孕酮与宫颈的互动:平移对术语和早产的影响

文摘

子宫颈癌的起着至关重要的作用在维持妊娠和在允许分娩发生同等重要的作用。孕激素,无论是从内部生产或外部提供,并且支持子宫颈的功能在维持子宫内怀孕,和孕激素撤退,通过自然过程或药物干预,导致交付这强调了孕酮的生物活性的重要性体现在正常妊娠和妊娠过早结束。跨越多个学科的研究表明,孕激素是影响宫颈pleotropic化合物通过细胞质和细胞膜受体与深远的影响在细胞和分子功能影响炎症瀑布和细胞外基质,既对分娩的影响。超出了当地孕激素的细胞和分子生物学,它有系统性影响的相关性怀孕。本文探讨了生物学总值的宫颈细胞结构和生物活性的细胞和分子过程可能受到孕激素的影响。早产的影响这些过程的探索,以及目前的研究方向是与转化医学诊断,预后和治疗方法威胁早产。

1。介绍

Yellon和同事(1子宫颈)恰当地称为“看门人怀孕。“这并不减少子宫和胎盘生物学的作用,母胎交互,和胎膜的完整性,也不放弃怀孕的神经生物学方面维护(2]。继续关心的早产率居高不下困扰research-rich和research-poor国家(3)策略,防止过早出生有一个合理的水平的证据是一个话题值得调查。事实上,最近的研究表明,孕激素管理系统(4)或本地(5)来防止早产(尽管有局限性和资格)加剧了了解孕激素之间的关系的重要性和子宫颈怀孕的子宫。

子宫颈的故意关注生物学最近的支持本文回顾词等。6)这一点,目前的研究已经证实,子宫颈的重构是一个缓慢发展的过程,发生在一段时间进步子宫颈的变化先于怀孕几周在正常的子宫收缩。

宫颈的看门人功能同时结构和生物,和广度的功能和交互与其他解剖结构和生理或药理介质不应该被忽略。然而,在本文中,我们提出审查的角色是知道什么宫颈作为机械结构和孕激素如何影响这个函数。我们将考虑内在的细胞和分子的行动在维持妊娠和妊娠期间应对荷尔蒙环境的变化。最后,炎症的概念作为最后共同通路分娩会检查从词汇的角度和早产妊娠和选项改变炎症过程,扮演一个角色在早产。

2。结构和功能属性的子宫颈

总水平,子宫颈的变化从密集在怀孕早期,严格的组织和一个封闭的操作系统与软化一致性、分娩os膜,缩短距离和抹杀的劳动,是众所周知的,通常理解为一个过程,主要包括胶原蛋白的变化。最近的研究阐述了概念,表明这一过程是复杂和微妙。许多相关研究精确宫颈妊娠相关变化的过程必然涉及动物模型的研究,特别是当实验协议有关。在考虑宫颈生物学性腺类固醇的作用,特别是孕酮在维持妊娠的核心作用,支持这一概念,啮齿动物提供一个合理的模型宫颈细胞生物学,尤其是当它应用于细胞外基质(1]。最近的一份报告表明,人体可能的变化约评估通过细针吸活组织检查宫颈和,这些活检并没有伴随着重大风险(7]。根据这篇文章,很可能许多观察来自啮齿动物研究可以验证或复制人类研究的参与者。

宫颈的另一个总值方面几何通过怀孕是宫颈的缩短。这了一个非常重要的意义,近年来随着transvagininal可用性的超声能够文档子宫颈管的长度,和子宫颈管的封闭部分的长度与早产的风险所总结的最近评论(8,9]。重构的宫颈和宫颈管缩短可能是先兆急剧出生的两个机械损失的基础上支持,也因为下生殖道的菌群是逼近胎膜覆盖的内部操作系统。

稍后我们将讨论,羊膜感染和炎症反应之间的联系与早产、以及缩短子宫颈的作用同样是相关联的。例如,Vaisbuch等人与羊膜子宫颈炎症反应相关的短,虽然不一定是正面的羊水文化,40%的intra-amniotic炎症交付一周内(10]。即使没有记录感染,炎症过程可能发展针对细菌接触,可能由于细菌易位。罗梅罗的团队表明,材料的开发,利用超声的集合称为“羊膜污泥积累高于内部操作系统和与不良妊娠结果(11]。虽然污泥的概念是相对较新的,一些发展的文献表明,污泥可能含有细菌所建议的报告存在的污泥short-cervix病人也intra-amniotic之一梭菌属nucleatum(12]。这有利于短子宫颈的想法可能会加强细菌的接触。当然,它并没有把超声波的发明为细心的医生把孕期出现宫颈成熟和早产风险和提供额外支持的想法的机械属性子宫颈怀孕在维护。宫颈的想法主要是机械网关自然分娩导致宫颈机械强化的概念来克服结构中的功能缺陷。环扎术已经使用了几十年,解决这个问题,一直有些争议,它已经在通过现代妇产科学的历史。是超出了本文的范围审查当前环扎术在产科实践中的作用,但它确实提高相关的可能性,子宫颈的细胞和分子改造通过生理过程(术语或早产)患者个体之间可能有所不同。也有可能会有区别机械宫颈机能不全和早产是由不可逆的生化变化允许发现吲哚美辛可能分层患者宫颈短(13]。

因此,环扎术不是均匀有效预防35周,前交货和有足够的理解参与患者的流行病学和生化标记,利用超声记录短子宫颈,宫颈环扎术的应用程序可能被应用在更个性化的基础上提高了治疗效果。例如,宫颈将可能保持环扎术之后,和一项研究发现,病人提供早产的可能性高于当将不存在14]。

在几何、物理强度、柔软的子宫颈,怀孕期间和子宫颈管的形状,宫颈细胞的细胞结构和分子生物学必然会导致机械属性。是公认的孕激素有显而易见的影响宫颈缩短和早产率管理为早产25到女性承认周妊娠(15]。孕激素的细胞和分子影响因此宫颈癌生物学将回顾。

3所示。细胞生物学的子宫颈

几个蜂窝组件的子宫颈值得一提。重要的是,子宫颈的肌肉特征在许多方面服从结缔组织的细胞外基质是其机械强度的关键。在彻底检查身体的细胞外基质的子宫颈,房子等。16)强调,怀孕期间宫颈变化的两个方面(软化和成熟)应单独理解为前者涉及到宫颈组织的一致性,这是逐步改变通过怀孕,而后者的承载能力与宫颈妊娠的末尾。的成熟与炎症有关的活动通常称为最后共同通路分娩。

纤维胶原蛋白的关键组件的重要性子宫颈的力学性能是强调其丰度和减少在宫颈机能不全17]。子宫颈的主体包括成纤维细胞、上皮细胞和平滑肌。软化重构过程的一部分涉及到这些细胞在怀孕。除了胶原蛋白,其他宫颈基质组成部分包括水在整个怀孕过程中略有增加,蛋白聚糖,似乎在组织水合作用和怀孕期间与胶原纤维减少,胶原蛋白和弹性蛋白,可以发挥互补作用[16]。

许多实验研究的组成和变化通过宫颈重构过程已建立在啮齿动物基因敲除实验(18[],类固醇激素受体封锁19),或基因表达实验20.)可以更容易,比在人类道德适应。因此,透明质酸,这是一个很大的阴离子多糖由孕酮,也已经有了很广泛的研究在啮齿动物21),与促炎的相关活动与胶原蛋白和糖肽versican。Timmons和Mahendroo21]表明,t他versican / hyaluron结构填充到胶原蛋白使组织更加兼容,当胶原蛋白占主导地位。在分娩,透明质酸酶增加宫颈和宫颈粘液,以及随之而来的击穿hyaluron允许大规模崩溃的生物聚合物允许重要的宫颈扩张/抹杀。

4所示。孕酮和颈椎功能

监管这些元素的子宫颈的主体包括,其他介质,孕前的代理。的存在和缺乏孕激素和孕剂在怀孕的不同阶段都是至关重要的。维持妊娠的胎盘、子宫静止,限制孕酮的宫颈炎症反应是众所周知的属性。孕激素撤退是分娩的关键元素,伴随着一组不同的生物瀑布。如前所述,关注重点是孕激素,因为最近总结研究其潜在的使用在预防早产。然而,重要的是探索孕酮的生物效应认识到其融入系统,包括多个类固醇和肽激素和组织以外的子宫颈。

胶原蛋白起着重要的作用在子宫颈和遵从性和抗拉强度的发展走向兼容并最终成熟子宫颈,孕激素的作用是感兴趣的。宫颈软化开始通过一个不断推进的过程胶原蛋白重组胶原蛋白纤维结构伴随着减少胶原蛋白辅助蛋白的水平,血小板反应蛋白2,tenascin C以及lysyl羟化酶是重要的在老鼠实验显示的胶原蛋白交联(22]。这份报告发现,怀孕期间胶原蛋白含量并没有改变,但其组织。这些元素的实际重要性说明了大鼠体内缺乏发现血小板反应蛋白2的结果在不合时宜的宫颈成熟23]。目前尚不清楚孕激素直接监管影响血小板反应蛋白2表达在宫颈,但在子宫肌层的细胞培养,孕激素增加血小板反应蛋白- 1的表达,而雌二醇下降(24]。

Tenascins细胞外基质蛋白质也导致宫颈等组织的力量,虽然并不是所有的细节在子宫颈在已知怀孕,子宫内膜间质文化在小鼠模型,发现tenascin C表达积极控制间接通过孕激素,可能通过il - 1α或前列腺素(25]。Tenascin C减少孕期小鼠与宫颈软化过程一致,符合胶原瓦解的过程。

胶原蛋白混乱的另一个方面是有关酶作用的基质金属蛋白酶(MMPs)。MMP的酶家族,包括胶原酶、明胶酶、弹性蛋白酶,具有公认的意义在组织重塑事件包括子宫内着床,入侵了肿瘤,血管的问题。基质金属蛋白酶的来源通常是炎症细胞,但这些酶也可能被其他细胞类型阐述了。研究大鼠宫颈妊娠期间发现MMP2基质中而不是上皮在怀孕,但它在宫颈成熟中的作用还不清楚,因为它也出现在产仔的大鼠(26],MMP8分娩后出现,与中性粒细胞浸润有关。纤维母细胞文化由分娩的妇女显示升高(而非孕女性)MMP 1, 3 (27]。作者认为fibroblast-derived基质金属蛋白酶从炎症细胞信号出现在劳动。虽然有信息表明upregulation MMP9的雌激素和孕激素的子宫间质(18),没有全面的库存的基质金属蛋白酶和类固醇激素水平的关系。进一步复杂化的是,网络组织中酶活性的结果之间的平衡酶及其抑制剂(28]。

透明质酸酶的作用和hyaluronon versican和MMP ADAMTS1,前面提到21]。的房子的工作等。18),孕代理介质透明质酸的表达式。透明质酸在宫颈组织之间的平衡的结果合成(透明质酸合成酶2)和退化(透明质酸酶)。透明质酸合成酶活性是由孕酮抑制小鼠研究显示[29日),而透明质酸酶活性保持不变。另一个粘多糖,versican,也受激素控制30.),其disintegrin ADAMTS1,扰乱hyaluonan-versican复合物也增加了孕酮(31日]。

最后,它应该指出的注意力也被吸引到的肽激素松弛素不同物种之间的高度保守的并且与合规增加有关动物的耻骨联合(32)以及细胞外基质的变化(33]。然而,试图建立其与孕酮在怀孕的大鼠的研究表明,孕激素的关系显然施加控制松弛素(34),在一个人类细胞系(JAR细胞)醋酸甲羟孕酮调节松弛素的表达(35]。

一个复杂且还不完整的宫颈extracelluar矩阵及其个人大分子组件管理在整个孕期和分娩无疑意味着孕酮的非常关键的作用。一些progesterone-regulated过程是直接影响的结果,而另一些可能是介导虽然炎症介质或肽激素或酶基质或炎症细胞。尽管协调活动的多样性和复杂性有关出生,很明显,分娩的生理过程包括孕酮的功能撤军。审查的Mesiano et al。36),这可能是通过改变核孕激素受体表达,虽然过程的细节尚未阐明在人类和所建议的门德尔松(37)涉及缺乏孕激素活动由于分子间相互作用与转录因子,co-regulator孕激素受体表达的变化,孕激素的代谢改变基质组织,或表达的不同亚型受体导致孕酮抑制活动。本文强调了重要的事实,除了传统的核受体,孕酮的作用机制通过多孕激素作用的复杂性源于nongenomic孕激素活动的子宫颈和子宫肌层等其他组织。

5。过早宫颈成熟

宫颈成熟是一种元素的早产和出生但引发了一个问题过早成熟的底层机制和机制的推论是否过早成熟不同或者相同参与一项成熟的子宫颈。我们目前的理解已经通过研究在过去的几年中完成。

如前所述,劳动的发病与存在的有关细胞因子升高,大量中性粒细胞,巨噬细胞的活化导致多次声明,炎症似乎分娩的最后共同通路。例如,未受感染的术语和早产劳动女性的宫颈活检显示upregulation il - 6,引发,MCP-1外围白色计数和c反应蛋白升高这被解读为一个共同的途径在早产以及期限劳动38]。然而,可能有细微差别在最初引发宫颈成熟和介质参与过程在不同妊娠年龄。使用微阵列分析允许比较基因表达的小鼠在不同妊娠年龄与早产引起的孕酮受体抑制剂米非司酮,或由脂多糖(39]。尽管结果显示超过300个基因调节实验组之间有差异,作者认为,事实上,词之间存在着不同的分子机制和早产宫颈成熟。更集中的评价颈biopsy-derived pro——女性和抗炎细胞因子表达40)在早产或期限劳动,不劳动,不怀孕了,得出的结论是,有早产相关的感染和未感染之间的差异和总体差异项和早产宫颈细胞因子表达指出抗炎细胞因子的主要演员。

新信息的独特属性术语和早产分娩期间宫颈生物学的差异引发的成熟过程是霍尔特和同事在2011年发表的41),出现在一个全面研究鼠标子宫颈出生是由脂多糖引起或米非司酮。作者说,他们的数据表明,早产不仅仅是一种加速的生理宫颈成熟。他们还建议有差异与单核细胞炎症浸润的孕激素受体对抗,而中性粒细胞为主lipopolysaccharide-mediated过早成熟。早期诱导前列腺素与发现2 (Cox)有限合伙人和发现与米非司酮(Cox) 1。虽然这个报告强调,人类小鼠宫颈成熟的许多方面是守恒的,还有进一步需要确定这些重要的发现对人类颈椎生理机能。

人们普遍认为,某些情况下颈过早成熟,因此早产相关感染,感染可能占到三分之一的早产儿。传染性病原体引发的炎症反应也已成为公认的早产的机制。相比之下,剩下的实例定义的早产是由于更少的原因如母亲或胎儿的遗传背景、环境因素、并发疾病或健康状况。在考虑专注于子宫颈和孕酮在维持和终止妊娠的作用,一些最近发现的遗传关联可能影响宫颈成熟进行了综述。

遗传对早产暗示,在某些情况下,潜在影响子宫颈。一天和同事(42],推理,子宫肌层的静止包括K +通道的活性和基因多态性在鼠标SK通道KCNN3(小电导calcium-activated钾通道亚N,成员3)与早产和出生后,研究该基因在602个家庭至少1早产。他们在这个基因相关的六个单核苷酸多态性与早产。而这种基因的作用主要是认为子宫肌层的相关活动,对拉伸引起的离子通道参与反应cox - 2活动和前列腺素活动影响子宫颈和子宫肌层。因此,这种基因协会可能预测与子宫颈,正如作者状态,其他组织。Anum和同事追求一个有趣的方法来确定候选基因可能与早产(43]。推理遗传疾病在结缔组织与遗传缺陷会导致早产如果这些基因有一个潜在的关系,他们能够找到大量的基因可能导致宫颈无能。

6。宫颈上皮

宫颈上皮是由子宫颈的鳞状细胞外部部分和立方形的细胞内的操作系统。后者更暴露在抹杀。因为丰富的微生物区系的低女性生殖道宫颈上皮细胞将暴露于土著细菌在整个孕期和体内获得的细菌在特定的场合,如怀孕期间性交。由于炎症与早产有关的活动,适当考虑宫颈上皮细胞是否严格入侵微生物的障碍,以及是否鳞状上皮和柱状上皮之间的屏障功能不同。此外,重要的是要理解宫颈上皮细胞是否能够感知和响应暴露于微生物。

关于上皮细胞的屏障功能,最近的一份报告中阐述了细胞间附件的鳞状和立方形的细胞44]。子宫柱状细胞被发现紧密连接,排除荧光标记免疫球蛋白,而exctocervix缺乏古典的表层细胞粘附机制和透水大分子标记探针,但是apical-most层以下,强烈的排他的连接。

尽管物理障碍,有当然微生物入侵的能力通过细胞包括性传播病原体,如淋病奈瑟氏菌属和沙眼衣原体,这将在这里不能了。也许更重要的主题是宫颈上皮细胞的可能性可以感知和应对微生物分子,这种反应可以引起或至少为起始的炎性级联。虽然无限增殖组织培养细胞使用,Herbst-Kralovetz等人证明了子宫和ectocervical上皮细胞具有完整的toll样受体,这些受体和配体以适当的受体激动剂可能引起细胞因子反应的45),但有些反应不健壮。早期研究表明TLR4缺席或者缺乏子宫细胞,但CD14 coreceptor活动允许这些细胞应对暴露在细菌脂多糖(46]。

toll样受体膜相关模式识别受体(PRRs)是先天免疫的基础,因为他们通常绑定到表示微生物组成(pathogenicity-associated分子模式或pamp)和转导信号,引起细胞因子的生产。少研究是点头(核寡聚化域)受体的胞质受体结合细菌细胞壁组件和转导信号,导致细胞因子表达。点头在上皮细胞会将生殖道上皮先天防御的一部分。事实上,他们已经发现在子宫内膜上皮的函数形式(47和滋养层细胞48),将预期在子宫颈内膜,尽管这还没有得到证实。

在一起,这些报告证实宫颈上皮细胞的能力应对微生物与细胞因子反应的物质。虽然没什么区别细胞因子生成低女性生殖道产生宫颈基质或上皮,主持人显然有能力产生微生物挑战的典型反应产生的细胞因子释放和随后的宫颈成熟和出生。但这些受体和响应是如何监管的问题仍然存在。孕酮与减少地和TLR-9信号在巨噬细胞49,50]。在人类组织的一项研究中,TLR-2地增加怀孕期间,TLR-2尤其高架在劳动51),醋酸甲羟孕酮治疗降低脂多糖引起细胞因子反应的能力。这种效应可能包括巨噬细胞(50),但不排除在其他组织细胞因子downmodulation,和影响可能对TLR介导而不是直接影响表达。额外的工作需要了解这些因素在早产儿比足月分娩。

7所示。宫颈炎症反应和早产

当前医学文献反复强调炎症是分娩的最后共同通路。在考虑什么炎症活动相关这一概念,然而,重要的是要注意,机械的细节可能不同的孕龄发生早产,而且可能有独特的特征与炎症有关,集中在胎盘和胎膜或子宫颈。和当前的概念强调炎症反应与早产有关不需要集中在生殖系统组织。例如,怀孕期间与牙周炎相关的炎症与早产的风险,根据最近的一项对100多个临床研究(52]。协会的尿路感染和低出生体重无症状菌尿已是不争53),甚至胎儿出生之前可能参与炎症过程(54插图的胎儿炎症反应综合征。因此,本文的重点是对宫颈及其对孕酮的反应,炎症反应发生在分娩的时候可能在各种组织施加影响。作为一个例子,一项研究在怀孕小鼠腹腔内与低剂量脂多糖显示产妇血清细胞因子水平升高,但是后来,细胞因子出现在子宫、胎盘、胎膜,和胎儿血清(55]。

文献在细胞因子表达与早产的关系在过去的十年中得到了充分的发展,重要的是要指出早产的关系机制的远足细胞因子浓度可能是第一个原因和最终交付机制层面的宫颈,子宫、胎盘。习题课的研究测量细胞因子在体内组织和体液中在不同妊娠年龄在术语和早产和交付不需要在这里。它将足以提到最近的一个评论(56)确定il - 6水平上升,引发,il - 1β,肿瘤坏死因子α作为与早产有关,尽管审查还强调矛盾仍在文献中。因此,细胞因子以及其他生物分子可能最为准确描绘成指标诱导的炎症级联。

如果细胞因子作为生物标志物,后面的自然的问题是他们可能支持理解和预测的临床结果可能是迫在眉睫。一项研究表明,il - 6和其他炎症标志物c反应蛋白(CRP)水平预测,出生的婴儿更有可能是脓毒症和交付的时间也与这些因素有关(57]。升高引发从羊水中获得的关联intra-amniotic微生物和组织学绒毛膜羊膜炎58),同样的,细菌16 s rrna发现胎盘的女性升高il - 6和引发59]。脐带血引发升高时的funisitis il - 6和引发在场与组织学绒毛膜羊膜炎、炎性标记MMP-8,白细胞胶原酶,不相关的60]。结果进一步详细信息近日报道,提高孕产妇CRP和il - 6但不是MMP-9有关32周之前与早产和婴儿脑室内出血。

而CRP和白细胞增多代表炎症标记物与早产除了白细胞介素,额外的因素也被报道与早产有关。因此,巨噬细胞抑制因子(MIP)已经与早产有关(61年减少水平的胎盘生长因子(62年]。

如果早期细胞因子海拔作为生物标志物为早产,然后细胞因子来源值得考虑。细胞因子表达的细胞upregulation通常是细胞的结果(表面或胞质受体)组件的先天免疫系统识别其分子的模式。这些PRRs(病原体识别受体)与信号级联,导致细胞因子招募白细胞或激活免疫系统的细胞。因此,微生物可能是促炎细胞因子生产的启动因素,但它们不是唯一来源的细胞因子生成。

同源概念的pamp microbial-focused识别系统是潮湿的或有关的分子模式发挥作用的内源性分子发生了变更通过坏死损伤或氧化等过程(63年,64年]。潮湿的从事适配器分子可以激活信号转导途径。特定的适配器的作用分子愤怒(晚期糖成品受体)和HMGB-1(高机动组盒蛋白1)最近检查在宫颈成熟的关系(65年),提供了一个潜在的线索激活的炎症级联在缺乏微生物引起。

由于促炎细胞因子不代表分娩的最终步骤,适当注意这些分子的下游效应。增加il - 6和引发宫颈与忘却(66年]。此外,肿瘤坏死因子α和浸润白细胞67年)、高架在子宫颈成熟和ICAM(细胞间粘附分子)在血管内皮在早产68年]。当地表达的细胞因子参与复杂的交互与前列腺素和一氧化氮被认为是最后一个中介在宫颈成熟过程69年]。

证据提出了啮齿动物的子宫地信号脂多糖后绑定诱发MAP激酶信号导致环氧酶2 (Cox 2)和细胞内磷脂酶(2)感应以及其他一些炎症蛋白质通过Nf -κB介导转录(70年]。有趣的是Dubicke等人发现,快速功能孕激素撤退米非司酮治疗小鼠调节Pgts1 (Cox - 1) (40]。还在怀孕的老鼠,脂多糖诱导前列腺素(后卫)和一氧化氮(NO)在串联和抑制剂减少PG和没有出生(71年]。但同样的报告还表明,没有增加或减少PG水平根据浓度的直接关系。尽管没有类似的动力学和PG,他们每个人都有不同的活动在子宫和子宫颈和监管可能不同69年,72年]。

讨论的大多数宫颈炎症反应和相关术语和早产集中在重点促炎细胞因子主要关注il - 1α肿瘤坏死因子α的调制、il - 6和引发,cytokine-mediated通过抗炎细胞因子生物活性可能发生。当前文学倾向于提高il - 10作为最重要的抗炎细胞因子与早产。在小鼠怀孕,早产往往表现为几个促炎因子水平的增加,虽然il - 10的差别是对这些73年]。同样在绒毛膜绒毛文化从早期流产,il - 10是减毒而IL-1a和il - 6升高(74年]。在术语intra-amniotic感染的存在,有一个更高层次的羊水il - 10比没有感染的术语中怀孕,在长期的和早产,il - 10是升高(75年)表面上似乎违反直觉,但可能反映了一个反馈机制,抑制促炎反应后分娩。大规模评估脐带血细胞因子在早产儿和足月分娩同时显示海拔il - 10 - 2, 4, 5和8 MCP-1, MIP1α和β、可溶性白介素受体,TNFα、可溶性肿瘤坏死因子α和TREM-1也升高(76年]。

另一种方法检查炎症实验调制是利用物质对抗促炎细胞因子。75名女性复发性自然流产的一项研究显示改善生活出生率栏或adlimumab添加到方案时抗凝和丙种球蛋白77年]。虽然没有直接的临床应用,胎盘外植体的研究挑战与细菌组件(lipolysaccharide或lipoteichoic酸)显示海拔降低il - 6和引发大多数炎性细胞因子il - 10时和前列腺素E(2)添加到孵化中等(78 19821803)。

意识到还有其他的抗炎因子,有些研究人员建立了资产负债表,试图确定大板的细胞因子支持赞成或抗炎细胞因子。一份报告显示增加7倍早产(34周之前)当检测到高炎症,抗炎定量风险(78年]。同意,其他研究表明大多数促炎细胞因子增加早产,而抗炎细胞因子减少(79年),特别是在宫颈促炎与抗炎分数成为主流80年]。

在离开之前的话题,之间的相互作用和抗炎细胞因子,应该简短提及关于个体的遗传背景,可能导致不良妊娠结局。基因多态性已确定结构的炎症因子及其受体基因可以导致有缺陷的基因产物的生物活性分子,甚至完全没有。此外,许多单核苷酸多态性位于基因的启动子区域炎性细胞因子已确定可以改变监管,因此正常刺激的响应(81年,82年]。在现在的环境下,发现几个il - 10受体基因的多态性与il - 10的浓度在子宫颈表明反馈和前馈炎症级联的武器可能是重要的细胞因子表达,但细胞因子之间的串扰和其他生物活性的化合物。胎儿il - 10(-1082)的突变与感染相关性早产(83年)其他基因多态性在母亲和胎儿。在过去的几年中,我们已经看到这些监管网络的复杂性不断阐明,和额外的细微差别的这些网络被发现。

8。孕酮和炎症级联

在本文的开始,两个概念被提及。首先,炎症是作为共同通路参与出生,第二,孕酮(内源性或外源性)是一种最有效的化合物在维持妊娠,即避免劳动的共同途径的起始。这两个概念现在一起在接下来的段落。

孕激素往往被描述为拥有immune-suppressive活动从目的论的角度来看,这是有道理的,因为母亲的免疫系统需要倾斜向宽容主办胎儿的同种异体移植物。最近的评论指出,性类固醇受体的存在在先天免疫细胞如巨噬细胞和淋巴细胞,是公认的(84年),但先天免疫反应还包括上皮细胞和基质细胞如发现子宫颈。平滑肌收缩细胞和做法先天免疫细胞的刺激平滑肌细胞与il - 1(子宫和子宫颈)β通过芯片分析表明38炎症和免疫基因刺激(85年]。性类固醇影响免疫和上皮细胞,并能引起各种生长因子从基质细胞86年]。

孕酮不采取行动与其他类固醇和肽激素,和它的活动更加pleotropic由于这样的事实,它已经产生生物活性与传统基因水平激活通过类固醇响应元素类固醇hormone-regulated基因,而且nongenomic活动由膜受体参与G-coupled信号级联。许多与先天免疫系统的相互作用,进而,早产分娩出现依赖这个non-genomic细胞激活模式。

增加了复杂性,因此缺乏绝对的清晰孕激素作用的确切机制的免疫系统是一些孕酮是系统性的,有些地方的活动。例如,一项研究17岁β-哦类固醇脱氢酶转化为雌二醇的减少雌激素雌激素酮和20α-哦孕激素在分娩孕激素越活跃表明,这种酶在子宫细胞表达下调允许局部功能孕激素撤退(87年]。孤立的细胞检查的好处的研究化合物添加到细胞培养的影响这些细胞的生物学,但同时缺点不显示当这些细胞整合到多细胞器官系统。MAP激酶信号级联已经证明是宫颈成熟过程的特征(88年在人类。17的引入α己酸羟孕酮酯治疗随机分配到孕妇减少宫颈缩短后21天,减少IL-1b但不影响il - 6、TNF引发α或一氧化氮(89年]。这些研究提高孕激素是否会影响贩卖的问题或成熟的炎症细胞产生炎性细胞因子和趋化因子,或者更直接的影响发生在细胞水平过程引起的炎症介质。鉴于pleotropic孕酮的性质,很可能一长串直接和介导的影响可以被描述。

在怀孕的大鼠的研究90年),正常怀孕继续减少诱导一氧化氮合酶和cox - 2的增加。但由于孕激素抑制(onapristone),两种酶的表达增加早产了。有理由相信,这些影响至少可以部分解释为孕激素对炎症细胞的影响。Dubicke等人,同事40]特征引起的细胞浸润在分娩孕激素撤退(米非司酮)或脂多糖和显示,后者诱导的中性粒细胞反应和前单核细胞的反应。因此,孕激素的影响也可能取决于启动炎症反应的机制。在另一项研究涉及17α己酸羟孕酮酯、治疗并不影响基底的水平,但与脂多糖刺激或lipoteichoic酸,il - 6是升高的,而progesterone-treated科目没有升高细胞因子(91年]。

的可能性,一些影响孕激素是由影响炎症细胞的发现表明了孕激素可以修改TLR信号。巨噬细胞孕激素治疗反应减少了刺激法案通过TLR4和TLR9识别(49,50与降低il - 6,进气阀打开,TLR4的表达。在lipopolysaccharide-stimulated巨噬细胞,孕激素治疗的表达增加SOCS-1(抑制细胞因子signaling-1),表明孕激素作用的可能机制。这与早期的观察是相符合的,孕酮减少小鼠巨噬细胞一氧化氮(92年]。

孕酮负责交互与白细胞精心progesterone-induced阻塞因素(93年)具有免疫调节功能。怀孕激活淋巴细胞对孕酮膜受体,和控制PIBF孕酮的作用增加Th2型信号的小说在小鼠il - 4受体激活JAK / STAT信号通路的研究(94年]伴随着降低磷脂酶A2,减少前列腺素的生产。虽然广泛的研究在老鼠,PIBF也产生在人类妊娠,其效果是一致的有利影响继续妊娠。

孕激素可能施加的影响免疫网络在中央监管层面上提出的研究表明(CD4 t调节细胞⁺CD25⁺)增加周边地和progesterone-treated小鼠的子宫95年)和人类的一项研究发现,在孕期出现t调节细胞调节。这些监管细胞抑制- 2,TNFα和γ干扰素,而移植细胞il - 4和il - 10在应答器。

孕激素对免疫的影响网络已经在许多研究指出许多年。孕酮与抑制有关影响T细胞,巨噬细胞和自然杀伤细胞(96年]。怀孕正常,简单的显示了一个减少促炎细胞因子随着妊娠的进展,和增加抗炎因子表明免疫调节的生理适应妊娠(97年]。Th2细胞因子的正常妊娠(98年),研究草药传统医学治疗先兆流产显示转变从Th1、Th2反应与il - 10(相关99年]。

保持本文的重点在子宫颈的作用及其与孕激素的相互作用,是不容忽视的重要活动在维持子宫静止和影响子宫肌层的活动,或与炎症的交互活动在蜕膜的母亲和胎儿之间的接口。对血管内皮的影响,也通过炎症介导因素相对于子宫血流,一直是一个主题感兴趣的研究人员和在某些情况下帮助宫颈妊娠的可能的行动。事实上,许多non-genomic孕激素的影响已经通过研究发现子宫而不是子宫颈。许多non-genomic孕激素和雌激素的影响一直专注于癌症和转移过程中的潜在作用的激素。这些不同的其他属性的孕酮证明重要的认识到细胞表面的受体孕酮可以通过MAP激酶通路转导信号包括血管功能(One hundred.,101年]。孕激素信号的证据在乳腺癌研究[102年]。更直接相关的专注于子宫颈,MAP激酶信号通过孕激素能够影响细胞外相关矩阵的表达式整合素合成这显然影响宫颈成熟过程(103年]。因素引起的信号转导的最终表达式将涉及核转录因子,并在这方面,值得注意的是,孕激素抑制NF -被发现κB导致抑郁的细胞因子表达水平(104年]。

孕激素活动的复杂性妊娠和分娩相关的生物机制没有详尽的综述,但很明显,有几个机制符合分娩的预防。然而,继续发现了额外的细节。例如,孕激素影响单核细胞最早的怀孕的glycodelin通过最近回顾和活动,可能导致Th2主导地位在怀孕105年]。虽然glycodelin研究与植入,其影响MMP2和MMP9的重要性预防颈过早的成熟。Glycodelin已被确定在11 14档案标本宫颈上皮的106年在子宫颈怀孕),但其作用仅仅是推测的。因此,准确的理解支持怀孕的孕激素的作用,并在各种组织中表达的细节只会继续变得更复杂功能的多样性调查。

9。转化的影响

大量的科学知识是建立在子宫颈癌是一个物理的概念支持妊娠子宫的功能改变从刚性到柔软结构在交货时间。但没有信息,带来广泛的研究报道,一些实用的价值的理解生理学、细胞生物学和环境影响颈椎功能将严格学术。

宫颈的结构性作用,就像其他结构,仅仅是故事的一部分。子宫颈的软化和膨胀是一个生物过程复杂,与子宫收缩,胎儿进入和通过产道。这个可以,经常,过早发生。有时,生物学特性失势的结构属性子宫颈假定焦点。在多胞胎,颈椎功能障碍似乎很大程度上支撑结构的问题。也是这样当颈椎功能障碍是次要的先前之过程。尽管环扎术的概念上的潜在价值支持的结构功能、环扎术的作用并没有证明统一成功,在循证医学研究,使用有限的支持(107年]。

环扎术是不均匀成功防止过早宫颈成熟和交付证明生物过程的事实也在工作。分娩的过程涉及许多炎症介质和后果,而这些在子宫和子宫颈有深远的影响。我们强调,在子宫颈炎症级联是高度活跃在宫颈成熟和包括炎症细胞和介质导致重构的组织。这个过程会导致增加组织合规通过改变细胞外基质加上蛋白水解作用的组织最后的生产前列腺素和一氧化氮的最后步骤一个级联过程。自从我们认识到最终途径出生作为级联过程,这可能不是什么具体的事件引发宫颈成熟的最后阶段,劳动力,和交付的过程还会继续,尽管相关药物虽然可能略有延迟交付允许产前使用类固醇。

能力决定缩短的子宫颈管的存在创造了一个新方法预测过早参与炎症过程的可能性。物理变化的这一发现子宫颈的几何形状可以与过早参与炎症过程的机制至少在理论上的局部破坏宫颈粘液和菌群的运动更接近子宫上皮细胞和其独特的显示细菌识别受体和胎膜感染和炎症过程可能出现的地方。

缩短子宫颈的意义有其转化应用为代表的二元性结构妥协加上生理变化。因此,临床医生考虑结构和药理方法短的子宫颈。环扎术地址的推进合规组织,介绍了孕激素,因为它演示了效用至少在一个百分比的即将早产病例。最近编译的证据使用孕酮(108年)认为孕酮有助于防止32周之前出生,有好处对于新生儿死亡率和呼吸窘迫综合症和坏死性小肠结肠炎。

我们试图文档的多个层面孕激素影响颈椎生物以多种方式促进怀孕的延长。不幸的是,所有的孕激素的影响的科学解释的子宫颈尚未建立,但足够的理解可以欣赏这种干预可以减少不良结果的可能性,尽管许多结构化的评论说,文学还没有包含充分解决实践问题的研究与使用孕激素包括不良代谢对母亲和胎儿的影响。

微生物可能是创世纪的炎症反应导致早产,和几个调查人员在大型和小型的研究寻求这一事实的转化应用抗生素的假设应该防止早产。然而,2007年没有审查的证据表明,抗生素治疗的女性风险预防早产(109年]。不同的纸(110年)得出结论:大环内酯物或者克林霉素在怀孕中期女性早产的风险并降低早产的风险,但甲硝哒唑风险增加。一旦膜过早破裂,抗生素治疗而不是预防早产的引入提供了许多好处包括交付后的可能性大于膜破裂后48小时,和减少绒毛膜羊膜炎(111年]。科学表明,早产是一个级联的一部分表明抗生素不太可能改变炎症级联过程中一旦被启动。

炎症相关的另一个教训所暗示的概念级联的触发启动分娩是我们需要开发更好的理解如何管理触发器。抗生素在一般条款代表钝器,简单地将抗生素广泛引入产科护理不能指望文献已经证明是有效的。每个孕妇都有丰富的植物,植物个体之间的不同。发现的一些生物一般的植物有一个名声有害,而消除这些生物没有影响早产(112年]。个人也会有独特的遗传背景,才刚刚开始是不同的微生物与免疫反应有关。我们仍在发现的过程中微生物存在于不能培养的正常菌群,但只有通过分子发现方法。此外,催促着我们仍然在努力识别每一个生物病原体或nonpathogen,这是一个人工,有时还适得其反的微生物。基于更好的方法来解开宿主相互作用的复杂性,开发新的分子靶点将在未来。

在这篇文章中,我们也注意到,最近的研究表明,有一些机械的细节差异出生,出生与孕激素撤退和沉淀细菌引发的毒性模式识别受体分子如TLR或点头。继续研究可能在这些途径识别有用的目标,但有趣的是,信息表明孕激素调节的终端步骤交付级联(前列腺素和一氧化氮)表明孕激素的作用可能会增加在未来,取决于设计良好的和适当的研究调查的结果有效性、仔细定义的人口研究,和不良反应的调查管理药物干预后母亲和她们的婴儿。转化研究将继续作为一个科学的延伸,识别新靶点阻断早产,但设计安全而有意义的研究提供有用的证据表明,真正能为临床实践调查人员将是一个挑战,临床医生和资助机构应对决定哪些方法是最合适的,有前途的临床试验。

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