文摘
背景。对意外怀孕率在hiv阳性妇女发起高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)。方法。我们进行了一项回顾性队列研究临床therapy-naive女性成熟女性年龄在18 - 45启动HAART 2004年4月1日至2009年9月30日在成年HAART诊所在约翰内斯堡,南非。采用泊松回归描述利率和怀孕率的比率。结果。我们评估5996名女性经历了727怀孕期间14095人每年面临风险。整体的怀孕率是5.2每100人每年(95%置信区间(CL) 4.8, 5.5)。六年了,第一次怀孕的累积发病率为22.9% (95% CL 20.6%、25.4%);女性年龄在HAART起始,年龄在18岁至25岁之间的累积发生率为52.2% (95% CL 35.0%、71.8%)。最强的预测妊娠的发生率是年龄,年龄在18岁至25岁之间的女性有13.2倍的速度怀孕的女性年龄降价调整分析。CD4细胞计数低于100,坚持高效抗逆转录病毒疗法相关的意外怀孕率较低。结论。女性经验HAART启动后的意外怀孕率高。了解女性最有可能怀孕的经验将有助于规划和未来努力了解怀孕鸡尾酒疗法的反应性的影响。
1。介绍
育龄妇女承受的最大负担撒哈拉以南非洲艾滋病毒(1,2]。特别是在南非,人口最多的国家世界上hiv阳性个体的3]。在南非,年轻妇女中艾滋病毒流行率是三次,在年轻人4],艾滋病毒流行率稳定整体可能实际上面具艾滋病发病率很高在农村和城市女性在该国的一些地区5]。
怀孕和艾滋病之间的重叠是更引人注目的,艾滋病毒和怀孕率非常高的发病率报道在南非(部分地区的年轻女性5)和怀孕妇女中艾滋病毒流行率达到了40%在某些年龄组(2- - - - - -4]。最近发表报告指出非洲多个站点艾滋病毒HIV呈阳性的妇女中发病率高许多设置,以及怀孕的风险增加70%后开始高活性抗逆转录病毒疗法(HAART) (6]。
与国际支持来实现普遍获得鸡尾酒疗法(7)和“治疗促进预防”[越来越感兴趣8),越来越接受高效抗逆转录病毒疗法的怀孕女性发病率似乎是不可避免的。虽然有一些有限的高活性抗逆转录病毒疗法出现之前的数据时代关于怀孕如何影响疾病进展的艾滋病毒感染率9),完全不知道怀孕如何影响反应高效抗逆转录病毒疗法(10,11]。理解模式和风险因素HAART启动后的怀孕事件因此重要关注的女性在治疗艾滋病毒的规划和管理;在南非尤其如此,哪里有广泛使用鸡尾酒疗法和一个非常大的高危人口生育年龄的女性。
在这里,我们描述预测Themba Lethu HAART启动后的怀孕事件的诊所,一个成年人抗逆转录病毒治疗的诊所在城市约翰内斯堡,南非。
2。方法
2.1。研究人群
我们分析的数据Themba Lethu诊所(TLC)观察队列12),一种观察临床队列的成年人开始鸡尾酒疗法在约翰内斯堡,南非。高效抗逆转录病毒疗法的政府时代以来南非2004年4月1日,薄层色谱已经免费提供抗逆转录病毒治疗和(2006年10月以来)免费临床护理成人艾滋病毒阳性。目前,TLC有超过17000名患者在护理和在南非最大的单一诊所提供鸡尾酒疗法。之前在这里,我们研究了抗逆转录病毒therapy-naive女性HAART起始的时间2004年4月1日至2009年9月30日,这些女性行政直到跟踪结束2010年3月31日结束或保健由于辍学,死亡,医疗或转移到另一个站点。我们排除了基线年龄超过45岁的女性(在怀孕是罕见)。
一线高效抗逆转录病毒疗法的时间在研究司他夫定、拉米夫定,依法韦伦。因担心致畸性,女人发现怀孕通常放在lopinavir,例如,而不是依法韦伦或奈韦拉平;妊娠妇女怀孕的意图声明放在奈韦拉平或洛。坚持从药房记录被捕的累积比例天中,一个女人能获得抗逆转录病毒药物;这估计是一个的坚持上限潜在的坚持,因为药物只能采取正确,如果他们是可用的。
TLC临床数据库,其他细节的临床过程和结果都是先前描述(12,13];这里我们只注意前瞻性临床数据捕获TLC和数据录入的准确性已经之前验证(12]。
2.2。统计分析
基线特征的女性被描述使用简单的统计数据,包括为分类变量卡方测试和Wilcoxon排名为连续变量和测试。我们使用离散时间风险模型符合混合逻辑回归预测怀孕事件的特点。
本研究的主要结果是怀孕基线的鸡尾酒疗法开始后,以后怀孕事件。我们研究所有怀孕记录在数据库中,允许妇女有多个怀孕;女性在怀孕的风险成为年底之前怀孕(包括基线普遍怀孕)。
利率和相对的怀孕率是使用单变量和多变量泊松回归估计,使用一个健壮的方差估计量占重复结果。多变量分析的预测怀孕考虑基线的就业措施,吸烟史,和怀孕,和time-updated措施,HAART疗法,身体质量指数,血红蛋白,CD4细胞计数,病毒载量和依从性。此外,我们研究了基线就业状况的影响以及基线吸烟对妊娠的发生率,但无论是强烈预测怀孕,所以省略了从最终的模型。累计发病率曲线第一次怀孕(只)估计使用扩展kaplan meier估计。
3所示。结果
3.1。人口
最初的研究人口由5996名女性贡献了175795 person-months(14650人年)的跟踪,直到死亡,辍学,或者后续的结束。人次怀孕(即新事件的风险。,subtracting person-time experienced during a pregnancy) was 169,138 person-months (14,095 person-years).
的5996名妇女中,586(10%)怀孕的基线。系统性差异妊娠女性怀孕在基线和其他地方在基线记录;一般怀孕的女性在妊娠基线更年轻和更健康的比那些在基线(并启动HAART完全因为他们生病)(11]。我们复习选择基线特征的女性怀孕的基线状态表1。
3.2。怀孕的发生率
总人口有727事件怀孕的;612名妇女经历过一怀孕,50名女性经历了两个怀孕,5名妇女经历了三个怀孕期间跟踪。怀孕的727事件,85人(12%)是女性怀孕的基线。在所有女性,怀孕事件的整体原油率是每100人每年5.2(95%置信区间(CLs) 4.8, 5.5每100人每年)。图1显示第一次怀孕的累积发病率在所有女性保持活着,在保健、和风险,在跟踪;六年,估计第一次怀孕的累积发病率为22.9% (95% CL 20.6%、25.4%)。怀孕的估计累积发病率在18到25岁之间的女性是52.2% (95% CL 35.0%、71.8%),六年的跟踪。
中位数时间从HAART启动第一次怀孕是14个月(四分位范围(差)7、26)妊娠妇女在基线和18个月(IQR 10日28)那些怀孕的基线。平均时间从第一事件怀孕第二年底怀孕事件中55岁第二次怀孕十个月(差5-16)。五观察第三怀孕发生在4、10、12、18、24个月后的第二次怀孕。
3.3。怀孕事件的特点
女性怀孕,中位数(四分位范围(差))初次怀孕年龄是31.5 (28.1,34.7)。第二次怀孕年龄(在55岁女性经历了第二次怀孕)为31.0 (28.2,35.5)。怀孕的多元化()发生在30到35岁女性,但18-25-year岁之间怀孕率最高为10.4(每100人每年95%氯8.2,13.3)到0.9(95%氯0.6,1.3)中每100人每年40-45-year岁人口(表2)。
CD4细胞计数在第一次怀孕中值为314分(IQR 193、448)细胞/毫米3,意味着338细胞/毫米3。在第二次怀孕,CD4细胞计数中位数为377 (IQR 305、515)细胞/毫米3平均427个细胞/毫米3。大多数怀孕(发生在女性与CD4 200 - 350细胞/毫米3,而只有18日发生在女性与CD4≤50个细胞/毫米3。女性的怀孕率最高在350年和500年之间CD4细胞/毫米3(表2)。
身体质量指数(BMI)是相似的第一次和第二次怀孕时;总的来说,平均身体质量指数为24.8公斤/米(差21.9,27.7)2任何事件时怀孕,平均为25.5公斤/米2。大约一半的怀孕()发生在女性的体重指数18.5 - -25.0公斤/米2。的怀孕率是最高的女性的BMI介于25和30公斤/米2(表2)。
大多数的怀孕事件发生而暴露于依法韦伦(,72%的怀孕);其中约75%转离依法韦伦的任期内怀孕。在剩下的怀孕,近似等于比例受到奈韦拉平和洛。女性的怀孕率最高接受奈韦拉平(表2)。
3.4。怀孕预测事件
在这个人口,怀孕事件更普遍更年轻、更健康的女性。表2显示了多元发病率比(irr)关联各种人口统计、临床和实验室指标与怀孕事件。值得注意的是,其他因素,占妊娠的发生率要高得多的比老女人年轻,率比为13.2(95%氯8.4,20.8)和10.8(95%氯7.3,16.1)比较女性年龄年龄在18岁至25岁之间的女性,25 - 30岁降价。
在原油和调整分析,妊娠的发生率较低CD4细胞计数较低,尤其是女性的CD4细胞计数≤100细胞/毫米3;令人惊讶的是,没有减少怀孕的发生率与CD4计数在101 - 200细胞/毫米3范围相比更高的CD4计数。在一个额外的简化模型,我们发现,只有轻微的和不一致的年龄和CD4细胞计数的影响之间的相互作用(在100细胞/ mm一分为二3);有什么影响显示略有减少年龄对发病率的影响女性怀孕的CD4计数≤100细胞/毫米3。
怀孕的发生率有所不同的药物疗法,妊娠率较高的原油的女性接受洛奈韦拉平;然而,在多变量预测模型控制其他预测怀孕的这些差异并不显著。有一个测量依从性在80%以下有关怀孕的发生率较低,与IRR = 0.67(95%氯0.45,1.01)相比,坚持≥95%。
除了time-updated预测怀孕的上面所提到的,我们还研究了基线预测怀孕事件,尤其是年龄和CD4细胞计数。数据2(一个)和2 (b)显示累计发病率的第一次怀孕基线年龄分类,分层基线CD4细胞计数在100细胞/ mm一分为二3,女性活着和护理。值得注意的是,怀孕的累积发病率非常高在所有女性发起HAART 18 - 25岁之间的不管基准CD4细胞计数。
(一)
(b)
3.5。敏感性分析怀孕事件的预测因子
我们执行三个敏感性分析这些数据。首先,我们适合离散时间比例风险模型中,Cox比例风险模型,对于这些相同的数据,发现类似的结果报道。我们看结果分别由基线怀孕状态;在这种情况下,利率比妊娠妇女的妊娠发生率相似,整体速度比率(表2);我们有足够的数量以适应多元模型在基线孕妇单独或适应一个模型包括所有变量的交互与流行怀孕状态。
最后,主要有实质性缺失数据分析:23425 169138 person-months,或大约14%的观察。然而,85% ()这些失踪的观察是由于缺少病毒载量的数据,所以我们重新进行多元回归模型遗漏了病毒载量在这个分析中测量,使用的是98%的169138种可能的观测。在这最后的敏感性分析,从表的关键差异2(一)轻微上升速度比与高体重指数(点估计从1.04 - -1.19表21.25 - -1.44,尽管没有达到统计学意义值为0.05)和(b)奈韦拉平的显著影响妊娠的发病率(IRR 1.31, 95%氯1.06,1.62)。
3.6。依法韦伦暴露
对于妊娠前三个月的接触依法韦伦被认为是相关的先天性异常的风险增加(14,15),尽管一个系统回顾不同意(16]。在这些数据,522(72%)的怀孕受到依法韦伦。在单独的工作,一些临床调查人员从TLC跟进婴儿暴露在依法韦伦在子宫内136年调查和分析41为先天性异常和发育迟缓的丹佛发展筛选试验。没有确定的先天性异常。我们发现30个婴儿是正常范围内,和11个婴儿被怀疑为神经发育延迟。这项工作提出了在会议17),包括在系统回顾上面所提到的(16]。
4所示。讨论和结论
计划生育或产前护理服务的集成与临床艾滋病毒服务需要一个清晰的理解这女人会怀孕和利率。在这观察研究hiv呈阳性的妇女在南非城市,我们发现怀孕是相对常见的鸡尾酒疗法开始后,估计达到52%的累积发病率女性发起HAART时年龄在18岁至25岁之间。
最近的一项研究玛雅等人报道的发病率鸡尾酒疗法开始后的589年怀孕7个非洲国家的4531名女性中(6]。然而,这些研究结果的普遍性可能有限,所有这些妇女进入保健通过预防艾滋病毒母婴传播的项目;由于怀孕,他们可能已经比妇女健康启动HAART因为他们有病18)这个原因和可能更容易有效经验随后的妊娠。此外,报告的主要结果迈尔等人是非常高的和低的混合pregnancy-incidence设置,按国家利率从每100人每年在卢旺达21.7到3.3(95%氯2.6,4.2)每100人每年在三个城市网站在南非,从预处理和post-HAART起始。我们的结果显示一个总体的5.2每100人每年只在女性发起的鸡尾酒疗法。我们的工作显示了类似的发病率年龄类别:玛雅等人报道的速度11.5(95%氯9.4,14.0)每100人每年女性25岁以下和抗逆转录病毒治疗;我们报道的速度每100人每年10.4 (8.2,13.3)。怀孕期间看到的相对较高的利率,在上下文与最近结果表明怀孕期间HAART病毒学失败的概率越大11,19),指出需要更好地整合生殖保健服务提供抗逆转录病毒治疗。
以前的工作(11和理论20.)都建议孕妇在基线可能应对HAART大大不同的方式与非孕女性相比,部分原因是他们的起始到鸡尾酒疗法可能更多与他们怀孕状态,而不是他们的免疫状态。在这里,我们有足够的数据来评估预测是否怀孕怀孕事件大大不同的基线状态。我们看到一个更高的原油怀孕事件在妇女怀孕率基线(每100人年)6.2和5.0怀孕,但是轻微的减少相对速度(IRR 0.80, 95%氯0.62,1.03)在多变量分析。多变量分析的相对降低率可能是由于空间的愿望出生和/或一段时间的降低产后立即怀孕的新风险(例如,由于哺乳的闭经)。然而,普遍的孕妇是两倍可能失去跟踪non-prevalent孕妇;因此,这一发现应该不是外界。
有几个工作的局限性。其中最主要的是我们缺乏数据使用避孕措施。然而,避孕很可能在此设置可能会低于南非网站评估Myer et al .,,工作检查女性访问预防母婴传播服务(6]。目前的工作处理一般成年人,访问避孕药可能更典型的平均南非女人的经验呈现一般艾滋病毒治疗(21];此外,避孕药并不提供在药房TLC患者接受抗逆转录病毒药物,这可能会进一步压低使用。未来的研究将评估避孕和有效性的影响在此设置以及评估未满足的需要避孕的成年女性人口的诊所。此外,我们分析了观测数据从临床数据库,从而误分类的暴露(尤其是怀孕的开始和结束日期),结果,和其他因素的可能性不能排除。然而,我们的敏感性分析支持我们主要分析的结果,并如上所述薄层色谱数据库之前验证了准确性(12]。
最后,关键的限制是,虽然它很容易解释报告的调整率比率表2作为因果关系的语句(例如,如果我们要干涉因子X, Y)的怀孕率会改变,这样的因果陈述不正当没有实质性的进一步假设和警告22]。没有进一步的研究,报告的数据表2应该考虑关联和预测,而不是语句的因果关系。
在这近6000人的大型研究抗逆转录病毒therapy-naive女性开始在约翰内斯堡HAART,我们发现怀孕率高,尤其是年轻女性。具有很高的感染艾滋病毒的年轻女性在南非(5接受高效抗逆转录病毒疗法),女性怀孕事件是一个很重要的问题与影响孕产妇响应HAART (11)以及潜在的艾滋病病毒的母婴传播。它在未来几年将至关重要,避孕咨询和/或产前保健融入环境下提供鸡尾酒疗法(23),以及确保女性生殖或其他设施可以产前保健护理中心之间的过渡顺利,并不在意。此外,如此高的怀孕率是关键,我们更好地理解和时机的影响怀孕鸡尾酒疗法开始后的抗逆转录病毒的治疗的结果,以及怀孕的母亲和孩子。
作者的贡献
d . Westreich清洗数据,进行统计分析,写论文的初稿以及后续编辑草稿。m . Maskew收集数据,帮助管理数据库,帮助清理数据库,帮助撰写和编辑。d·鲁贝尔p MmacDonald, p . Majuba Jaffray收集的数据,进行临床研究efavirenz-exposed婴儿,和审阅论文的草稿。所有作者都批准了论文的最终版本。
伦理批准
这一分析去除了识别信息的研究被宣布为不受审查的威特沃特斯兰德大学的(协议M060626, 2006年6月30日)和杜克大学(协议Pro00025267, 2010年10月13日)。efavirenz-exposed婴儿的临床跟踪是威特沃特斯兰德大学的批准(协议M070706, 2007年8月16日)。
资金
资金来源没有参与设计或研究的开展,在收集、管理、分析和解释数据,在准备、写作、审核或审批,或决定提交发表了这篇论文。
利益冲突
作者宣称,他们有相关利益的披露。
确认
作者感谢兰德勒迈尔和卡尔Technau有用的讨论这些问题。他们也感谢国家和豪登省卫生部;美国总统防治艾滋病紧急救援计划在一个由美国国际开发署资助(674 - a - 00 - 08 - 00007 - 00);NIH /研究所4 r00 - hd - 06 - 3961 - 03年和美国国立卫生研究院/ niaid2p3 - ai - 645 18杜克艾滋病研究中心。