产前Atazanavir:回顾性分析妊娠Atazanavir

文摘

介绍。有一些数据关于耐受性、安全性或产前atazanavir的功效。我们报告我们的临床经验atazanavir在怀孕期间使用。方法。回顾性病历审查atazanavir-exposed怀孕12伦敦中心在2004年和2010年之间。结果。135年有145名怀孕妇女:89怀孕而采取atazanavir-based联合抗逆转录病毒疗法(cART),“偏见”atazanavir暴露;27日开始atazanavir-based车为“一线”怀孕期间;和29“切换”atazanavir-based方案从另一个怀孕期间车方案。胃肠道不耐受要求atazanavir停止发生在五个怀孕。自限性,最近诊断为transaminitis是最常见的在一线使用,发生在11.0%。Atazanavir在怀孕五个开关开始transaminitis的存在,其中两个与持久transaminitis Atazanavir停止。HIV-VL < 50拷贝/毫升89.3%的偏见,也取得了56.5%的一线,和72.0%的开关接触。单例早产(< 37周)发生在11.7%的先入之见,9.1%一线,和7.7%的开关接触。四个婴儿所需的光疗。有一个母婴传播在附着不良的女人。结论。这些数据表明,atazanavir耐受性良好,可以安全地规定怀孕联合抗逆转录病毒治疗的一个组成部分。

1。介绍

Atazanavir被许可用于治疗艾滋病毒感染妊娠的成年人在英国自2004年以来。卖酒的产前申请卖酒经营执照使用正在增加;然而,在此设置缺乏安全性和有效性数据。

Atazanavir是一种蛋白酶抑制剂(PI),药物类有关的一些报道与早产的风险增加(输配电)和妊娠期糖尿病1- - - - - -6]。抑制尿苷diphosphate-glucuronosyl转移酶(UGT), 1 a1 atazanavir结果酶的非结合的高胆红素血通常表现为黄疸;有人质疑这是否会导致增加新生儿高胆红素血(7,8]。atazanavir最佳给药方案的怀孕也争论不休。atazanavir 300毫克的标准atazanavir-containing方案由给定的,例如100毫克每日一次(QD)结合两个干扰素有(t) ide逆转录酶抑制剂(种转录);例如提高等离子体通过抑制细胞色素P450 atazanavir浓度。Atazanavir可以管理没有例如增加剂量;然而这并不是建议在怀孕。一些作者建议增加atazanavir剂量400 mg QD既是共同服用泰诺福韦(的9,10]和产前生理变化与减少总等离子体atazanavir浓度(10]。

安全隐患防止孕妇纳入临床试验;因此,观测数据需要评估新代理产前的安全性和有效性。本研究的目的是报告孕产妇和新生儿的结果后产前atazanavir暴露在常规临床设置。

2。方法

这是一个回顾性病历审查的妊娠暴露atazanavir和完成12周的妊娠期在12个参加伦敦艾滋病专家中心在3月1日,2004年12月1日,2010年。数据抽象从医疗记录统计;病史;症状;CD4 + t淋巴球计数(CD4);HIV病毒载量(重要);治疗;依从性;孕产妇生物化学;怀孕和婴儿的结果; neonatal bilirubin; and infant HIV infection status.

atazanavir处方的迹象是每个怀孕归入“偏见”,如果他们已经采取一个atazanavir-containing疗程末次月经的时候(LMP);“开关”,怀孕期间如果atazanavir开始在一个女人已经采取联合抗逆转录病毒疗法(cART);“一线”,如果一个一线atazanavir-based LMP后方案开始。“开关”组包括女性怀孕,或怀孕期间开始,non-atazanavir-based车方案。妇女被归类为中断atazanavir如果临床决定停止atazanavir处方结束之前怀孕。

在英国,孕产妇艾滋病病毒感染诊断按照国家指导方针,通过发现HIV-specific抗体使用商业酶联免疫测定(EIA)。初始活性试验进一步证实了,不同的,特定类型环评。艾滋病毒感染的诊断是重申了在一个单独的样本在不同时间点(11]。艾滋病毒检测阳性的妇女被排除在分析2抗体。乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)合并感染被诊断抗原检测的核酸(HBV)或相应的在任何时候在怀孕期间。肝毒性的定义根据艾滋病临床试验组织(代理)评分1 - 4年级transaminitis [12]。血浆hiv - 1 RNA < 50拷贝/毫升列为“察觉”和≥50拷贝/毫升“检测”。

生产方式的差异分为阴道分娩(VD),计划prelabour prerupture膜剖腹产(plc),或紧急剖腹产(ECS),后者包括所有意外剖腹产。分析出生体重、胎龄在交付包括数据仅从单发货。在<妊娠37周的完成交付分为自发早产如果工党发生自发或医源性早产的诱导交货或制度。新生儿体重< 2500 g被划分低出生体重(激光焊)。母婴传播是通过测试发现婴儿出生时对HIV病毒DNA, > 3个月的生活,根据英国艾滋病协会指南(13]。新生儿胆红素浓度峰值测量前14天内出生记录。新生儿高胆红素血是归类为/代理评分(14]。使用光疗被记录。先天性(出生)所定义的欧洲先天性异常监测(EUROCAT) [15据报道如果确认产前通过新生儿筛查项目或在考试。

匿名数据都进入到一个专门设计的访问数据库。一旦清洗数据出口占据v12统计分析。与正态分布提出了定量数据意味着95%可信区间(CI)而非普通数据提出了中位数和四分位范围(差)。为分析每个怀孕的目的是作为一个案例。逻辑回归模型被用来评估之间的联系的强度不同的曝光和HIV-VL < 50拷贝/毫升交付在一个单变量分析和调整后的HIV-VL首次产前访问atazanavir是否被规定的偏见,一线,或开关。下列方法被用来解释相关性引起的多胎妊娠发生在同一个女人:健壮的标准错误和广义估计方程(GEE)模型集群数据的交换相关矩阵。所有值提出了双边和Wald-type生成的测试。

使用匿名收集临床数据作为日常保健的一部分,这个评价是按照英国国家研究进行伦理服务(nr)指导。

3所示。结果

135年有145名怀孕妇女。都是hiv - 1阳性。没有一个hiv - 2阳性。在第一次产前预约的年龄中位数为32年(差28-37年)。种族是非洲黑人,110 (75.9%);加勒比黑人,10 (6.9%);和白色,8 (5.5%)。艾滋病毒传播风险被异性性交,136 (93.8%);注射毒品,5例(3.4%);母婴传播3 (2.1%); and blood transfusion, 1 (0.7%). Seven pregnancies (4.8%) occurred in women who were HBV-coinfected and two (1.4%) in women who were HCV-coinfected. Median maternal CD4 count at first antenatal appointment was 407 (range: 15–1161) cells/mm³。类别的atazanavir曝光如下:偏见,89 (61.4%);开关,29 (20%);一线,27 (18.6%)。没有显著差异的人口结构不同atazanavir暴露组。数据的恶心和呕吐,最近诊断为transaminitis,六世在交付、输配电、出生体重、新生儿黄疸,母婴传播的事件被曝光总结表1。下面给出每个暴露组关键细节。

3.1。偏见Atazanavir

的89名妇女接受偏见atazanavir 5停止atazanavir之前交付:两个由于致畸性问题,两个因为恶心,和一个由于病毒学失败。三个女人都被合并感染乙肝病毒和两个合并感染丙肝病毒。有一个案件的代理2级transaminitis女人合并感染丙肝病毒;atazanavir继续在这种情况下,自发transaminitis解决之前交付。

有两个子宫内的死亡:一个在14周的妊娠与称21三体综合症(产妇年龄39岁),一个死胎27周的妊娠,原因尚不清楚,没有验尸结果是可用的。有82活产在怀孕的女性在atazanavir(80单例和2双交付),在有两个报告先天性异常:一个称21三体综合症的情况下有一个关联的心房中隔缺损(产妇年龄44岁)和一个严重的先天性心脏异常与生活(产妇年龄38)不相容。没有代理2 - 4年级新生儿高胆红素血的事件。光疗是用于一个双胞胎新生儿溶血性疾病(新生儿胆红素194μ摩尔/升)。一个婴儿,由ECS,被感染在子宫内,HIV病毒DNA检测在交付和岁三个月。产妇在怀孕期间坚持抗逆转录病毒疗法被贫穷和HIV-VL交付1103拷贝/毫升。没有其他HIV传播的报道。消极的HIV病毒DNA的结果是可以在交付和在73年和67年3个月的婴儿,分别。

3.2。一线Atazanavir

27岁女性接受一线atazanavir 3停止atazanavir之前交付:两个恶心和呕吐和腹痛和胆结石。恶心和呕吐是15 (55.6%;95%可信区间35.5 - -75.6%)。

两例合并感染乙肝病毒;没有合并感染丙肝病毒。所有27个女人开始一线atazanavir用正常基线转氨酶水平。自发地解决transaminitis发达在3(11%)例(代理等级2 2例非乙肝病毒/ HCV-coinfected和代理4级与乙肝病毒合并感染1例)。

没有子宫内死亡或先天性异常的报告。Atazanavir继续交付在23个单身主义者和一个双胞胎妊娠。没有代理2 - 4年级新生儿高胆红素血的事件。两个单例婴儿并发症需要光疗。这些婴儿被诊断出患有polycythaemia neonatorum(新生儿胆红素258μ摩尔/升)和婴儿溶血性贫血(新生儿胆红素109μ分别摩尔/升)。分娩前的抗逆转录病毒治疗的平均持续时间为16.8周(范围:2.7 - -30.4周)。总的来说,一个检测不到六世在13/23交货实现女性规定一线atazanavir(56.5%, 95%置信区间34.8 - -76.0%)。当讲艺术的持续暴露在交付之前,检测不到病毒载量是实现4/10的女性接受< 16周车(40.0%,95%置信区间10.2 - -63.5%)相比,9/13收到≥16周车(69.2%,95%置信区间36.5 - -89.8%)。HIV病毒DNA结果对所有24可用在交付和19单例婴儿3个月,没有报告病例的母婴传播。

3.3。开关接触Atazanavir

29岁的女性转向atazanavir 13对替代方案构思和16开始一个替代方案过程中怀孕。三个女人停止atazanavir之前交付:由于transaminitis由于不宽容和两个。

切换到atazanavir最常见的原因是中断方案的不耐受症状:21/29切换,因为胃肠道症状归因于抗逆转录病毒治疗。的20人从另一个π,症状改善19(95.0%,95%置信区间69.6 - -98.8%)。十29名女性(34.5%;95%可信区间16.1 - -52.9%)新的或恶化的胃肠道副作用后切换到atazanavir也是停止在一个怀孕。

两例合并感染乙肝病毒;没有合并感染丙肝病毒。转氨酶水平是正常的时候atazanavir开关在24/29的情况下;这些发达国家最近诊断为transaminitis(表1)。在5例atazanavir在女性开始基线转氨酶升高。在这五种情况下,两个atazanavir中断是由于持续transaminitis;在这两种情况下女性转向一个atazanavir-based lopinavir-based方案2年级transaminitis方案,之后atazanavir是转向raltegravir transaminitis后续解决。两案合并感染乙肝病毒和丙肝病毒。Atazanavir继续解决transaminitis在三个5例,其中两个,谁都HBV-coinfected,不得不将从lopinavir-containing治疗因为恶心和三年级transaminitis,一人从nevirapine-containing治疗因为过敏和1级transaminitis。

没有在子宫内死亡或先天性异常。扣除的三个案例atazanavir停止,有26住单发货。没有代理2 - 4年级新生儿高胆红素血的事件。一个婴儿不需要记录并发症光疗(新生儿胆红素194μ摩尔/升)。HIV病毒DNA结果可供24个婴儿在交付和22个婴儿在3个月,没有报告病例的母婴传播。

3.4。在交付Atazanavir剂量方案和病毒学抑制

HIV-VL数据在规定交货在女性不同atazanavir剂量方案显示在表中2。妇女仍在atazanavir 300毫克/例如在孕期100毫克的最有可能实现探测不到HIV-VL交付;但是没有好的证据之间的一个关联检测不到六世在交付和药物剂量atazanavir单变量()或多变量分析()调整后atazanavir治疗组和HIV-VL首次产前访问。

4所示。讨论

我们目前的数据结果看到女性之间在一次例行规定atazanavir临床环境。整体atazanavir耐受性良好,肝毒性需要治疗开关发生只有当atazanavir开始在现有transaminitis的背景。新生儿高胆红素血要求光疗是罕见的和唯一的母婴传播事件归因于依从性差。

等大型队列研究艾滋病毒抗逆转录病毒怀孕寄存器(16)和国家研究艾滋病毒在怀孕和童年17)继续报告很多产前结果包括抗逆转录病毒致畸性,病毒学疗效,母婴传播,产前抗逆转录病毒使用的趋势。然而,这些研究并不捕获数据等一些临床相关查询药物耐受性,毒性,或最佳药物剂量。我们的分析集中于这些问题。

不宽容是最常见的指示转向atazanavir后症状消失的多数。在缺乏对照组我们不能得出这样的结论:症状决议归因于切换。然而,我们的研究结果确实表明,atazanavir可能是一个有用的选项来考虑在女人不能容忍其他方案。这符合最近发表的观察分析的结果表明,atazanavir-based疗法与lopinavir-based疗法的安全性和有效性(18]。

这些数据不支持常规atazanavir剂量升级怀孕,在保持与另一个最近的报告(19]。尽管大多数女性剩余atazanavir 300毫克/例如100毫克在怀孕后期,整个完整的HIV病毒载量抑制率在交付和母婴传播的速度在那些构思atazanavir与这些报道在其他人群(20.- - - - - -24]。低比例的女性开始一线atazanavir实现了探测不到HIV病毒载量在交付(56.5%);不过10/23的这组收到不到16周的车在交付之前,更短的治疗持续时间比英国艾滋病协会推荐的(13]。

新生儿的结果是让人安心的输配电和新生儿黄疸。输配电比较积极的风险率报告与其他车——特别是PI-exposed军团(2,25- - - - - -27]。光疗的必要性(4/120)远远低于报告需要在另一个观察组5/23的新生儿光疗[8]。然而,我们的研究结果是符合其他发表的数据支持的理论在子宫内接触atazanavir不加重生理黄疸(28]。这可能是由于贫穷经胎盘的atazanavir转移(29日]。

本研究的主要局限是选择偏差和信息偏差:由于经验有限的atazanavir怀孕,女性在我们的研究在一定程度上代表了一个群体不能容忍其他更成熟的方案(切换队列),同时开始的迹象一线atazanavir没有记录。与所有医疗记录评论,数据收集是回顾性临床记录和依赖的准确性和可用性。这导致了大量的缺失数据可能引入偏差分析,特别是影响婴儿的结果。的后续在子宫内接触仅限于新生儿检查和产后婴儿艾滋病毒检测;因此,我们不能评论是否在子宫内atazanavir暴露与长期风险的婴儿。此外,尽管整个队列的大小,子组的小样本大小限制在亚组分析估计的精度。

5。结论

据我们所知,这是迄今为止最大的案例系列atazanavir使用在怀孕。总之我们发现atazanavir作为产前车出现安全和耐受性良好。HIV病毒载量在交付和数据传输没有提出任何问题关于功效的女性怀孕或切换到atazanavir-based车。母婴传播的整体风险是在其他人群类似报道。进一步的数据需要评估是否启动atazanavir-based购物车的怀孕期间也有类似的一线治疗功效达到病毒学抑制的交货时间比较与其他抗逆转录病毒治疗方案。

利益冲突

米利暗撒母耳已经收到了支持从百时美施贵宝公司参加会议,约翰逊和约翰逊(Tibotec的),欢悦的医疗保健,和方丈。德·鲁伊特Annemiek已收到赞助参加会议和演讲费从基列,GlaxoWellcome, BMS,雅培,勃林格殷格翰的发言,默克夏普和Dohme,罗氏。格雷厄姆·泰勒已经收到了艾滋病毒和怀孕从雅培科研补助金;教育勃林格殷格翰集团的支持;咨询/顾问委员会从雅培费用;从世卫组织和顾问费用。他还提供教材和Bristol-Myers-Squib讲座。菲利普干草已收到支付顾问委员会和金融支持参加会议和讲座和他的部队已经收到付款进行临床试验从以下公司参与营销抗逆转录病毒药物:阿伯特,勃林格殷格翰的发言,Bristol-Myers-Squib,基列,约翰逊和约翰逊(Tibotec的),和欢悦(葛兰素史克公司和辉瑞)。麦基音流作为基列的高级医学经理工作。没有其他作者宣布利益冲突。

确认

作者要感谢所有为中心:人的圣托马斯NHS信托基金会;切尔西和威斯敏斯特NHS信托基金会;Homerton大学医院信托基金会;圣乔治医疗信任;纽汉大学医院NHS信托;英国巴兹和伦敦NHS信托;帝国理工学院医疗NHS信托;克罗伊登大学医院NHS信托;巴和追逐农场医院NHS信托;国王学院医院NHS信托基金会; North West London Hospitals NHS Trust; Mortimer Market Centre, Camden PCT. They would also like to acknowledge the assistance of Umaipalan Athava, Homerton University Hospital, and Robyn Cross, Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust.

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