和1,2,5-恶二嗪一些新的1,2,4-三嗪衍生物的合成与抗菌活性

摘要

1,2,4-三嗪和1,2,5-恶二嗪衍生物2-12从处理过的1,3-恶唑酮获得（1）与苯肼或羟胺盐酸盐。氯三嗪衍生物3通过与不同试剂的缩合反应，得到了新的四唑三嗪和三嗪喹唑啉酮的熔融衍生物。1，2，5-恶二嗪已被用作熔融吡唑恶二嗪衍生物的合成子。利用显微分析和光谱数据建立了化合物的组成。对一些新化合物的抗菌活性进行了评估。

1.介绍

因为它们的用途作为中间体用于新杂环的合成和稠杂环化合物的吖内酯化学研究的重要性依然不减。1,2,4-三嗪衍生物表现出抗真菌[1，2]，抗HIV [3]，抗癌[4]， 消炎（药 [五]，镇痛[6]，和抗高血压[7]活动，除了它们作为除草剂，农药和染料[8，9]。恶二嗪的药理功效也为人所知;1,3,4-恶二嗪衍生物具有抗菌、调节心血管植物生长、杀螨、杀线虫、杀虫和抗惊厥等作用[10，11]。此外，恶二嗪是在替尼达普前药或内酰胺抗感染剂的合成中有价值的中间体，特别是在碳青霉烯和青霉烯[合成12-14]。相反，1,2,5-恶二嗪不是很常见的杂环体系。

这些系统的合成和反应性进行全面审查已经报道斯莫利[15]。鉴于这些观察，本工作往往利用“（Z）-4-（4-甲氧基亚苄基）-2-苯基恶唑-5（4H） - 酮” [16]为新-1,2,5-恶二嗪和1,2,4-三嗪衍生物的合成。

2.结果与讨论

“（Z）-4-（4-甲氧基亚苄基）-2-苯基恶唑-5（4H） - 酮”（1）通过与马尿酸反应而合成pPERKIN-锥形反应条件下如-anisaldehyde在文献中报道[16]。

恶唑酮的反应1用在乙酸（冰醋酸）苯肼和稠合的乙酸钠，得到1,2,4-三嗪-6（5H） - 酮衍生物（2). 化合物2可存在于内酰胺 - 内酰亚胺互变异构体（2A和2B），but the lactam form is thermodynamically more stable because the oxo form is more stabilized by 54.4 kJ mol^-1比烯醇形式[17]。的结构2可以从它的光谱特性来推断。该IR spectrum showed a band correlated with C=O lactam at 1690 cm^-1。此外，¹HNMR光谱表明在与NH质子相关联的低磁场区域中的一个宽的单峰信号。

回流的化合物2用磷酰氯和五氯化磷产生氯三嗪衍生物3其被用作用于新三嗪衍生物合成子（方案1)。氯代反应3用水合肼，得到肼衍生物4。化合物光谱数据4确立了其建议的结构。属于NH，NH其IR光谱显示出吸收谱带₂，和C = N基团。该¹HNMR谱显示了与NH的两个质子相对应的可交换的宽单重态信号₂和其它在用于NH质子的低磁场区域。

化合物的结构4通过在乙酸酐中回流化学成立，得到ñ，ñ′-二乙酰衍生物五（方案2). 化合物的结构五红外光谱也推断出在1726、1701 cm处存在两个强吸收带^-1为C = O基团（由于对称和反对称拉伸ñ二乙酰基组）。

¹HNMR谱呈强单态信号(δ2。28 ppm) for the two magnetically equivalent CH₃质子，除了NH质子的一个宽的单重态信号。质谱证实了五（实验示出）。

还有，氯三嗪的治疗3用乙酸中的叠氮化钠，得到8-（4-甲氧基亚苄基）-5,8-二氢-5,6- diphenyltetrazolo [1,5-F] [1,2,4]三嗪（6）（方案3)。

有趣的是，要注意的是回流氯三（3)与邻氨基苯甲酸在“醋酸”中得到了三嗪基-喹唑啉酮衍生物7。化合物7的结构从光谱数据中得到了阐明。红外光谱显示出吸收波段特征υC=O at 1678 cm^-1。

除此之外¹化合物7的HNMR光谱显示从用于与所提出的结构和谐芳族和脂族质子低到高场的信号的不同的质子。化合物的质谱7给了我们关于结构，其中被显示有一些重要的峰的分子离子峰一起（基峰）的稳定性的良好指示。

恶唑酮的治疗1与北半球₂OH·HCl的吡啶，得到Z-可配置异构体加合物可以有两个可能的结构中的一种，恶草直- 8或imidazoloneZ-9（方案4)。红外光谱在3240厘米处呈现出两个波段^-1对于ñH和1700 cm^-1用于CO基团。羰基的较低频率支持的六元恶二嗪结构直- 8。该¹化合物的光谱HNMR直- 8显示内酰胺 - 内酰亚胺互变异构体的混合物Z-8a型和Z-8b型in a 1 : 4 ratio such that two absorption singlet signals for the two methoxy protons are given besides extra exchangeable broad signals due to the OH proton forZ-8b型。

配置分配为Z式异构体，可能是由于在乙烯基质子的前冲值δ7。17 ppm that is more deshielded by the anisotropic effect of the carbonyl group.

恶二嗪的结构直- 8通过其与乙酸酐乙酰化得到进一步的支持，给予ñ乙酰衍生10（方案五)。

化合物的红外光谱10不显示与NH质子对应的任何吸收带；相反，它在1775 cm处显示宽的吸收带^-1对于两个C=O基团。¹化合物的核磁共振10与实验结果吻合较好。从质谱图得到的对所建议结构的进一步支持揭示了正确的分子离子峰以及一些重要的峰（基峰）。

化合物的烷基化8通过处理化合物的溶液的8与在碳酸钾的存在下氯乙酸乙酯丙酮，得到羧酸衍生物11。化合物的IR113432 cm处出现吸收带^-1对于υ以及1696 cm处的强吸收带^-1对于C=O组。而且¹HNMR谱显示两个亚甲基质子在3.83 ppm处有一个单重态信号，与COOH质子相关的是一个宽的单重态信号。

此外，回流11有N₂H₄·H₂○在乙醇布置意想不到熔融吡唑并 - 恶二嗪衍生物12。化合物的结构12可以从光谱数据来推断。该红外光谱没有对应于NH和CO基团的任何吸收，而¹核磁共振谱图显示化合物的结构12（实验示出）。

所提出的途径化合物的形成12在方案说明6。

3.生物活性

一些合成的化合物的抗微生物的筛选是使用纸片纸片扩散法进行。化合物的可能的抗微生物活性2，3，6其中7个在包括革兰氏阳性菌在内的4种标准微生物上进行了研究，金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌和革兰氏阴性菌，大肠杆菌除了木耳黑曲霉。将得到的结果示于表1。环丙沙星（CIP）和红霉素（CN）作为抗菌剂和两性霉素（AM）为充当阳性对照的抗真菌剂的标准溶液。

得到的结果强调，“化学试剂象征”的事实2表现出中等的活性黑曲霉(真菌)和那个化合物7只显示低活性金黄色葡萄球菌（革兰氏阳性细菌）。该化合物6和3显示出中等的活性对阵双方“金黄色葡萄球菌”和“枯草芽孢杆菌”（革兰氏阳性细菌）。

4.实验

所有的熔点未经校正，并在Gallenkamp电动熔点仪进行测定。使用在Thermo Fisher Scientific公司的Nicolet 7600 FTIR（USA）红外在艾因夏姆斯大学科学系的中心实验室，分光计溴化钾磁盘的红外光谱被记录下来。¹HñMR spectra were recorded at 300 MHz on a Gemini 300 BB NMR spectrometer using tetramethylsilane (TMS) as the internal standard in deuterated dimethylsulphoxide (DMSO-d₆)在主要的国防化学实验室。质谱是在爱资哈尔大学真菌学和生物技术区域中心70 eV运行的Shimadzu GCMS-QP-1000EX质谱计上记录的。元素分析在开罗大学微量分析中心的PerkinElmer 2400 CHN元素分析仪上进行。用薄层色谱法对默克Kiesel凝胶60 F进行检测₂₅₄铝支持板。该spots were detected by UV irradiation at 254–365 nm [18]。

4.1条。（Z） -4-（4-甲氧基苄叉）-2-苯基恶唑-5（4H）-酮(1）

该化合物根据在[描述的方法合成16]。

4.2。5-（4-甲氧基亚苄基）-1,2-二氢-2,3-二苯基-1,2,4-三嗪-6（5H） - 酮（2）

恶唑酮溶液1(0.01 mol) in acetic acid (30 ml), phenyl hydrazine (0.01 mol) and fused anhydrous sodium acetate (0.2 gm) were added. The reaction mixture refluxed for 3 hrs. The solvent was distilled under reduced pressure, and the residue was poured onto crushed ice. The solid obtained was filtered off and recrystallized from ethanol to give compound2。产率60％;黄色晶体;熔点224-226℃（乙醇）;IR（KBr压）（υ， 厘米^-1）：3248（NH），3066（CH_芳香），2955（CH_烷基），1708（C = O），和1638（C = N）;¹HNMR (DMSO -d₆）δ：3.98（S，3H，OCH₃），6.61（S，1H，= CH），6.76-7.56（M，10H，芳-H），8.06（T，2H中，Ar-H），8.27（d，2H，芳-H，Ĵ = 6.6 Hz), and 8.96 (br.s, H, NH, exchangeable); MS (70 eV) 米/ž（％）：369（M⁺34),327(4),262(5),103年(18),91 (88),77 (37)65（100）， 52(5)和44(10)。肛交。关于C₂₃H₁₉Ø₂ñ₃(396.42):C (74.78);H (5.18);N (11.37)。发现:C (74.65);H (5.07);N (11.12)。

4.3。(5)- 4-Methoxybenzylidene 6-chloro-2、5-dihydro-2 3-diphenyl-1, 4-triazine (3）

的混合物2（0.01 mol）和五氯化磷（0.01 mol）在三氯氧磷（30 ml）中在水浴上回流6小时。然后将反应混合物逐渐倒入碎冰上。将所得固体过滤并从苯中再结晶得到化合物3。产率90％;淡棕色晶体;熔点160-162℃（苯）;IR（KBr压）（υ， 厘米^-1)：3068（信道_芳香），2935（CH_烷基)，和1600（C=N）；¹HNMR (DMSO -d₆）δ：3.72（s，OCH）₃），6.86（S，1H，= CH），和7.20-7.93（M，14H中，Ar-H）;MS (70 eV) 米/ž（％）：387.75（M⁺，7），356（14），328（5），235（3），194（8），104（5），93（13），77（100）， 62(30)。肛交。关于C₂₃H₁₈上₃CL（387.86）：C（71.22）;H（4.68）;和N（10.83）。实测值：C（70.94）;H（4.77）;和N（10.51）。

4.4条。1-（5-（4-甲氧基亚苄基）-2,5-二氢-2,3-二苯基-1,2,4-三嗪-6-基）肼(4）

复合3(0.01 mol)和水合肼(0.01 mol)在乙醇(20 ml)中回流12小时。将冷却至室温后得到的固体产物过滤并从乙醇中再结晶得到化合物4。收益率88%;无色晶体;一下。170 - 172°C (EtOH);IR（KBr压）（υ， 厘米^-1）：3300，3220（NH，NH₂)，3065（信道_芳香),2957 (CH_烷基)和1604 (C=N);¹HNMR (DMSO -d₆）δ：3.72（s，OCH）₃)，4.00（br.s，2H，NH₂），6.43（S，1H，= CH），7.85-7.95（M，14H，ARH），和8.97（br.s，1H，NH，可交换的）;MS (70 eV) 米/ž（％）：383（M⁺，2），352（1），277（5），189（8），107（8），70（100），58（2），和44（17）。肛交。关于C₂₃H₂₁ñ_五O（383.45）：C（72.04）；H（5.52）；和N（18.26）。发现：C（71.66）；H（5.21）；和N（17.95）。

4.5。ñ' - （5-（4-甲氧基亚苄基）-2,5-二氢-2,3-二苯基-1,2,4-三嗪-6-基） -ñ-acetylacetohydrazide（5）

的解决方案4(0.5 gm)在乙酸酐(15ml)中回流加热6小时。溶剂在减压下蒸馏，残渣倒在碎冰上。所得固体经过滤后再重结晶得到化合物五。产率90％;白色结晶;熔点108-110℃（乙醇）;IR（KBr压）（υ， 厘米^-1）：3445（NH），3066（CH_芳香)， 2956, 2923, 2852 (CH_烷基)，1726，1701（C=O）和1640（C=N）；¹HNMR (DMSO -d₆）δ: 2.28(秒，6小时，2秒₃)，3.83（s，3H，OCH）₃），7.00（S，1H，= CH），7.07-7.92（M，14H，ARH），和8.32（br.s，1H，NH，可交换的）;MS (70 eV) 米/ž（％）：467（M⁺，8），424（1），368（13），360（7），352（24），327（25），273（8），235（7），194（2），141（3），91（66），和42 (100). 肛门。C的计算₂₇H₂₅ñ_五Ø₃（467.52）：C（69.36）;H（5.39）;和N（14.98）。实测值：C（69.12）;H（5.50）;和N（15.18）。

4.6。氯三嗪衍生物的反应（3）一些亲核试剂

4.6.1。一般程序

复合3(0.01 mol) and sodium azide or anthranilic acid (0.01 mol) refluxed in acetic acid “glacial” (20 ml) for about 10–12 hrs. The solid product formed was filtered off and then recrystallized from ethanol to give compounds6和7， 分别。

4.7条。8-（4-甲氧基苄叉）-5,8-二氢-5,6-二苯基四唑[1,5-f][1,2,4]三嗪（六）

产率75％;红色晶体;熔点150-152℃;IR（KBr压）（υ， 厘米^-1）：3065（CH_芳香），2976，2837（CH_烷基），1600（C = N），和1573（N = N）;¹HNMR (DMSO -d₆）δ：3.78（S，3H，OCH₃）和6。76-7。94(m, 15H, ArH + CH=); MS (70 eV) 米/ž（％）：394（M⁺，4.5），354（37），325（2），250（11），133（5），107（18），67（4），和48（100）. 肛门。C的计算₂₃H₁₈ñ₆O（394.43）：C（70.04）;H（4.60）;和N（21.31）。实测值：C（70.31）;H（4.73）;和N（20.90）。

4.8。4-（4-甲氧基亚苄基）-1,2-二苯基-1H- [1,2,4]三嗪并[6,1-b]喹唑-10（4H） - 酮（七）

产率80%；灰白色晶体；m.p.128–130°C；红外光谱（KBr）(υ， 厘米^-1):3049 (CH_芳香)，2944，2844（中国_烷基），1678（C = O），和1597（C = N）;¹HNMR (DMSO -d₆）δ：3.70（S，OCH₃），6.42（S，1H，= CH），和6.87-8.44（M，18H，ARH）;MS (70 eV) 米/ž(%):470 (M⁺，7），443（3），369（6），352（6），294（15），194（1），185（3），162（4），134（3），107（7），91（64），和43（100）. 肛门。C的计算_三十H₂₂ñ₄Ø₂（470.52）：C（76.58）;H（4.71）;和N（11.91）。实测值：C（76.17）;H（4.33）;和N（11.54）。

4.9。（4Z）-4-（4-甲氧基亚苄基）-6-苯基-2H-1,2,5-恶二嗪-3（4H） - 酮（八）

恶唑酮溶液1在吡啶（30 ml）中加入（0.01 mol）盐酸羟胺（0.01 mol）。反应混合物回流3小时。溶剂减压蒸馏，残渣倒在碎冰上。将所得固体过滤并再结晶得到化合物8。产率53％;黄褐色针;熔点195-197℃（乙醇）;IR（KBr压）（υ， 厘米^-1）：3202（NH），3068（CH_芳香），2962（CH_烷基），1700（C = O），和1675（C = N）;¹HNMR (DMSO -d₆）δ: 7.17 (s, 1H, =CH), 6.92–8.31 (m, 18H, ArH + =CH), forZ-8a型：3.82（s、3H、OCH₃），9.81（br.s，1H，NH，可交换的），用于Z-8b型：3.75（S，OCH₃），和11.23（br.s，1H，OH，可交换的）;MS (70 eV) 米/ž(%):294 (M⁺，37），278（40），267（1.5），263（1），91（88），234（1.1），186（6），146（12），119（16），107（1.3），77（97），59（15），和40（100）. 肛门。C的计算₁₇H₁₄Ø₃ñ₂（294.31）：C（69.38）;H (4.79);和N（9.52）。实测值：C（68.98）;H（4.52）;和N（9.36）。

4.10。4-（4-甲氧基亚苄基）-2-乙酰基-6-苯基-2H- 1,2,5-恶二嗪-3（4H） - 酮（十）

解决方案8(0.5 gm) in acetic anhydride (20 ml) was heated under reflux for 3 hrs. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was poured onto crushed ice. The solid obtained was filtered off and recrystallized from ethanol to give compound10。收益率87%;黄色晶体;一下。124 - 126°C (EtOH);IR（KBr压）（υ， 厘米^-1）：3087（CH_芳香），2940，2840（CH_烷基)、1775、1700 (C=O)和1651 (C=N);¹HNMR (DMSO -d₆）δ: 3.82 (s, 3H, CH₃)， 3.84 (s, 3H, OCH₃），7.32（S，1H，= CH），和7.04-8.30（M，9H，ARH）;MS (70 eV) 米/ž（％）：336（M⁺，25），294（1.5），251（21），234（17），186（47），159（6），143（100），107（12）和77（29）。肛门。C的计算₁₉H₁₆ñ₂Ø₄(336.34):C (67.85);H (4.79);N (8.33)。发现:C (67.74);H (4.67);和N（7.95）。

4.11条。2-（4-甲氧基苄叉）-6-苯基-4H-1,2,5-恶二嗪-3-氧基）乙酸（十一）

化合物的混合物8（0.01 mol）和氯乙酸乙酯（0.01 mol）在丙酮（25 ml）和碳酸钾（0.9 gm）中回流10小时。溶剂在减压下蒸馏出来，残渣倒在冰水上。将固体产物过滤并从稀释的乙醇中再结晶得到化合物11。产率40％;橙色晶体;熔点280-282℃（乙醇稀）;IR（KBr压）（υ， 厘米^-1）：3432（OH），3073（CH_芳香)， 2981,2846 (CH_烷基），1696（C = O），和1597（C = N）;¹HNMR (DMSO -d₆）δ：3.78（S，OCH₃)、3.83 (s, 2H, CH₂），6。96-8。24(m, 9H, ArH + =CH), and 11.99 (br.s, 1H, OH, exchangeable); MS (70 eV) 米/ž(%):352 (M⁺，12），334（4.7），294（14），235（1.6），117（15），77（12），69（100），和41（34）。肛门。C的计算₁₉H₁₆ñ₂Ø_五（352.34）：C（64.77）;H（4.58）;和N（7.95）。实测值：C（64.39）;H（4.32）;和N（7.68）。

4.12。(5)- 4-Methoxyphenyl 3-phenylpyrazolo[3上][1、2、5]oxadiazine（十二）

变成了化合物的溶液11(0.01 mol) in ethyl alcohol (20 ml), hydrazine hydrate (0.015 mol) was added. The reaction mixture refluxed for 6 hrs. The solvent was distilled under reduced pressure, and the residue was poured onto crushed ice. The solid obtained was filtered off and recrystallized from ethanol to give compound12. 收率：58%；粉红色针叶；m.p.155–157°C（EtOH）；红外光谱（KBr）(υ， 厘米^-1）：3015（CH_芳香），2937，2844（CH_烷基)，和1606（C=N）；¹HNMR (DMSO -d₆）δ：3.81（S，OCH₃）和7。02–8.61 (m, 10H, ArH + =CH); MS (70 eV) 米/ž（%）：304（米⁺，8），276（6），227（1），195（1.4），185（3），119（9），107（8），91（10），77（79），70（23），57（100），和54（12）。肛交。关于C₁₇H₁₂ñ₄Ø₂（304.30）：C（67.10）;H（3.97）;和N（18.41）。实测值：C（66.72）;H（4.25）;和N（18.12）。

数据可用性

仪器数据包括IR、mass、HNMR和用于支持本研究结果的元素分析数据。

的利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

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