病毒载量的影响怀孕的负担损失在感染艾滋病毒的妇女在美国

文摘

背景。评价HIV病毒载量的影响,测量横向比较和累计流产或死产的风险(流产)在感染艾滋病毒的妇女参与跨部门的艾滋病毒研究的女性在1994年和2013年之间。方法。我们评估三个曝光:最近的病毒载量测定妊娠结束前,日志₁₀copy-years病毒血症从开始抗逆转录病毒治疗(ART)的概念,和日志₁₀copy-years病毒血症在受孕前的两年。结果。怀孕的风险损失的日志₁₀病毒载量> 4.00怀孕结束前为1.59(95%可信区间(CI): 0.99, 2.56)倍的女性面临的风险日志₁₀病毒载量≤1.60。没有一个有意义的日志的影响₁₀自艺术或日志copy-years病毒血症₁₀copy-years病毒血症在受孕前的两年对妊娠丢失(调整风险比率(arr): 0.80(95%置信区间CI: 0.69, 0.92)和1.00(95%置信区间CI: 0.90, 1.11),职责)。结论。累积病毒载量负担似乎没有怀孕的信息测量损失的风险,但孕期HIV复制的程度,是由血浆HIV RNA病毒载量,预测损失与出生在我们这群种族多样化的感染艾滋病毒的妇女。

1。介绍

2013年,女性占超过一半的3500万人感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)在全球范围内(1]。感染艾滋病毒的妇女坚持抗逆转录病毒疗法(ART)活得更长,更健康的生活(2,3]。由于改善孕产妇健康、母婴传播的低概率的有效和及时治疗(3- - - - - -5),越来越多的感染艾滋病毒的妇女的生育年龄是决定怀孕或表达对未来的渴望生育(4- - - - - -9]。

有效的艺术的时代之前,感染艾滋病毒的女性有更高的风险不良出生结果(10- - - - - -13),与一个荟萃分析报道,感染艾滋病毒的妇女流产或死产的风险四倍的未感染艾滋病的妇女10]。艺术已经减少了,但不是这种差异在风险。而艺术是有效地降低病毒血症(3),多项研究表明,孕产妇艾滋病病毒感染风险增加有关的不良出生结果即使在艺术的存在(13- - - - - -16),尽管并不是所有的研究观察到这种联系(17]。

不良出生结果的发病机制,包括可能的风险增加在感染艾滋病毒的妇女,不是很清楚,尽管一些机制建议。成功生活分娩是炎症级联的高潮,它一直在猜测,失调的级联的病毒抗原可能导致不良出生结果(18- - - - - -20.]。高血浆病毒载量是孕产妇HIV疾病严重程度的一个标志和与不良生育结果有关16,21,22]。例如,在非洲妇女的研究中,每个日志₁₀增加孕产妇艾滋病病毒RNA病毒载量测定在早期妊娠与死胎的可能性相对增加90% (21]。

有几个关于当前文学的局限在感染艾滋病毒的妇女怀孕的损失。到目前为止,没有研究调查是否长期免疫系统炎症由于持续的病毒载量负担可能影响不良妊娠结局。一个新的量化测量累积病毒载量copy-years病毒血症(22]。艺术启蒙以来Copy-years病毒血症已被证明是一个预测死亡率(23- - - - - -25和特定类型的淋巴瘤在感染艾滋病毒的人26]。此外,大多数研究都从低资源环境(14- - - - - -16,21,22),限制数据解决病毒血症对妊娠结局的影响在高资源设置(17]。此外,虽然有一些研究有关病毒载量负担对婴儿的影响结果,如早产、低出生体重、越来越有矛盾的研究评估与流产的关系(流产和死胎)[14- - - - - -17,21,22]。

为了更好地理解在感染艾滋病毒的女性妊娠的发病机制在美国,我们使用了三种不同规格的病毒载量的负担。具体地说,我们是否评估单一的最近的病毒载量在妊娠结束前,累积的病毒载量(日志₁₀从艺术启蒙概念copy-years病毒血症),或短期病毒载量(日志₁₀copy-years在感染艾滋病毒的妇女在怀孕前两年)与增加怀孕的风险损失(流产和死胎)。

2。方法

2.1。研究人口和定义

女性的跨部门艾滋病毒(看法)是一个正在进行的研究,多中心,前瞻性群组研究免疫和感染艾滋病毒的妇女在美国。这个程序,其中包括半年度医学考试和面试,之前已经详细描述(27,28]。书面知情同意后获得IRB批准这个协议在所有参与机构。

评估三个曝光,我们构建了三个独立的分析人口从现代人口(图1)。这三个群体,我们分析数据从514年感染艾滋病毒的妇女进入这个程序,提供数据在1994年10月1日至3月31日,2013年,至少有一个自我独立招生后怀孕。只有第一、第二和第三报道妊娠(90%的怀孕)被极端妊娠包括减少可能的混淆。我们排除了怀孕没有至少一年内病毒载量测定之前怀孕的结果(1)分析和没有怀孕前至少两个病毒载量措施(图(分析2和3)1)。分析1和3包括ART-naive和ART-initiated女性,而分析2是局限于艺术发起者,因为它专注于艺术启蒙以来的病毒载量。

艺术被定义为使用抗逆转录病毒药物,但归类为mono - /双重疗法和高度活跃的艺术(HAART)。在敏感性分析中,我们反复分析2但限制那些发起鸡尾酒疗法。鸡尾酒疗法的定义根据美国卫生和人类服务部/ Kaiser面板指南[29日]。

怀孕和妊娠结局是自我报告。参与者被要求在每一个访问,“你上次访问以来你怀孕了?”(是或否)和“怀孕的结果是什么?“怀孕结果解释研究对象由训练有素的面试官来减少错误:怀孕流产的自发的损失被定义为在妊娠20周/ 5个月之前,死胎被定义为一个出生的孩子死后,出生和生活被定义为活着出生的婴儿(28]。感兴趣的主要结果,怀孕,被定义为一个自我报告的流产或死胎,而活产。宫外孕是罕见,因此被排除在外,而选择性堕胎被认为是一个弥漫不提供信息的竞争风险,因此也被排除在外(图1)。

怀孕的女人有看法。访问期间怀孕,我们估计她受孕日期是两周后她末次月经30.]。对于所有其他怀孕,假设基于出版的文学被用来估计的日期概念:概念的近似日期估计是38周出生之前,前32周死胎,11周之前流产(31日- - - - - -33]。

艾滋病毒RNA病毒载量每毫升(等离子体)确定每半年一次的参观学习。有两个挑战的下限(LLD)病毒载量检测化验使用。首先,分析改变随着时间的推移,不同检测的局限性;第二,病毒载量在LLD不能认为真正在这个left-censored测量极限。例如,LLD最常用的测定在整个研究期间是80:一个女人与一个80年的病毒载量是认为一个真正的病毒载量0到80之间(而不是80到底)。为了避免不同分类暴露由于检测灵敏度和left-censoring的变化,我们将所有的病毒载量达到或者低于80 - 40 (80);此外,我们还将所有病毒载量lld除了80到40。

分析1,我们使用的最新的病毒载量在妊娠结束前(图2)。对于这一分析,研究人群包括所有感染艾滋病毒的妇女病毒载量测定(是否在怀孕之前,看到的部分2.3)前一年内怀孕的结果。

分析2中,我们使用的日志₁₀从艺术启蒙概念copy-years病毒血症。对于这个分析,研究人群包括所有感染艾滋病毒的妇女至少有一个自我怀孕怀孕之前接受抗逆转录病毒疗法。分析捕获的用户和不包括那些长期艺术只有在怀孕期间发起的艺术(然而,这些怀孕被抓获在分析1和3)。理想情况下,我们会喜欢评估一生以来copy-years病毒血症血清转化;但是因为一些看法。参与者有,这些数据是不可用的。Left-censoring copy-years病毒血症在定义良好的时候,在这种情况下艺术启蒙,是下一个最好的选择(24,25];控制了CD4细胞计数和其他因素在时间的艺术开始帮助占潜在差异之前艺术启蒙。其他人已经采取这种方法,发现日志₁₀艺术启蒙以来copy-years病毒血症是死亡率的预测(24,25]。

日志₁₀copy-years从艺术启蒙概念被定义为病毒血症病人的纵向病毒载量曲线下的面积从艺术启蒙概念(图的估计日期2)[23]。病毒载量在怀孕期间不包括防止差动误分类的结果,因为出生的女性有更多的曝光时间,直到他们的怀孕结果流产或死胎。我们进行了一个完整的案例分析,包括女性没有病毒载量测量基线窗口内多达四个星期前24周后艺术启蒙。绝大多数女性会议这种排除标准启动后进入现代艺术;因此这缺失的数据被认为是不提供信息的。

分析3中,我们使用接触日志₁₀copy-years病毒血症在受孕前的两年,没有限制艺术发起者。对于这一分析,我们研究人口定义为所有感染艾滋病毒的妇女至少有两个病毒载量在受孕前的两年。这种接触的计算是分析2类似,除了这曝光只包括那些病毒载量值在前两年(图概念2)。因为病毒载量是这项研究在概念和概念的前两年,我们为这些日期推算病毒载量值使用时间点最邻近的病毒载量。这使得计算的日志₁₀copy-years病毒血症在受孕前的两年使用均匀时间框架为每个女人。

2.2。统计分析

人口和临床特点的妇女和她们的怀孕被描述使用比例为分类变量和连续变量的中位数。Log-binomial和线性回归模型来估计三个风险之间的关联和总怀孕怀孕亏损总额的比例,使用广义估计方程和一个可交换的相关结构占受试相关性(多次怀孕/个人)。为每一个分析,我们认为两个连续和病毒载量的分类规范措施。类别的代表性的病毒载量措施(1)分析是基于临床信息分割点(1.60,3.00,和4.00日志₁₀病毒载量),而累积的病毒血症的分类措施(分析2和3)是基于统计有意义的分割点以来的四分位数病毒血症在这种情况下是未知的。

多变量协变量模型被用来调整确定使用提出因果有向无环图(无进取心的人)。基于我们熟练的技艺,混杂因素包括调整是母亲的年龄,种族,怀孕之前的损失,CD4细胞计数,艺术使用,吸烟,和注入和noninjection吸毒(IDU和NIDU)。CD4计数和艺术使用测量基线,这被定义为暴露评估的开始:访问的病毒载量确定妊娠结束前(分析1),参观艺术(分析2)启动时,和第一次在怀孕前两年的时间内(3)分析(图2)。吸烟、诱导器和NIDU测量在现代访问之前怀孕的结果。这个测量发生在女性怀孕或最近的测量概念,代表最接近怀孕期间代理这些协变量。我们使用了一个线性样条来灵活控制母亲的年龄。探索研究参与者之间的诱导器的频率后(约1 - 2%在所有三个人群),我们排除了女性IDU分析以减少潜在的无边无际的混杂。

艺术是控制了所有的分析,通过分析2中限制和调整艺术使用基线分析1和3。我们不想控制对艺术使用基线后,因为艺术使用后暴露评估的开始可以考虑下游因果效应的病毒载量负担,并调整可能偏差估计的总风险的影响。指标变量被用来分类艺术使用mono - /双重治疗,鸡尾酒疗法,或没有。我们没有调整时间的艺术,因为我们假定没有独立艺术的持续时间对怀孕的影响对我们的病毒载量负担损失的外部影响。

2.3。敏感性分析

我们进行了一些分析,评估结果的敏感性关键假设。分析了1和3,我们限制了分析1998 - 2013年期间怀孕与接触。我们改变了包含标准分析2自1994年以来从艺术开始鸡尾酒疗法自1998年启动。分析1和3,我们还控制了鸡尾酒疗法,而不是艺术。这些敏感性分析是用来看看捕捉稍微研究人口和现代艺术方案改变了分析的结论。理想情况下,我们宁愿限制人口最近的子群,但我们的样本量分析没有提供足够的电力。

分析1,我们只包括病毒载量测定怀孕期间,因为最初的接触允许测量在怀孕之前,只要他们一年内怀孕的结果。分析2,我们第一个病毒载量下降后计算的艺术启蒙copy-years病毒血症,使病毒对治疗的反应。我们还单独评估的结果分析2当调整时间艺术,放松假设时间艺术copy-years病毒血症的效果没有影响(见部分4)。分析3,我们改变了基线通过改变曝光时间从怀孕前两年和三年之前的观念。为每个分析人口、死产被排除在怀孕期间损失的定义来确定重点流产改变我们的结果。最后,我们认为潜在影响测量修改由CD4细胞计数和调整CD4最低点而不是基准CD4细胞计数。

3所示。结果

3.1。研究人群

从514年有932自述单例妊娠感染艾滋病毒的妇女参加这个从10月1日,1994年,2013年3月31日(图1)。人口进行分析1,接触最新的病毒载量在怀孕前的结果,由461怀孕之间的336名女性;160人(35%)的怀孕导致的损失(148流产和死产12日)。接触的人口分析2、日志₁₀从艺术启蒙概念copy-years病毒血症,由253怀孕之间的149名女性;93人(37%)的怀孕导致的损失(88 5流产和死产)。接触的人口分析3、日志₁₀copy-years病毒血症在受孕前的两年,由380怀孕之间的285名女性;151人(40%)的怀孕导致的损失(139流产和死产12日)。

3.2。人口和怀孕特征

大多数女性在研究人口是黑人和低收入;母亲的年龄中位数是在30年代初(表1)。女性吸烟的比例高访问之前怀孕的结果(在所有三个人口35 - 37%)。分析1,中位数最近的日志₁₀病毒载量为2.5(四分位范围(差):1.6,3.8),从样本中位数时间测量怀孕13周的结果(IQR: 6, 20)。461怀孕的资格进行分析1,393名(85%)发生在女性所发起的艺术(表1)。的393怀孕,324发生在女性报道目前采取艺术的访问病毒载量评估,其中39人(11%)是在单一疗法,联合治疗36(11%),249(73%)鸡尾酒疗法。值得注意的是,181年怀孕包含在分析1例(39%)有最新的病毒载量措施或低于检测下限。356年怀孕(77%)这个病毒载量测定怀孕期间(见部分2.3)。分析2,中位数日志₁₀copy-years病毒血症的艺术启蒙概念是4.4(差:3.8,4.9),平均时间4.3年的艺术启蒙概念(差:2.2,7.5)。分析3、中位数日志₁₀copy-years病毒血症在怀孕前的两年是5.7(差:4.3,6.5)。单变量结果表明,怀孕之前的损失,产妇年龄,吸烟,和noninjection吸毒都是与怀孕相关损失(补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2015/362357)。

3.3。效果预估

分析1,调整风险比率(aRR)增加一个日志的影响在最近的病毒载量测定妊娠结果在怀孕的风险损失为1.17(95%可信区间(CI): 1.01, 1.35);相应的调整风险差异(aRD)为0.04(95%置信区间CI:−0.01, 0.08)。比较最近的病毒载量的类别进一步建议越来越趋势相对和绝对风险措施增加病毒载量(表2);值得注意的是,绝对调整增加的风险为0.14(95%置信区间CI:−0.01, 0.28)怀孕的病毒载量测定是在最高的类别(> 4.00日志₁₀相比)的女性最终病毒载量在最低类别(≤1.60日志₁₀)。在分析2和3,arr日志的影响增加1个单位₁₀copy-years病毒血症的艺术启蒙概念和病毒血症在怀孕前两年怀孕的风险损失分别为0.80(95%置信区间CI: 0.69, 0.92)和1.00(95%置信区间CI: 0.90, 1.11),分别。相应的aRDs−0.10(95%置信区间CI: 0.14−−0.05)和−0.01(95%置信区间CI:−0.01, 0.03)。

最不同的场景探索的敏感性分析(表没有质的改变结果3)。加勒比海盗的日志₁₀copy-years病毒血症时从艺术启蒙概念局限于HAART发起人自1998年以来逼近零(表3)。似乎没有任何影响测量修改当比较效果措施中那些与CD4大于500小于500 1和2(表的分析3)。分析3,两年的病毒血症的影响仍然接近零那些CD4低于500年,但aRR日志₁₀两年来copy-years病毒血症是1.16(95%置信区间CI: 0.98、1.36)那些CD4大于500。

4所示。讨论

先前的研究在感染艾滋病毒之间的相互作用,免疫系统的炎症,怀孕和损失是稀疏和矛盾的13- - - - - -17,21,22]。在这项研究中,我们发现最近的病毒载量在出生之前的结果是与怀孕相关的损失在感染艾滋病毒的女性(分析1)。当控制混杂因素(产妇年龄,种族,收入,怀孕前的损失,吸烟,CD4细胞计数,和艺术使用),14%的绝对增加怀孕的风险损失是观察到的最高范畴相比,最低的一类病毒载量。这些结果证实的有害影响产妇高病毒载量对分娩结果其他人观察到在观察艾滋病人群16,21,22]。

除了基准测试我们的工作对其他研究的横断面分析,我们也评估两项措施的累积的病毒载量。分析2相反的结果表明更高的日志的保护作用₁₀从艺术启蒙概念copy-years病毒血症怀孕的损失。没有生物学基础的想法增加累积病毒血症(和服务员炎症)是预防怀孕失:这显然保护的结果应该被谨慎,可能有偏见的残余混杂或测量误差。妇女怀上高病毒载量和更高的累积病毒血症可能是积极与艺术治疗减少病毒负担,这可能导致更高的累积病毒血症的保护作用。此外,如果一个女人接受抗逆转录病毒治疗更长一段时间,她可能感染了更长一段时间,因此可能有更大的copy-years病毒血症。在这种情况下,长期艺术的保护作用可能带来的任何不利影响的累积炎症和导致这种措施的保护作用我们观察到。可能发挥作用的另一个问题,这个措施是积累的基础假设意味着一个特定数量的copy-years病毒血症没有影响,暴露的影响。例如,我们假设一个曝光的三个日志₁₀copy-years病毒血症有相同的曝光是否影响怀孕的风险损失应计超过10年,三年,或者一年。吸烟久,等累积措施,面临类似的审查(34,35,未来的研究可能希望进一步探讨这个问题。放松这个假设,我们调整时间对艺术的敏感性分析和效果评估(表的影响3)。总的来说,分析2表明copy-years病毒血症由于艺术开始生殖的结果可能不是一个有用的措施,尽管其他人说明其效用死亡率(24,25)和淋巴瘤(26]。

在分析3中,通过构造一个时间控制的病毒血症,我们专注于比较最近的病毒载量平均强度概念。病毒血症对妊娠的影响损失不再是保护,现在零,表明小copy-years病毒血症的危害前两年的观念。然而,我们从敏感性分析考虑影响测量结果修改CD4细胞计数大于500表明有一个潜在的有害效应的病毒血症怀孕前两年那些更高的CD4计数,而不是那些CD4计数较低(表3)。虽然病毒载量还不够经常测量评估copy-years怀孕期间病毒血症,未来的研究可能希望进一步探索这个给我们的横断面结果(分析1)。

我们分析有几个局限性。首先,研究了20年时间与世俗改变随着时间的推移,特别是在使用抗逆转录病毒治疗。我们试图控制这种潜在的非均质性在研究期间为测量控制混杂因素进行敏感性分析只使用数据从“post-HAART”时代,但我们不能折扣无边无际的混杂偏置我们的结果的可能性。这限制了任何因果解释我们想要把我们的结果。此外,妊娠结局都是自述,这可能会导致偏见。一个特定的问题是,一些流产可能实际上已经成为选择性堕胎如果继续怀孕,或选择性堕胎可能会流产,这将导致流产的误分类。与所有其他的回顾性研究流产,我们受到很多流产发生在怀孕早期识别的母亲,进一步限制我们的测量结果的准确性36]。此外,使用复合的结果结合对于妊娠前三个月流产,妊娠晚期流产和死胎。虽然病因学的风险因素对这些独立的结果可能不同,分别研究这些结果的研究是动力不足。我们排除死产在灵敏度分析确定重点流产改变我们的结果,没有发现差异。同时,怀孕是通过自我报告系统地确定每一年两次的访问中,仍有偏见的可能性的检测病人的特点,如果某些人比其他人更有可能报告他们的怀孕。

我们也承认其他限制特定于曝光之外解决以上。病毒载量收集每半年;因此我们被迫假设这些测量是代表女性的持续的病毒载量的负担。累积暴露措施的另一个问题是,我们无法占within-person变异。例如,即使两个怀孕也有类似的累积病毒载量,暴露导致的模式复合测量不了37]。此外,我们的分析没有提供信息关于copy-years病毒血症对生育能力的影响。有证据表明从试验炎症中起作用的低剂量的阿司匹林损害概念(38];因此,合理的累积病毒血症可能影响生育。

我们的分析整合优质纵向前瞻性收集的病毒载量的测量建立临床队列。本研究的主要优势是利用两个新构造的病毒载量的负担。最近才随着copy-years病毒血症探讨作为各种预测的接触(23- - - - - -26),继续研究这种接触是有价值的。我们进一步增加HIV病毒载量文学的身体负担和怀孕损失报告风险差异除了风险比率。

总之,这些结果有助于阐明病毒载量在怀孕的负担损失的作用在感染艾滋病毒的妇女中。因为这是第一个研究解决累积的病毒载量负担和怀孕的损失,未来的研究需要进一步研究这些发现。我们解决了多个构造的病毒载量负担,包括两个新的方法copy-years病毒血症以及一个横断面测量的病毒载量比较文学。而累积的病毒载量的负担似乎没有怀孕的信息测量损失的风险在此设置,横断面病毒载量怀孕近端是与怀孕的风险增加有关损失的相对和绝对的尺度。这些结果强调怀孕的早期识别的重要性,开始在怀孕期间或调整到更合适的艺术,和随后的病毒载量的控制可能减少怀孕的风险损失。

信息披露

本文收集的数据妇女跨部门艾滋病毒研究(看法),这个程序(组长):UAB-MS看法。(迈克尔•Saag Mirjam-Colette Kempf,和黛博拉Konkle-Parker), u01 - ai - 103401;亚特兰大这个程序(Ighovwerha Ofotokun和吉娜Wingood), u01 - ai - 103408;克斯看法(凯瑟琳·阿纳斯托斯),u01 - ai - 035004;布鲁克林的看法(霍华德明柯夫和黛博拉Gustafson) u01 - ai - 031834;芝加哥的看法(Mardge Cohen), u01 - ai - 034993;华盛顿大都会看法。(玛丽年轻),u01 - ai - 034994;迈阿密的看法(玛格丽特·费施尔和丽莎Metsch) u01 - ai - 103397;UNC看法(Adaora Adimora), u01 - ai - 103390;康妮Wofsy妇女艾滋病病毒研究,加州北部(Ruth格林布拉特,布拉德利Aouizerat和菲利斯Tien), u01 - ai - 034989;现代数据管理和分析中心(Stephen规和伊丽莎白Golub) u01 - ai - 042590; Southern California WIHS (Alexandra Levine and Marek Nowicki), U01-HD-032632 (WIHS I–WIHS IV). The WIHS is funded primarily by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), with additional cofunding from the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), the National Cancer Institute (NCI), the National Institute on Drug Abuse (NIDA), and the National Institute on Mental Health (NIMH). Targeted supplemental funding for specific projects is also provided by the National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR), the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA), the National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD), and the NIH Office of Research on Women’s Health. WIHS data collection is also supported by UL1-TR000004 (UCSF CTSA) and UL1-TR000454 (Atlanta CTSA). Dr. D. Westreich participates in occasional, ad hoc consulting on epidemiologic methods with NICHD, with no overlap with the present work.

免责声明

本文的内容是完全的责任作者和不代表官方观点的国家卫生研究院(NIH)。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢妇女的参与者和员工跨部门艾滋病毒研究。他们还要感谢斯蒂芬·r·科尔博士为他的建设性建议使用copy-years病毒血症。

补充材料

引用

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