粪便微生物群移植:一种新的治疗尝试从直觉到大脑

文摘

肠道菌群失调密切相关,各种肠道和extraintestinal疾病。粪便微生物群移植(FMT)是一种生物疗法,通过转移从健康人肠道微生物群病人为了重建肠道微生物区系后者。它已经被证明是一种有效治疗复发性艰难梭状芽胞杆菌感染。研究表明,肠道微生物群中扮演一个重要的角色在神经和精神疾病的病理生理学microbiota-gut-brain轴。因此,重建健康的肠道微生物群是一个有前途的治疗脑疾病的新策略。我们回顾了肠道微生物群的最新研究作用在不同的神经系统疾病以及FMT在神经系统中的应用的背景下,精神,和其他神经系统相关的疾病(帕金森病、阿尔茨海默氏症,多发性硬化症、癫痫、自闭症谱系障碍,双相情感障碍,肝性脑病,神经性疼痛,等等)。

1。介绍

肠道微生物群通常被认为是一个“看不见的器官”,极大地影响人类健康和疾病。发现了超过100万亿个微生物在人类胃肠道(GI),编码接近3000,0000个基因与人类基因组内的23000个基因(1,2,维持不同的生理活动之间的平衡是至关重要的。之间的相声胃肠道和中枢神经系统,通常被称为肠脑轴,在神经系统疾病的病理生理学中起着重要的作用。越来越多的研究显示,菌群失调会导致或加剧各种神经和精神疾病,如帕金森病(3,4),阿尔茨海默病(5- - - - - -7),自闭症谱系障碍(8),多发性硬化(9),癫痫(10]。此外,神经功能障碍患者经常出现胃肠道症状(11],它凸显了致病作用的肠道神经病理进展和治疗提供了一个坚实的理由针对这些疾病的肠道微生物群(表1)。当前治疗针对肠道菌群包括使用抗生素、益生菌、益生元,synbiotics,粪便微生物群移植(FMT)需要移植功能微生物群的健康个体进入胃肠道的病人。FMT可以重建健康的肠道微生态学和改善临床症状。除了直接的胃肠道疾病的治疗效果,FMT也已被证明能够改善神经和心理症状,调节肠脑轴(图1)[12]。在这次审查中,我们总结了肠道微生物群在不同的神经系统疾病,以及当前应用程序的各神经和精神疾病和FMT讨论潜在的机制和未来的发展方向。

2。神经系统疾病

研究[46- - - - - -48]表明,胃肠道和居民微生物群容易与帕金森病相关的神经功能障碍,阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、癫痫、中风。肠脑轴是由肠上皮屏障的破坏造成不利影响,肠神经元的损失,和促炎细胞因子的生产过剩。此外,肠道微生物丰度和多样性在神经系统疾病中产生的重大变化,特别是细菌产生抗炎因子。FMT可以显著调节肠道物种的丰富性和恢复抗炎细菌的比例,因此越来越被认为是治疗神经系统疾病(表2)。

2.1。帕金森病

帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病,其特征是积累的路易小体(69年]。PD患者经常出现便秘等胃肠道症状(70年]。根据肠道PD起源的理论,一个prion-like神经营养蛋白错误折叠α-核蛋白(αsyn)和从胃肠道运送至中枢神经系统(CNS) [71年]。帕金森病小鼠模型的研究已经证实αsyn确实可以从肠道转移到大脑跨越血脑屏障(72年]。与此一致的是,几项研究[3,4,73年,74年]报道相当大的区别健康个体的肠道微生物组成和代谢产物和PD患者。Scheperjans et al。73年)相比,PD患者的粪便微生物与72名健康控制和检测的发病率降低77.6%Prevotellaceae在前。此外,PD患者的体位不稳定和步态困难与大量的增加呈正相关肠杆菌科,暗示诱发microbiota-gut-brain轴之间的联系和疾病进展。此外,沙et al。4)观察到更大比例的LPS-producing促炎的细菌(例如,Ralstonia)和减少细菌产生抗炎短链脂肪酸(SCFAs)(例如,Blautia,Coprococcus,Roseburia,Faecalibacterium在PD患者的肠道。研究[75年,76年)表明,左旋多巴能被肠道微生物代谢成多巴胺酪氨酸脱羧酶,这是不容易受到芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂如卡比多巴。此外,无菌αsyn overexpressing(麻生太郎)小鼠表现出不太严重的电动机和消化系统症状(便秘),以及较低的小胶质细胞激活SPF同行相比(77年),这表明肠道微生物群是直接参与帕金森病的发展。

与上述一致,太阳et al。78年]表明,FMT从健康小鼠显著提高PD小鼠运动功能,减轻肠道炎症和神经炎症和增加多巴胺和5 -羟色胺的水平。抗炎作用是通过TLR4 / bk1 / NF -介导的κB /肿瘤坏死因子-α道路封锁,小胶质细胞和星形胶质细胞的活性降低,增加生产SCFAs。相比之下,FMT从PD小鼠病理影响健康的接受者。黄等。49)最近报道,三轮FMT一周时间内改善便秘和电动机PD病人腿震颤等症状。然而,震动FMT 2个月后复发,而便秘松了一口气后3个月。

2.2。阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,其特征是认知能力下降造成的损失的神经元和突触后沉积的神经原纤维缠结(非功能性测试)和淀粉样蛋白错误折叠β(一个β)蛋白质斑块79年]。几项研究[5,6]表明AD患者肠道微生物群组成明显不同于健康的老年人。例如,AD患者有更高的相对丰度LPS-producing细菌等Burkholderiaceae,Staphylococcaceae,Porphyromonas gingivalis,丙酸菌属曼秀雷敦,以及肠内真菌与健康对照组相比。此外,脑淀粉样变患者(艾米+)和认知障碍有更多的促炎的细菌的粪便和更高水平的循环炎症细胞因子(il - 6、il - 1β等)相比,健康的个人和艾米——患者(80年- - - - - -84年]。同样,均et al。85年]还发现高循环的il - 6水平,il - 1βCXCL2和NLRP3和其他炎症相关的因素,以及减少抗il - 10的水平艾米+患者相对于控制和艾米-病人。此外,艾米+病人显示低丰度的真细菌rectale和丰富的高大肠杆菌、志贺氏杆菌与健康对照组和艾米-病人。之间未发现明显正相关的促炎因子水平和丰富的大肠杆菌、志贺氏杆菌。一些种类的细菌分泌神经递质和改变突触可塑性的表达,这可能在AD的发病机制中发挥作用(86年]。除了这些直接影响,肠道细菌的一些变化可能间接促进广告(通过触发神经炎症87年]。符合这一假说,有报道称益生菌可以改善认知功能不仅动物模型,而且广告认知障碍患者或成人(88年- - - - - -90年]。此外,与年龄相关的认知能力下降也可能伴随的减少相关抗炎人类肠道中细菌的数量(91年,92年]。

最近的研究(93年,94年)表明,肠道微生物群antibiotic-mediated损耗的缓解β病理学和神经炎症小鼠模型的广告,和抗生素的疗效部分逆转FMT从公元后老鼠。此外,无菌鼠接受健康的老老鼠粪便严重认知功能相比,年轻的老鼠粪便的接受者由于粪便水平较低的神经系统相关的代谢物(如GABA)在前(95年]。金等。96年)粪便微生物群从卫生控制小鼠移植到最近开发广告病理学与淀粉样蛋白和神经原纤维缠结(ADLPAPT)转基因小鼠模型,观察到显著减少脑淀粉样斑块,非功能性测试和反应性胶质增生,改善认知和记忆功能有关。领唱者[50]报道的情况下一个82岁的广告显示,缓解的病人艰难梭状芽胞杆菌感染(CDI)症状在收到一个FMT从他85岁的妻子和一个负凳子测试2个月后。有趣的是,minimental状态检查(MMSE)病人的分数从20(轻度认知障碍)增加到26 FMT(正常的认知功能)2个月后,他的记忆力和情绪显著改善(MMSE得分29)4和6个月后,分别。

2.3。多发性硬化症

多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病与不确定的病因,尽管遗传,感染,和环境因素牵扯主要病理因素(97年]。肠道微生物群调节生产的髓鞘在老鼠的前额叶皮层98年,99年和维持血脑屏障的完整性One hundred.通过生产SCFAs [101年]。这是暗示肠道微生物组特异表达的女士由于血脑屏障完整性的损失也是一个红衣主教这种疾病的迹象。除了直接参与脱髓鞘和血脑屏障破坏,肠道微生物群(及其代谢物也调节神经炎症102年- - - - - -104年),虽然确切的肠道微生物和医学相关神经炎症之间的关系需要进一步研究。MS患者的肠道微生物群的相对丰度较低Treg cell-inducing细菌(9,105年),这可能会增加周边Th1和Th17细胞的比例(98年]。此外,医学患者的复发风险相关的损耗Fusobacteria,门厚壁菌门的扩张,古生菌的存在(Euryarchaeota) [106年]。口服填喂法与普氏菌histicola不仅减少症状的严重程度在女士的小鼠模型,但也减少了Th1和Th17细胞的数量,同时增加的Treg细胞(107年]。一个随机对照试验(RCT) 40 MS患者表明益生菌(嗜酸乳杆菌,干酪乳杆菌,双歧杆菌bifidum,乳酸菌酵母)补充12周显著增加引发的循环水平和TNF -α和改进扩展残疾状态量表(eds)分数(108年]。

女士最好的临床和病理生理学特征模拟的实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)小鼠模型109年]。口服填喂法粪便微生物群的MS患者症状加剧了老鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎和抗炎细胞因子il - 10的水平下降98年,110年]。李等人,同样表明了FMT从健康小鼠减轻症状的老鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎通过减少小胶质细胞和星形胶质细胞的活性和恢复血脑屏障完整性和轴突髓鞘形成111年]。FMT的疗效女士已报告在研究到目前为止只有两个51,52]。女士在一个患者二次进步与复发性CDI复杂,FMT减轻女士反复感染和预防疾病进展的然而,病人的eds分数稳定没有任何症状的改善。因此,尽管FMT有限的治疗效果;它有可能为MS患者提供长期利益(52]。此外,3 MS患者严重便秘FMT后能够正常排便,和他们的运动能力也显著提高51]。

2.4。癫痫

癫痫是一种慢性疾病,其特征是突然从大脑神经元异常放电,导致短暂的大脑功能障碍。个人对癫痫与遗传和环境因素有关,尽管大多数情况下的确切病因尚不清楚(16]。然而,肠道微生物的组成和分布在难治性癫痫患者与健康对照组明显(17,112年,113年]。彭et al。17)发现患者相比,非肠道壁厚菌门/拟杆菌和比例α多样性明显高于在耐药的病人。有趣的是,α后者的多样性是类似于健康对照组,最有可能由于罕见的异常增加细菌属等十八梭状芽胞杆菌,Atopobium,Holdemania,Dorea,Saccharibacteria,Delftia,Coprobacillus,Paraprevotella,瘤胃球菌属,Gemmiger,Akkermansia,奈瑟氏菌属,Coprococcus,梭菌属,Methanobrevibacter,Phascolarctobacterium,Roseburia。此外,大量的增加双歧杆菌属和乳酸菌与每年减少癫痫发作,生酮饮食减少癫痫发作的频率调节肠道微生物群(114年]。Sewal et al。115年)进一步观察到腹腔内注射LPS癫痫症状的频率增加,这是伴随着增加血脑屏障通透性和脑的促炎细胞因子水平。通过改变细菌抗生素可以预防癫痫发作的人口,尽管有证据表明,他们甚至可能诱发癫痫16]。此外,益生菌菌株等嗜酸乳杆菌,乳杆菌,干酪乳杆菌,乳酸菌helveticus,短乳,双歧杆菌lactis,唾液链球菌无性系种群。,酸奶在癫痫患者也表现出积极的效果116年,117年]。奥尔森et al。118年观察到移植的小鼠生酮微生物群的数量减少癫痫发作在一个更高的门槛。他等。53]报道的癫痫复杂与克罗恩病17岁的病人显示改善神经系统和肠道症状后三轮FMT的日期。用丙戊酸钠钠抗癫痫治疗是20个月后停止,而且没有观察到癫痫发作。

2.5。图雷特综合症

抽动秽语综合征(TS)是一种神经发育障碍,其特征是电动机和语音抽搐在童年119年]。廖et al。120年)发现,补充益生菌改善tic-like行为在老鼠身上,恰逢一个增加多巴胺和去甲肾上腺素的水平。30日研究小儿急性发作时神经综合症和儿童自身免疫性神经精神障碍与链球菌感染综合症患者显示一个明显不同的肠道微生物组成比健康对照组(18]。另一项研究发现,121年抗生素,有效降低链球菌感染也可以减轻抽搐紊乱有关。赵et al。54)报道,FMT消除无意识的清晰度,减少非自愿耸,增加注意力在儿科TS在8周。在一个开放的标签(临床试验55),11 TS患者经历了短暂的三轮FMT后发作严重下降。

2.6。肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合症

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合症(我交货)的特点是不明原因持续疲劳,失眠,认知障碍,发烧,姿势不宽容,淋巴结病,肠易激综合症。患者的肠道微生物群显著改变我交货(19),和微生物生态失调的程度影响疾病严重程度122年]。西迪et al。123年)观察到的相对丰度增加革兰氏阳性乳酸制造酸性物质在我的肠道细菌/ CFS患者,这可能降低粘膜pH值,提高渗透率。此外,从肠道乳酸的转移到血液可能的原因之一脑脊液乳酸水平的增加我的/ CFS患者[124年- - - - - -126年]。13不致病的肠道细菌的选择性移植通过结肠镜检查56)显著提高42/60我/ CFS患者肠道和其他症状。另外,7/12的患者随访显示,15至20年的完全缓解,指示FMT是一种很有前途的治疗我交货。

2.7。格林-巴利综合征

格林-巴利综合征(GBS)是一种由感染引起的麻痹性自身免疫性神经病变,特别是空肠弯曲杆菌胃肠道感染,或其他免疫刺激(127年]。弯曲杆菌病的先天免疫反应的特点是中性粒细胞和巨噬细胞的积累,炎症粘膜损伤,肠道屏障缺陷,吸收不良,最终导致腹泻带血(23]。小鼠接种空肠弯曲杆菌GBS患者显示增加自身抗体的水平和周围神经损伤128年,129年),表明肠道失调和GBS发病机制之间的密切联系。事实上,产生的有限合伙人之间的交叉反应空肠弯曲杆菌,周围神经节甘脂GBS的致病因素之一130年]。抗生素和FMT明显加快空肠弯曲杆菌间隙从受感染的老鼠131年]。此外,布鲁克斯et al。132年)观察到人类FMT增加了Th2小鼠感染和自身免疫性反应空肠弯曲杆菌。最后,外核有限合伙人空肠弯曲杆菌可以直接启动GBS的周围神经病变诱导产生神经毒性antiganglioside自身抗体(133年]。

2.8。中风

中风是一种急性脑血管意外表现为肌肉和感觉的弱点。研究表明,肠道微生物群的构成的中风患者与健康对照组明显不同(134年,135年),虽然有一些报告表明瞬态或没有变化136年]。此外,肠道失调的可能作用在中风是模棱两可的137年]。一项研究显示,中风发作减少肠蠕动α多样性,导致细菌过度生长,肠道屏障损伤,并增加内脏相关炎性免疫细胞浸润的淋巴组织和大脑,最终增加梗死体积(138年]。此外,肠道微生物群及其代谢物的易位也可能参与中风的发病机理(139年]。例如,trimethylamine-N-oxide由肠道微生物群可能与atherosclerosis-mediated心血管事件的风险更高,包括中风(140年,141年]。生命起源以前的治疗加剧了功能损害和炎症的小鼠模型中风,这增加了梗塞体积(138年,142年]。然而,移植健康的微生物群减少梗塞体积(138年),这表明FMT可以被认为是治疗中风患者。

2.9。肌萎缩性脊髓侧索硬化症和亨廷顿氏舞蹈症

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),也被称为运动神经元病(MND),是一种神经退行性疾病,其特征是进行性四肢萎缩,树干,胸部和腹部肌肉后上、下运动神经元损伤(143年]。ALS的老鼠模型显示了一个改变肠道微生物群结构和健康小鼠相比,如较低的相对丰度butyrate-producing细菌(144年]。虽然明确病理肠道微生物群在肌萎缩性侧索硬化症中的作用还没有被报道在人类26),FMT的临床潜力仍在探索(145年]。亨廷顿氏病是由一种常染色体显性遗传突变杭丁顿蛋白基因,在大多数情况下是遗传的。然而,几项研究已经涉及nongenetic因素发展的亨廷顿氏舞蹈症,如肠道微生物群。的血清代谢组学分析preonset和早期发病亨廷顿氏舞蹈症患者和健康对照组显示显著差异在肠道微生物群代谢物在所有组(146年),这表明微生物区系的变化确定疾病。肠道失调的作用在亨廷顿氏病的发病机理也被证实在小鼠转基因模型(29日]。然而,还需要进一步的研究来完全理解致病作用肠道微生物群及其代谢物的起源、发展、和亨廷顿氏舞蹈症的严重性。

3所示。精神疾病

越来越多的证据表明,肠道失调也有助于心理健康和精神疾病,如自闭症谱系障碍,双相情感障碍,抑郁、焦虑、强迫症、创伤后应激障碍、精神分裂症、并通过肠脑痴呆轴(147年,148年]。FMT了关注这些条件(表作为一个可行的治疗选择2)。

3.1。自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD)是一组神经发育障碍的特点是社会互动和重复性的变化,典型的行为(149年]。最近的研究表明,肠道微生物群落和代谢物的ASD患者不同于健康人(8,150年]。虽然假定的肠道失调和自闭症行为之间的关系已经建立在啮齿动物模型和人类被试,研究尚未充分证实肠道微生物群之间的因果关系和自闭症的症状。健康的成年人类肠道的主要类群拟杆菌(例如,拟杆菌和普氏菌)、厚壁菌门(例如,梭状芽胞杆菌,乳酸菌,瘤胃球菌属),变形菌门(例如,肠杆菌属),放线菌(例如,双歧杆菌属),占90%以上的肠道微生物群(151年,152年]。由于无菌鼠社会功能失调与野生型小鼠相比,肠道微生物群可能发挥重要作用在正常行为153年]。常规管理的益生菌,包括这种乳酸菌,乳杆菌,嗜酸乳杆菌,乳杆菌,双歧杆菌longum在一段3周,6个月大幅改善自闭症自闭症儿童(154年- - - - - -156年]。乳杆菌和安慰剂分别为40和35婴儿的头6个月生活在一个随机对照试验,和所有受试者随访超过13年。安慰剂组的6名婴儿被诊断为阿斯伯格综合症或在随访期间注意缺陷多动障碍而益生菌组中没有表现出任何自闭症的迹象,表明益生菌的早期管理可以减少患自闭症的风险(155年]。最近的一项研究表明,产妇饮食之间有因果关系,改变肠道微生物群,和社会行为。在女性新生儿与高脂肪饮食喂养的老鼠,雌性老鼠出生在高脂肪饮食和超过4周这种乳酸菌恢复肠道微生物多样性和显著提高他们的社会行为157年]。

沙龙等。158年)发现无菌鼠移植与ASD患儿粪便表现出相似的症状。此外,这些FMT接受者的后代也经历了这些症状,表明可变剪接ASD-related基因在大脑中。同样,从健康的仓鼠缓解FMT ASD-like孤独症的症状仓鼠模型(159年)通过减轻大脑氧化应激反应。在开放临床试验ASD患儿18日,FMT 7到8周可以显著改善消化系统症状(腹痛、便秘、腹泻和消化不良)和行为症状(32]。此外,FMT还提高了细菌通过显著增加了丰富的多样性双歧杆菌属,脱磷孤菌属,普氏菌。治疗效果持续8周后停止治疗。在另一项研究中,8/9的自闭症症状改善的FMT和抗生素治疗57]。赵et al。58自闭症24日)进行了一个开放标签个随机对照试验和24正常儿童FMT治疗,疗程2个月。尽管FMT改善行为和胃肠道症状,影响是暂时的。

3.2。双相情感障碍

双相情感障碍(BD)是一种情绪障碍,临床表现为明显的抑郁,躁狂发作,他们的组合。肠道微生物群的多样性和分类组成BD患者明显不同于健康人(36]。Painold et al。160年进一步表明,门放线菌和类Coriobacteria在双相障碍患者的肠道更丰富,而Ruminococcaceae和Faecalibacterium更丰富的健康对照组按16 s rRNA基因测序和LEfSE分析。他们还观察到微生物之间的负相关α多样性和持续时间的BD和识别细菌演化支与炎症状态有关,血清脂质、抑郁症状,氧化应激,人体测量学,在BD患者代谢综合征。胡锦涛et al。(35]分析了52双相障碍患者的肠道微生物区系和45控制和发现α多样性的未经处理的BD患者低于对照组,分别主要类群和拟杆菌门和厚壁菌门。此外,butyrate-producing细菌不太丰富的未经治疗的患者,这是喹硫平治疗后恢复。此外,益生菌补充一段3个月提高20双相障碍患者的认知和执行功能(161年]。

辛顿(59]报道的一个29岁的女病人诊断为I型dsm - iv BD曾用各种药物治疗,包括锂、拉莫三嗪、丙戊酸钠、喹硫平、奥氮平,和各种苯二氮卓类,导致显著的体重增加和穷人的生活质量。九轮FMT 11个月不仅缓解抑郁和狂躁,也帮助她减掉多余的体重并保持无症状而不使用其他药物。

3.3。抑郁症

抑郁症是一种常见的精神疾病通常表现为持续的感觉悲伤和对日常活动丧失兴趣。结果从遗传和环境因素,两者的结合,一个主要原因是压力162年]。越来越多的研究表明,肠道微生物群可以通过微生物群形状认知肠脑轴,和老鼠改变了微生物群通常表现出抑郁症行为(163年]。凯利和Borre [164年]分析了34个抑郁症患者的肠道菌群和33匹配健康受试者,发现微生物丰度和生物多样性减少的患者群。FMT从这些患者进入无菌鼠诱导类似抑郁的行为缺乏乐趣和焦虑等后者,随着水平的提高色氨酸。一个荟萃分析在2003 - 2019年间发表的71个研究[165年进一步表明,益生菌和益生元可以显著改善焦虑和抑郁的症状比未经处理或安慰剂控制和提供额外的好处其他疾病如肠易激综合症患者。

Zhang et al。163年]发现FMT抑郁症患者为无菌鼠导致抑郁行为在后者。抗生素治疗后被观察到了类似的结果。此外,FMT NLRP3-knockout显著提高小鼠的行为症状抑郁症的小鼠模型。同样,谢166年]还发现健康老鼠的粪便微生物群缓解抑郁症状。在最近的一个病例报告(60)的一个老女人被诊断为抑郁症,一个单一的FMT改善睡眠周期,食欲,和一般的情绪在4天的治疗。病人能够独立生活后2周,体重的增加。六个月后,她的体重恢复正常,便秘症状有所改善,而病人健康Questionnaire-9评分降低了从21到4。

3.4。焦虑

焦虑是最常见的一种类型的神经症和特点是紧张的感觉/担心没有明确目标,坐立不安,和自主神经功能障碍。临床上,分为慢性/广泛性焦虑症和急性焦虑或惊恐发作(167年]。大型病例对照研究(168年]表明,抗生素的使用增加了焦虑和抑郁的风险,以及风险与使用的频率增加,暗示诱发或肠道微生物群的辅助作用。此外,有证据表明,抑郁会导致二次肠道微生物群组成的变化,导致抑郁和菌群失调之间的监管反馈回路(169年]。SPF小鼠相比,无菌小鼠显示明显高于焦虑在高架迷宫测试,和JB-1口服益生菌菌株有效减少焦虑的行为和提高性能。此外,系统回顾21个研究包括1503例焦虑症认为microbiota-targeted疗法(41),包括益生菌补充剂,单一益生菌,双益生菌,多种益生菌,补充膳食纤维,低FODMAP饮食,可以缓解焦虑的症状通过调节肠道微生物群。

迪帕尔马et al。170年)移植粪便微生物群从健康控制和腹泻型肠易激综合征(IBS)患者(IBS-A)或没有焦虑成无菌鼠肠道功能和行为的变化进行了分析。小鼠的肠道微生物群与IBS患者的粪便移植显示独特的聚类特征相比,控制粪便接受者。焦虑行为决意与光明/黑暗偏好测验和平台跳测试,这表明IBS-A受体小鼠最偏爱光和显示延迟跳下一个高平台,两者都表明更高程度的焦虑。这些研究标明的参与肠道失调焦虑症状的严重程度。

4所示。其他系统相关的神经系统疾病

一些神经系统和心理疾病通常是复杂的消化系统症状。同样,一些疾病主要影响nonnervous系统可能也有神经系统组件,并通常表现为脑病。例如,失代偿性的肝性脑病和周围神经病变严重的肝硬化和糖尿病的并发症,分别和脓毒症患者经常出现谵妄、昏迷、和其他神经系统症状。这些脑病的肠道微生物群的作用越来越被认可,从而表明FMT对这些疾病的治疗潜力(表2)。

4.1。肝性脑病

肝性脑病(他)是肝硬化和严重的并发症引起的脑功能障碍。在肝硬化患者肝氨含量的增加温和他表明肠道失调的病理参与。例如,肝硬化患者的肠道有/没有温和的他经常港口urease-positive唾液链球菌在健康个体(缺席171年]。因此,唾液链球菌是一个有前途的治疗目标在肝硬化患者轻微的他。唱et al。43)证实,粪便微生物群可以预测肝硬化患者的临床预后和他,等乳酸菌,拟杆菌,Clostridium_incertae_sedisof,习梭状芽胞杆菌,与病人的死亡率有关。此外,川口等。172年]表明rifaximin改善肝脏和神经心理功能在肝硬化患者通过调整肠道微生物结构。

一个有前途的案例研究的57岁他由于酒精和丙型肝炎肝硬化患者(61年]表明,FMT除了乳果糖客观提高反应时间、血氨、和生活质量分数。然而,这些改进是瞬态和消退的基线水平在7周内FMT停止。此外,巴贾杰et al。62年)进行了一个随机对照试验的男性肝硬化患者诊断为复发性发现他和FMT降低住院率和提高这些患者的认知能力在五个月随访。在另一个临床试验由巴贾杰et al。63年FMT胶囊),管理他的病人恢复肠道微生物区系通过显著增加了丰富的双歧杆菌属和Ruminococcaceae和减少致病的属链球菌和韦永氏球菌属。FMT-induced肠道微生物群的变化导致十二指肠钙粘蛋白和defensin——的增加α5表达和降低血清il - 6水平和枸杞多糖。

4.2。神经性疼痛

神经性疼痛是由外围或中枢神经系统损伤(如神经损伤或化疗损伤)或糖尿病和特点是异常的感觉或疼痛即使正常刺激(173年]。肠道微生物群的组成和功能在糖尿病患者与健康对照组显著差异(174年]。FMT从传统饲养老鼠增加了胰岛素抵抗在无菌鼠(175年),而代谢综合征患者显示增加胰岛素敏感性FMT(后176年]。肠道微生物群还可以直接调节脊髓背根神经元的兴奋性或间接调节炎症的周边和中枢神经系统177年]。铂可引起周围神经病变和痛苦,但这种现象不是很明显在老鼠与抗生素清理或小鼠肠道微生物群的完全丧失。此外,如果FMT进行上诉老鼠,痛苦将会恢复,表明肠道微生物群对神经性疼痛(有影响178年]。另一项研究发现,益生菌缓解paclitaxel-induced神经性疼痛的特点在体外(179年),虽然他们的有效性依赖于类型的神经性疼痛。例如,这种乳酸菌或双歧杆菌属没有有效的对神经性疼痛引起的慢性压迫损伤大鼠(180年]。

一个案例研究64年]的女人与2型糖尿病和糖尿病神经病变显示,两轮的FMT改善肢体疼痛和感觉异常,这是表现为减少视觉模拟疼痛评分(血管)和增加胫骨神经运动传导速度,没有任何明显的改善迹象EMG感觉功能障碍。此外,空腹血糖水平也降低和稳定,和糖化血红蛋白含量post-FMT有所下降。

4.3。Sepsis-Associated脑病

脓毒症是一种急性全身感染引起的各种致病菌侵入血液和快速增殖并产生致命的毒素。Sepsis-associated脑病是一个关键的神经脓毒症的表现,症状从精神错乱到昏迷。它发生在几乎70%的ICU患者ICU和医院更高的死亡率有关,以及糟糕的长期结果(包括认知和功能结果)(181年,182年]。和其他有害抗原分泌的毒素致病细菌或病毒产生的抗体可以中和antigen-primed B细胞。肠道微生物可以产生特定的B细胞的克隆扩张人口和增加产量的抗体,以防止感染扩散的(183年]。李等人发现,FMT有效改善空间记忆和脑电图异常LPS-induced脓毒症大鼠模型结合颈迷走神经切断术,和FMT的疗效可能通过迷走神经介导的(184年]。此外,一些病例报告表明non-CDI败血症患者ICU停留时间的延长,并发症包括菌血症、MDR细菌感染、呼吸衰竭、从FMT和器官功能障碍显著受益。总共5患者接受FMT,其中4显示临床改善,1死于non-FMT-related原因(65年- - - - - -68年]。

5。讨论

神经系统疾病是非常复杂和认知,电机,甚至全身表现。鉴于肠道失调是一个潜在的诱发因素的神经功能障碍,FMT-mediated恢复肠道微生物群可以拖延症状或神经系统疾病的进展通过免疫、内分泌、代谢和/或神经通路。肠道细菌产生的代谢物和细胞因子确定肠道和全身炎症,因此,肠道屏障功能。然而,有几个限制使用FMT治疗神经,精神,和心理疾病:(1)对于许多疾病,FMT仅限于动物模型的治疗效果和孤立的情况下。尽管人类粪便移植动物模型已经显示出令人鼓舞的结果,人类和动物的胃肠道和生理差异排除结果的外推生病或健康的人类。(2)粪便摄食行为中经常能观察到小鼠(185年)也会影响微生物群分析和FMT的功效。此外,动物关在同一个笼子里可能有一个更紧密的肠道微生物的结构,这也会影响结果。(3)FMT的功效取决于类型的抗生素、微生物组成、干预程序,和捐助者。这些因素的具体影响和FMT的潜在不利影响目前未知由于缺乏长期随访和适当的控制。因此,它是至关重要的建立科学的标准来衡量FMT的治疗效果186年]。(4)肠道微生物群的作用在神经系统的早期发展也需要阐明。例如,一项研究表明,39岁的婴儿α肠道微生物群的多样性也与功能连通性之间的辅助运动区和下顶叶小叶,这功能连通性影响认知水平在2岁(187年]。(5)许多成功案例的FMT治疗神经系统疾病/精神疾病通常有明显的胃肠道症状,和神经系统症状的改善/精神症状也与胃肠道症状。神经系统疾病患者/精神疾病但没有明显的胃肠道症状,FMT的疗效是否会减少或不变也值得我们关注。

尽管有前景的结果,目前FMT的临床应用的基本原理是基于动物模型和一些案例报告和临床研究。大规模的随机双盲对照试验仍需要澄清FMT在神经系统疾病的作用。目前,33岁的潜在疗效的临床试验正在进行精神和神经系统疾病(FMT表3)。此外,交付粪便微生物群的模式也需要改善。虽然一种荚膜是病人更舒适,粪便细菌液体清洗/选择性微生物群的形式移植(188年,189年)可能更有效地减少潜在的副作用。

数据可用性

可以按照客户要求的数据回顾从相应的作者(Y.Q.N.和Y.J.Z.)。

的利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

作者的贡献

H.M.X.,H.L.H., and Y.L.Z. are involved in the design of the study and drafting of the article. H.L.Z. and J.X. are involved in the statistical analysis and interpretation of the data. D.W.S. and Y.D.L. are involved in the design of the figure and tables. Y.J.Z. and Y.Q.N. planned and directed the project and interpreted the results. All authors read and approved the final manuscript. H.M.X., H.L.H., and Y.L.Z. contributed equally to this article.

确认

这项工作得到了国家自然科学基金的赠款中国(81700487,81871905),广东省医学科学技术研究基金(A2019243)、广州市科技计划项目(202002020012,202002020012,202002030293),和创新的临床技术广州(2019 gx05)。

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