的作用沙眼衣原体多态在炎症和膜蛋白与盆腔炎性疾病后遗症的女性

文摘

沙眼衣原体多态的膜蛋白(多媒体播放器)可能会增加生殖道炎症,在毒性中发挥作用。PmpA抗体水平,PmpD PmpI,测量光密度单位,评估在40的试验样品c . trachomatis来华的女性都有轻度到中度的临床PID。女性表达抗体PmpA不太可能实现怀孕(分别为40.0%和85.7%;)和不太可能活产率(分别为0.0%和80.0%;)相比,女性没有PmpA表达抗体。PmpI抗体表达的妇女更有可能上生殖道感染(分别为61.5%和20.0%;)。然而,血清阳性PmpI和PmpD没有修改生殖后遗症的风险或炎症。衣原体PmpA血清阳性可能代表了生物标志物的后遗症的风险增加二次感染c . trachomatis。

1。介绍

沙眼衣原体是最常见的性传播感染细菌在美国(1]。对于女性,c . trachomatis可以提升从子宫颈内膜上生殖道而引起盆腔炎(PID)和严重的生殖发病率包括不孕和宫外孕2]。然而,利率的发展变化和80%或更多的女性与衣原体不开发PID (1]。一些女性明显的衣原体感染没有组织损伤,而在某些情况下c . trachomatis诱发慢性低度感染(3]。这可能会导致持续上生殖道的炎症造成长期生殖后遗症。的发病机制c . trachomatis疾病不是很好理解,和pathogen-specific毒性因素可能导致感染的变化过程和结果尚未确定。

九surface-exposedc . trachomatis多态的膜蛋白(多媒体播放器)是通过一个基因家族编码产生PmpA PmpI (4]。多媒体播放器代表的编码能力的13.6%c . trachomatis基因组(4),这表明他们有至关重要的作用在生物学和毒性5,6]。然而,多媒体播放器在衣原体毒性的作用还不是很清楚。PmpD很常见,pan-neutralizing抗原假设具有潜力的候选疫苗(6]。因此,发展高滴度的抗体PmpD可能防止感染或疾病。另一方面,衣原体肺炎多媒体播放器已经被证明在感染宿主细胞诱导促炎介质,证明这些蛋白质的潜力发挥直接作用在发病机理7,8]。所有九个多媒体播放器表面表达衣原体(EB)和基本的尸体c . trachomatis每个Pmp来华的病人可以产生抗体亚型(9]。然而,抗体概要文件之间的不同c . trachomatis来华的患者(5]。此外,比较基因组学揭示了遗传变异和重组pmp基因家族在不同菌株和隔离5,9]。这表明,免疫压力导致抗原变异在这些surface-exposed蛋白(5,9),进一步表明,这些蛋白质有衣原体毒性作用。

多媒体播放器可能参与毒性,但很少有人了解他们的角色发展的PID和不良生殖后遗症。谭等人研究了变化Pmp-specific抗体反应在四个不同的患者群体,证明女性PID相比有显著较高的反应性PmpB和PmpI较低的青少年女性生殖道感染(5]。这些数据可能反映了这些特定的多媒体播放器在炎症的作用,或者只是女性与PID持续增加曝光由于重复或慢性感染。

在另一项研究中,谭等人发现,多媒体播放器展览开/关开关在体外这使得每个Pmp(独立的表达9]。PmpA、PmpD PmpI“关闭”的频率非常低的0.5 -1%,表明这些多媒体播放器提供了一个表达在体外表型的优势(9]。这可能会或可能不会转化为增强在活的有机体内毒性。高”“PmpD频率和PmpI与anti-PmpD和-PmpI通常检测到的抗体c . trachomatis -被感染的病人。然而,尽管高”“PmpA频率、anti-PmpA抗体比较少见。这组的进一步研究发现,Pmp转录单位差异表达在衣原体开发(10]。此外,Pmp penicillin-induced应力下的表达改变,除了PmpA的表达,PmpD, PmpI,保持稳定(10]。综上所述,这些数据表明PmpA的重要性,PmpD, PmpI衣原体发病机理。然而,这些多媒体播放器的作用在人类的衣原体PID从未检查。为了检查PmpA的角色,PmpD, PmpI衣原体发病机理,我们进行了一项试点研究,以确定如果抗体反应具体对这些多媒体播放器与参数有关的炎症或后遗症与记录的一群女人c . trachomatisPID。

2。方法

本研究利用PID的数据评估和临床健康(桃)研究。这是第一个随机临床试验来比较住院和门诊治疗在预防长期并发症之间的831名女性有轻度到中度的PID。主题招聘的方法,数据收集和跟踪已报告在别处(11]。简单地说,1996年3月至1999年2月,14-37岁妇女是从紧急招募部门、妇产科诊所,性病诊所,和私人诊所7小学和6二级网站整个东部,南部和中部地区的美国。女性疑似PID和给桃子研究知情同意是合格的。女性的基础上加入临床疑似PID可概括的标准。资格包括盆腔不适的历史不到30天,发现盆腔器官的温柔(子宫或附件的)用双手的检查,白带和/或黏脓性的宫颈炎和/或治疗但淋球菌的记录或衣原体宫颈炎。匹兹堡大学的机构审查委员会批准了这项研究。

总共有2941名妇女筛查研究,其中346(11.8%)不符合随机化的临床入选标准。女性另外排除如果他们怀孕了(,4.8%);了抗菌剂在过去7天内(,8.4%);有子宫切除术或双边输卵管切除术(,8.4%);做人工流产、交付或妇科手术在过去14天(,1.7%);有一个疑似卵巢脓肿或其他情况需要手术吗;对研究药物过敏(,5.5%);无家可归的人(,1%);或在审判后呕吐止吐剂治疗(,0.4%)。总共有831人登记,随机化后至少联系一次。我们的分析包括40的试验样品c . trachomatis阳性的妇女的血清样本以前分析Pmp抗体(5]。所有血清收集基线。

妇女被随机分配或者住院治疗静脉注射头孢西丁每6小时,强力霉素口服一天两次14天;或门诊治疗组成的单个肌内注射头孢西丁和口服强力霉素,一天两次的14天。因为治疗方法不是桃子与生殖相关精神障碍的研究(12),我们不包括他们在这个分析作为协变量。5点之间的互访和参与者,术后随访治疗后30天。在30天的跟踪,妇科检查是重复的。电话跟踪进行了研究期间护士每3个月后第一年招生,然后每4个月,直到2004年6月。在这一点上,信息是通过自我报告组的69.1%,平均84个月的跟踪。

盆腔检查和面试进行了基线的访问。采访收集的信息访问的原因,短暂的痛苦历史、人口、历史的PID /性传播疾病,性和避孕历史,生殖决定,冲洗历史,怀孕历史,医疗和妇科历史,和生活习惯。访谈收集自我报告的信息在骨盆疼痛,怀孕和分娩,PID的症状和体征,性病,避孕,性交的模式,和卫生保健的利用率。

妇科检查基准和5和治疗后30天。子宫内膜活组织检查和宫颈拭子标本组织学检查均获得包括衣原体聚合酶链反应(PCR)和淋球菌的文化。所有文化和PCR进行中央参考实验室。患者子宫内膜活检,两个参考病理学家分别评估至少一个部分与苏木精和伊红染色和至少一个沾着绿色pyronin甲基。分歧的存在与否,中性粒细胞和浆细胞病理学家一起读幻灯片和解决来达成协议。组织学子宫内膜炎是基于标准的修改提出Kiviat et al。13]。子宫内膜炎被定义为至少5的存在中性粒细胞在子宫内膜表面上皮没有经期子宫内膜和/或至少两个浆细胞在子宫内膜间质。这个定义被发现是最好的预测上生殖道感染+输卵管炎,敏感性为92%,特异性为87% (13]。

生殖结果评估的意思是84个月。生育的措施包括不孕症、活产和怀孕。其他生殖成果包括PID复发和慢性骨盆疼痛。女性不孕是决定报告没有避孕措施或方法被认为是不可靠的,包括撤军,安全期避孕法,输精管切除术,或使用以下方法很少或偶尔:隔膜,避孕套,杀精子的泡沫/冰淇淋/果冻/栓剂,不孕和子宫帽。被缺乏概念的定义尽管无保护的性交在12个月或以上的跟踪。自述怀孕是由积极的尿液和血液测试或医生的诊断群组中所有女性。活产确定在所有的女性群体的自我报告在跟踪。复发PID是自我报告和验证当医疗记录(群体的45%)。女性被认为有复发PID如果他们经历了后续的PID指数超过30天后疾病。慢性骨盆疼痛是由两个或两个以上连续的报道骨盆疼痛在电话访谈管理通过32个月14]。这意味着大约有6个月或更大的疼痛持续时间14]。至少2的数据跟踪访问被要求确定慢性骨盆疼痛。

Pmp抗体水平以前测量在40的子集c . trachomatis阳性的妇女血清样本存储可用。Pmp抗体水平在光密度测量单位。这些方法描述了在其他地方(5]。简而言之,纯化EBs或部分纯化rPmp多肽(rPmpD-FL和rPmpI-N)受到dodecylsulfate-polyacrylamide钠凝胶电泳(sds - page)。大量的rPmps被免疫印迹分析标准化anti-His标记抗体(1:1500;通用电气医疗集团)。墨迹是可视化使用分子动力学台风9400成像仪(Amersham生物科学,NJ)。抗体反应性对分子质量最高的乐队在每个车道使用图像定量分析5.2图像分析软件(加州森尼维尔市分子动力学)。血清反应对每个rPmp量化了乐队的体积。数据归一化对His-tag-specific抗体反应。

自PmpA PmpD, PmpI独特的表达,可能在衣原体发病机制中发挥作用9,10),我们选择只包括这些多媒体播放器在我们的分析。我们的目标是确定标记之间的炎症或后遗症不同女性显示抗体反应PmpA, PmpD或PmpI和那些没有。连续和二进制变量。组间基线特征的差异比较和使用卡方或确切概率测试t以及正态分布的连续变量。卡方或确切概率测试也被用来比较不同的炎症标记物的频率(高白细胞计数(WBC),温度、c反应蛋白(CRP)升高,双边附件的温柔,宫颈炎,子宫内膜炎、上生殖道感染(UGTI)、红细胞沉降率(ESR)),和生殖的结果(不孕、怀孕、出生、慢性盆腔疼痛,和复发性PID)之间的组。我们还研究了这些关系使用Pmp抗体反应的连续变量。PmpA的分布、PmpD PmpI倾斜,非参数测试。

我们也试图确定高水平的Pmp抗体表达与炎症或后遗症。跑后敏感性分析,为PmpD抗体反应组,PmpI定义使用平均分割点(高反应性:PmpD≥0.41;PmpI≥0.89和低反应性:PmpD < 0.41;PmpI < 0.89)。由于小数量的女性表示PmpA抗体,我们无法检查抗体表达的水平。使用逻辑回归计算优势比(或)和95%置信区间(CI)。Cox回归分析是用来计算危险比和95%可信区间time-to-pregnancy和time-to-recurrent PID。模型调整年龄和种族。此外,怀孕时间调整为不孕史,这是自我报告在基线。如果任何模型有少于5细胞,这是排除在回归分析。所有使用SAS V9.2完成分析(卡里,NC)。

3所示。结果

总体来说,女性在这个群体往往是小于25岁(85.0%),非裔美国人(77.5%)、单(86.8%),至少一个高中教育(60.0%)。在基线,大多数女性阴道分泌物异常(62.5%),举行了双边附件的温柔(80.0%)和黏脓性的宫颈炎(65.7%),和只衣原体感染与宫颈(58.3%)。女性表达抗体PmpI相比,更有可能吸烟妇女没有表达PmpI抗体(分别为56.7%和20.0%;)(表1)。没有其他重要重要的基线特征差异表达抗体的女性PmpA, PmpD或PmpI和女人没有。

结果表明,相比女性没有表达抗体PmpA,利率的升高白细胞(40.0%比23.5%),增加了CRP(66.7%比46.2%),增加了ESR(40.0%和31.4%),子宫内膜炎(100%比60.7%),UGTI(75.0%和46.8%)高于女性表达抗体PmpA(表2)。然而,这些差异没有达到统计学意义。同样,在不孕症的频率没有显著差异,经常性的PID,或慢性骨盆疼痛之间的组。然而,只有40%的女性与抗体反应PmpA实现怀孕相比,85.7%的女性没有向PmpA表达抗体反应。此外,没有一个女性与抗体反应PmpA出生,而80%的女性没有抗体反应PmpA活产。当检查作为连续变量结果没有差别。anti-PmpA抗体的表达显著增加在没有达到怀孕的女人或未达到活产。

没有明显差异在炎症标记物或生殖之间的后遗症的女性显示抗体反应PmpD和女人没有(表3)。结果并没有改变当PmpD抗体反应被认为是一个连续变量。PmpI结果相似(表4)。然而,女性表达抗体PmpI更有可能有UGTI相比,女性没有表达抗体PmpI(分别为61.5%和20.0%;。PmpI表达抗体的妇女更可能有子宫内膜炎(72.7%和50.0%),尽管这没有达到统计学意义。当PmpI抗体反应检查作为一个连续变量,意思表达不明显UGTI和那些没有UGTI之间的不同。

当的PmpD抗体表达水平和PmpI检查,没有明显差异在炎症标记物的频率或生殖后遗症高低抗体反应组之间。虽然不重要的,女性高PmpD反应更可能有白细胞计数升高(33.3%和16.7%),高架ESR(42.9%和21.1%)、c反应蛋白升高(62.5%和37.5%),黏脓性的宫颈炎(77.8%比52.9%),子宫内膜炎(75.0%比56.3%)相比,女性PmpD反应活性较低。PmpI反应性高的女性更有可能升高的CRP(55.6%和42.9%),双边附件的温柔(85.0%和75.0%),黏脓性的宫颈炎(72.2%和58.8%),子宫内膜炎(71.4%比61.1%),UGTI(58.8%比42.1%)相比,较低的女性PmpI反应虽然没有达到统计学意义。逻辑回归还显示无显著关联。

同样,一个无足轻重的怀孕率下降(调整风险比(AHR) 0.7, 95% CI 0.3 - -1.6)和增加复发PID观察女性高PmpD抗体反应(AHR 1.3, 95% CI 0.2 - -8.3)(表5)。相比之下,高PmpI抗体反应性后遗症最小的影响。然而,调整后,女性高PmpI抗体反应显示无意义的活产下降的趋势(优势比为0.6,95%可信区间0.1 - -4.0)。

4所示。讨论

女性有轻度到中度的衣原体PID,那些表达抗体PmpA不太可能达到怀孕和报告一个活产的可能性较小。的总体影响血清阳性PmpD和PmpI炎症和生殖后遗症是最小的。然而,女性表示UGTI PmpI抗体的可能性更大。趋势升高基线生殖道和系统性炎症,增加了生殖的发病率,减少怀孕率观察女性高PmpD抗体反应。同样,女性高PmpI抗体反应显示趋势升高基线炎症。然而,这些结果是无意义的。

后发展为PID降低生殖器c . trachomatis感染不同。在高危人群中,2 - 4.5%的女性患有衣原体感染在2周内将开发PID和19%治疗衣原体感染在3年内将开发PID (1,15- - - - - -18]。衣原体毒性蛋白可以解释不同的PID进展。PmpA, PmpD, PmpI“关闭”的频率相对较低(0.5 - -1%)9),他们应该用于抗原处理和表示允许抗体诱导在大多数感染者。事实上,PmpD PmpI抗体是频繁的在我们的队列。然而,PmpA-expressing夹杂的患病率在体外种植c . trachomatis不与低频PmpA抗体检测在我们群和临床PID和其他人群的女人吗c . trachomatis来华的患者(5]。造成这种差距的原因还不清楚。棕褐色等人建议Pmp表达在体外种植c . trachomatis不同于c . trachomatis在人类生殖道(9]。披衣菌加工和分泌的Pmp碎片也可能不同,可能导致不同的抗体表达。也有可能PmpA可能可怜的免疫原性或PmpA抗体生成在低水平不被最初的sds - page分析。不过,PmpA PmpD, PmpI是最保守的多媒体播放器的c . trachomatis在面对压力时,他们的表情是不变的(10]。这可能表明PmpA、PmpD PmpI对衣原体的生存很重要,可能在衣原体发病机制中发挥作用9,10]。

不是所有女性与PID继续发展生殖发病率。研究发现输卵管阻塞之间的联系和衣原体抗体1,19),以及衣原体感染和post-PID不孕(1,20.]。衣原体感染引起的炎症可能在不孕的发展中发挥作用,通过损伤输卵管的纤毛衬里,输卵管堵塞或关闭,或粘附形成盆腔器官(2]。我们的数据表明,女性表达PmpA抗体不太可能达到怀孕和不太可能活产率。怀孕和婴儿安全出生可以用作标记的生育能力。这些变量更容易定义相比,不孕需要避孕比分类可以阻碍通过改变变量随着时间的推移,并发使用超过1的方法避孕,缺失的数据,和遵从性。因此,我们的结果可能表明PmpA上生殖道病理学中扮演了重要的角色。尽管炎症标记物的比率增加女性表达PmpA抗体,被发现两组之间没有明显的统计学差异。这些零发现可能是由于我们有限的权力。由于低频PmpA在我们组,我们也无法检查水平的抗体效价。

数据表明,PmpD充当粘附分子和刺激促炎细胞因子通过核因子-κB通路(7,8]。因为PmpD可能刺激宿主细胞炎症反应,可能增加抗体PmpD反映增加的接触这些潜在致病性配体。我们确实发现了炎症和女性生殖后遗症PmpD抗体滴度高。然而,这些结果是无意义的。总的来说,PmpD抗体的表达似乎对炎症和生殖后遗症最小的影响在本研究中。起重机等人报道,anti-PmpD抗体导致中和衣原体基本的身体和减少传染性在体外(6]。在我们的在活的有机体内研究中,我们发现没有证据表明女性免受疾病的高血清阳性PmpD。然而,应该指出的是,作为我们的研究使用重组seroreactivity变性材料的测量,在活的有机体内本地PmpD的抗体反应性对衣原体基本的身体可能不会完全反映。

棕褐色等人发现,桃子PID人口的水平明显高于有PmpI抗体相比,较低的青少年女性生殖道感染(5]。这可能表明,高滴度PmpI可能与上生殖道衣原体发展为关联的(10]。我们确实发现女性与抗体反应PmpI UGTI更有可能。子宫内膜炎也更频繁的在这群虽然结果不重要的。当我们检查PmpI连续变量,我们并没有发现显著差异PmpI抗体表达没有UGTI UGTI的女人和女人之间。因此,这一发现可能是由于机会。桃子的女性群体比较老,可能被暴露c . trachomatis更多的青少年。筛选研究发现,老年妇女感染更少,但增加衣原体抗体相比,青少年(3]。因此,较高的抗体反应多媒体播放器可以代表的累积衣原体曝光,表明女性更多感染受到更大的后遗症。事实上,一项研究在443年桃参与者发现PID复发高(HR 2.48, 95% CI 1.00 - -6.27),和怀孕率显著降低(HR 0.47, 95% CI 0.28 - -0.79)的女性,其抗体滴度衣原体EB的最高tertile [21]。然而,我们找不到任何显著高的抗体反应性之间的关联PmpI或PmpD和生殖后遗症。进一步,我们发现没有明显的关联标记的炎症。

可能有几个原因主要是零的发现。所有的妇女在我们的群有临床疑似PID。因此,我们无法比较女性衣原体PID和简单的女人c . trachomatis感染。未来的研究应该对这些群体进行比较以确定多媒体播放器的角色c . trachomatis进展。此外,样本容量有限的力量来检测显著关联。我们还必须考虑其他因素可能在衣原体发病机制中发挥作用。主机易感性可能可以解释为什么一些女性有衣原体经验后遗症和其他人没有。事实上,衣原体提出的疾病免疫病理(3]。因此,宿主免疫受体的遗传变异可能导致不利的炎症和解释结果的可变性。衣原体负载也可能扮演一个角色在感染的过程和结果。我们找到了一个边缘与宫颈炎在女性中使用逻辑回归PmpD高反应性,与衣原体宫颈炎与更高的衣原体负载(22]。

据我们所知,这是第一份研究Pmp抗体反应在炎症和post-PID后遗症。数据从前瞻性随机临床试验获得了全面的人口,临床和产科测量。此外,我们的研究结果是否能够概括患者治疗临床疑似PID。然而,正如一些临床疑似PID患者可能有卵巢囊肿,盆腔粘连,或子宫内膜异位23),一些女性在我们的研究中可能没有正确的上生殖道感染。我们试图减少这种错误分类不包括妇女报告超过30天的疼痛在入学的时候。我们认识到生殖的结果是基于自我报告的数据和错误分类的偏见是可能的。Pmp血清阳性是半定量的分析,无法产生实际的浓度。然而,它仍然是足够的比较粗略估计Pmp-subtype-specific滴度。此外,抗体表达可能有所不同取决于感染的时间进程。我们无法确认当女性第一次感染了c . trachomatis。所有女性都招募时提出了照顾症状。我们知道时间和PID(治疗女性确实不同24]。时间来治疗我们的组没有显著差异。型的c . trachomatis没有桃子研究决定。然而,PmpA PmpD, PmpI是最保守的多媒体播放器c . trachomatis,它是可能的,其功能也守恒在型(9,10]。试点研究是有限的权力,更大规模的研究应该继续探索多媒体播放器的作用的过程和结果c . trachomatis感染。具体来说,PmpA抗体反应之间的相关性和生殖后遗症需要确认。

变化发展的衣原体感染可能是由于不同的表达衣原体血清anti-Pmp多媒体播放器所反映的抗体反应。我们的数据表明,女性表达PmpA抗体有怀孕率降低和减少活产。女性的炎症标记物增加率与PmpA抗体虽然这些结果是无意义的。相比之下,一个积极的抗体反应PmpD或PmpI似乎与最低限度生殖后遗症和炎症。结果是相同的,当高抗体反应PmpD和PmpI探索。PmpA这些结果说明一个可能的角色,但不是PmpD或PmpI上生殖道病理学。

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