2)。这是明显低于自发早产分娩(47%,)和自然流产(24.5%,)(图3)。一个更大的对比照片在胎盘组织。在正常妊娠是发现HPV阳性为8.3%(95%可信区间;7.6 - -9.1)的情况下(图2),而胎盘组织的自发早产分娩和自然流产发现积极的50% ()和24.9% ()的情况下,分别(图3)。

3.4。人乳头状瘤病毒流行率在正常怀孕取决于地理位置

地理分布的调查研究收集信息,看看种族可能是一个因素的巨大差异HPV流行。调查的目的是确定女性是否来自不同国家可能不同暴露在人乳头状瘤病毒,有些人可能会因此有更高的风险可能HPV-induced怀孕不足。

图4显示HPV流行的地理分布在颈椎标本与正常足月妊娠妇女。这里很明显,孕妇从美国和拉丁美洲有显著提高()人乳头状瘤病毒患病率相比欧洲和亚洲女人(图4)。拉丁美洲是由墨西哥和巴西的总结评估人乳头状瘤病毒患病率为35.5%(95%可信区间;34.6 - -36.5)。HPV流行所包括的研究发现不同在15.2%和75%之间。美国的人口分析发现HPV患病率为29.6%(95%可信区间;29.5 - -29.7)。这里的一个变体据报道28%至34.2%。亚洲人口是由中国、日本、和韩国。宫颈HPV流行在亚洲10.1%和36.2%之间的不同,总结估计为16.4%(95%可信区间;16.3 - -16.6)。 The European population is represented by Spain, France, Italy, Germany, Belgium, Netherlands, Finland, Switzerland, Austria, Hungary, Greece, Croatia, Turkey, Poland, and Lithuania and the HPV prevalence varied between 2.2% and 36.6%, with a summary estimate of 11% (95% CI; 10.7–11.3). The difference between all proportions was highly significant (和、职责),这意味着HPV流行在孕妇取决于地理或人种的参数,与孕妇从美国和拉丁美洲人乳头状瘤病毒患病率最高的报道。相同的趋势可以观察到胎盘,羊水,脐带血,但人数不足进行适当分析。

变化研究在不同的大洲之间的HPV流行也可以观察到在研究调查妊娠不良结果(表2),但是一个正确的分析是很困难的,由于小数量的研究。然而,它可以从美国一直声称研究报告有自然流产的发病率明显高于HPV和自发早产分娩相比正常怀孕,子宫和胎盘组织(18,20.,21,29日]。欧洲研究不同HPV流行胎盘中发现很多,这使得它很难估计欧洲孕妇HPV感染的风险。没有研究颈椎标本的自然流产或自发早产分娩在欧洲。亚洲和拉丁美洲研究也是有限的(35,36)和一个结论孕妇的HPV感染的风险是不可能的。它虽然可以推测是否相对较高的HPV流行在拉丁美洲人口正常妊娠(图4)在这些国家可能会影响怀孕的结果。

3.5。影响时间点的样品收集和HPV流行的HPV检测方法

有很多因素可能影响HPV流行。目前分析,时间点的数据样本收集和收集使用的HPV检测方法。图5(一个)显示宫颈HPV流行与样本集合的时间点。怀孕的前三个月的样本被发现HPV阳性的23.9%(95%置信区间;23.4 - -24.4)所有病例和显示的变化在1.1%和41.2%之间。出生时样本阳性在21.7%(95%可信区间;21.3 - -22.2)的情况下。这里HPV流行变化在12.6%和30.2%之间。第二个和第三个怀孕以及产后样本显示HPV患病率为16.7%(95%可信区间;16.5 - -17.0)、15.2%(95%可信区间;14.9 - -15.6)和17.3%(95%可信区间;16.7 - -17.9)。 HPV prevalence varied between 2.2% and 40%, 5.2% and 75%, and 6.2% and 27%. The difference between proportions was significant (,,,职责)。没有显著的区别为妊娠前三个月和出生时样本比例(),第二阶段和第三阶段,分别和产后(和),晚期妊娠和产后()。

也可能会影响使用的HPV检测方法发现HPV流行。图5 (b)显示了根据人乳头状瘤病毒HPV流行的分析检测方法。混合捕捉试验发现HPV在26.4%(95%可信区间;25.6 - -27.2)的分析样本。人乳头状瘤病毒患病率发现变化在0%和67.1%之间。摘要估计HPV流行的PCR计算为15.5%(95%可信区间;15.3 - -15.8之间)和不同的研究从0%降至100%。HPV流行了DNA芯片0%和24.3%之间的不同,总结估计为15.1%(95%可信区间;15.0 - -15.3)。南部印迹只是用于两个研究和人乳头状瘤病毒患病率为19.9%(95%可信区间;18.7 - -21.0)被发现。 HPV positivity varied between studies from 12% to 34.2%. The difference between all but one of the proportions was significant (,,、职责)。没有显著的区别PCR和DNA芯片的比例()。最广泛使用的HPV检测方法PCR其次是DNA芯片。

4所示。讨论

在这种定量分析HPV感染的患病率在正常妊娠和妊娠不良结果,45的研究包括470名孕妇14日和数据进行了分析和总结。HPV流行在正常怀孕被发现不同组织类型和研究人口不同的地理位置。宫颈HPV流行可以报道最高(17.5%;95%可信区间;17.3 - -17.7)和人口来自拉丁美洲(35.5%(95%可信区间;34.6 - -36.5))和美国(29.6%(95%可信区间;29.5 - -29.7))。相比人乳头状瘤病毒患病率发现在正常怀孕,自然流产和自发早产分娩被发现HPV阳性检出率较高(和),在两个胎盘(自然流产:24.9%,早产分娩:50%和8.3%,分别地)和子宫颈(自然流产:24.5%,早产分娩:47%和17.5%,分别地)。除了地理位置,样本收集的时间点怀孕以及人乳头状瘤病毒检测方法可能影响结果HPV流行。

现在的工作有一些弱点。首先,研究之间的异质性是一个问题。由于数量有限的领域内研究HPV感染和不良妊娠结局,入选标准是相对广泛。这导致更多的怀孕但可能更多的异质学习小组进行分析,从而造成限制选项之间的直接比较研究。形成的可能性完全同质的学习质量和学习小组是有限的信息,和数据在大多数患者的立场缺失,即使不是全部,包括研究的所有潜在的偏见使得控制困难。表1包含潜在的偏见和研究力量为每一个研究。潜在的偏见可能包括以下:不清楚包含和排除标准参与女性失踪信息种族/样本收集方法/时间点的样本收集和交付方式,研究高度选择群妇女(剖腹产,羊膜穿刺术和CVS)或一组从低socioeconomically地区,等等。HPV感染和怀孕之间的互连的结果是复杂的,因此最有可能不是由单个参数可辩解的分析在目前的工作。做的分析可以通过怀孕但是指向一个可能的解释结果,地理位置,或HPV检测方法。第二,研究不同女性的包容hpv相关疾病的历史。大约三分之一不包括妇女与hpv相关病变,而三分之一不排除但在最后三分之一的研究报告这些信息丢失。生殖器疣和宫颈病变是已知HPV和HPV感染的比例预计将更高。第三,不良妊娠的研究很少。因此实际的HPV流行可能高于或低于的报道。另一方面,目前的定量分析包括超过14 000怀孕,涵盖了许多不同的因素可能影响HPV流行,从而提供一个广泛的概述。 Fourth, only studies published in English were included, which might limit the results. However, English is the primary common scientific language and the selection criterion “publications in English” is therefore considered to be acceptable.

据报道HPV流行在孕妇妊娠高于女性(54,68年,69年]。正常怀孕的分析,包括38个研究来自19个不同国家在四大洲,产生一个整体的孕妇宫颈人乳头状瘤病毒患病率17.5%(95%置信区间:17.3—-17.7)。全球分析de Sanjose等人从2007年开始公布妊娠妇女宫颈HPV感染的患病率与正常细胞学的10.4%70年]。比例之间的差异是显著的,因此可以推测如果怀孕妇女的艾滋病毒感染率更高的人乳头状瘤病毒能导致各种妊娠并发症。怀孕之前曾被描述为一种免疫抑制状态,促进“semiallogeneic”胎儿生存的52]。宿主免疫反应的抑制作用可能同时增加对人乳头状瘤病毒的易感性和使它更难以明确人类乳头瘤病毒感染(54,69年,71年- - - - - -74年]。孕期HPV感染可能更高的发病率虽然可能解释为激素反应元素的存在HPV基因可以通过高类固醇水平(触发13,14]。

与孕期HPV感染与自然流产的风险和自发早产以及胎盘异常(16- - - - - -21]。我们10个研究调查分析HPV感染与不良妊娠结果发现宫颈HPV流行,高于正常足月妊娠胎盘,支持假说的HPV感染风险怀孕的结果。通常胎盘是一个相对有效的屏障防止许多微生物(75年,76年)和胎儿在子宫内因此保护。然而,多项研究表明,病毒感染可以损害滋养层功能,可能导致流产或异常的植入76年,77年]。此外,上生殖道感染被发现是早产的一个重要原因78年]。

正如前面提到的,广泛的HPV流行发现相关的几个因素包括研究设计、地理和人口特征,选择检测方法、资料和风险因素,如母亲的年龄、孕龄,剖腹产的历史(31日,35,70年,79年]。目前的工作强调了考虑地理和人口差异重要性。HPV流行世界各地被发现显著差异(11 - 35.5%)和拉丁美洲在孕妇宫颈人乳头状瘤病毒患病率最高。这也符合先前的报告文学在拉丁美洲和非洲的地理区域子宫颈癌症发病率在世界上最高的8]。北美研究综合报告发病率相对较高的人乳头状瘤病毒(20.,48,56,65年,68年),我们的分析发现HPV患病率为29.6%(95%可信区间;29.5 - -29.7)为美国。这可能有点令人困惑,因为人口在北美由于历史原因预计类似欧洲的人口。因此可以推测,在北美研究包括不同数量的拉丁美洲和非洲美国人表示了戈麦斯等人(2008年20.]。不幸的是种族参与妇女不可用的信息包括许多研究结果提供了一个潜在的偏见在地理起源。

样本收集的时间点在怀孕期间被认为影响人乳头状瘤病毒患病率的差异在HPV流行关于怀孕测试已发表(80年- - - - - -83年]。我们的分析涉及/ 13 000个样本和总结的许多研究调查的主题。特此妊娠前三个月被发现HPV流行总体最高,紧随其后的是出生时的样本。分析样品收集在第二和第三阶段以及产后显示HPV流行率较低。这是矛盾的研究报告HPV流行在第二最高(34)和第三(54,65年,68年三个月。另一方面,多个人类乳头瘤病毒感染在妊娠前三个月观察山崎裕等人在2011年和高风险HPV-types被发现是有选择性地增加在妊娠前三个月(46,68年]。然而重要的是要记住,这些时间点实际上是时间间隔,从而使比较非常困难。减少潜在的偏见由于不确定性样本集合的时间点,我们选择只包括研究提供信息的时间点样本集合。这是25 45包括的研究。

最后,我们比较HPV流行对人乳头状瘤病毒检测方法的选择,因为研究表明,人乳头状瘤病毒DNA检测和标识的HPV-genotypes很大程度上取决于这个42]。我们对HPV流行在应用方面的分析检测方法揭示混合捕捉试验方法检测HPV阳性病例(图5 (b))。PCR被认为是最敏感的方法,检测不到10份HPV DNA (46,84年,85年]。在我们的分析HPV流行检测PCR被发现15.5%(95%可信区间;15.3 - -15.8)。目前越来越多的研究使用广谱引物(26,31日,56),而不是特定于类型的引物。这些是用来检测各种HPV-types同时,特此给更大范围的HPV-types礼物。高敏感性的缺点所允许PCR阳性的风险是由于污染(84年]。因此关键评估组织样本在不同的分子水平,确定检测到病毒正确本地化和活跃,从而能够解释不良妊娠结果或疾病的因果关系。

功能研究调查HPV感染与怀孕是有限的。后在胎盘组织中HPV的检测17,18,62年]大多数研究集中于研究人类乳头瘤病毒感染在滋养层细胞线。是胎盘的最重要组织之一,滋养层层起着重要的作用在接触孕产妇妊娠期间组织和服务于多个角色。几行的证据指向滋养层是胎盘HPV感染的靶细胞。首先,它表明,人乳头状瘤病毒是能够接受一个完整的生命周期在滋养层细胞系(86年,87年]。第二,滋养层形态和行为在HPV感染调查,报告更高的细胞凋亡率和较低的入侵能力,同意可能胎盘功能障碍和不良妊娠结局20.]。第三,研究分析滋养层细胞与人乳头状瘤病毒基因转染E5, E6、E7报告影响滋养层的附着力和迁徙和侵入性属性和增加可能最终解释潜在的异常植入由于不适当的滋养层传播(88年]。然而,令人信服的角色HPV感染与自然流产和自发早产,在分子水平上,仍有待证明。

5。结论

基于目前的定量分析可以得出结论:人乳头状瘤病毒患病率较高与不良妊娠结果,自然流产或自发早产等,而女性经历正常足月妊娠。因此HPV感染可能构成了作为目前怀孕的风险。

人乳头状瘤病毒患病率已被证明是依赖于组织类型测试和研究人口的地理位置分析。然而,一些研究调查HPV感染物质自然流产和自发早产分娩是非常有限的,学习小组是异构使得可靠的结论是困难的。它可以指出,研究设计是很重要的,选择合适的控制是至关重要的,,一个有价值的比较研究相似样品/病人需要尽可能严格控制。此外,每个人都应该记住简单的病毒检测不等于真正的诱发作用,怀孕或疾病的不良结果。因此不可避免的研究病毒活动和细胞定位能够得出结论的影响对于一个给定的情况。因此我们建议包括人乳头状瘤病毒感染的分子机制的调查材料的妊娠不良结局和邀请研究人员进行新研究澄清HPV对自然流产的影响和自发早产。由于上述限制我们的研究小组已经发起了一项前瞻性研究解决在孕期HPV的复杂性。

相互竞争的利益

作者没有与本文有关的相互竞争的利益。然而,Jan Blaakær已收到演讲费和顾问委员会费用从默克公司,赛诺菲巴斯德-史密斯和葛兰素克莱恩。

确认

作者承认创新基金支持丹麦的目前的工作。这项工作是财务在临床研究中心的支持下,丹麦北部地区医院,临床医学系,Aalborg大学。此外,该项目已收到资助180000 DKK从“地区Nordjyllands Forskningsfond”和“玛丽·皮德森og Jensine heiberg Legat”运行费用。