辅助高压氧治疗难治性克罗恩氏病:一项观察性研究

文摘

背景和目的。病人可能经历的并发症治疗克罗恩病(CD)即使与最佳的药物治疗策略。以往的数据表明高压氧治疗的疗效(HBOT)在管理复杂的CD。然而,没有共识关于最优治疗方案的会话数量和持续时间。本研究的目的是调查的功效HBOT在CD患者耐火材料常规医疗管理。方法。本研究包括病人HBOT治疗下列并发症:肛周的fistulizing克罗恩氏病(pCD), enterocutaneous瘘管(ECF),或脓皮病gangrenosum (PG)。完整的治疗被定义为关闭外部孔和缺乏主动排水(pCD),完成伤口愈合(PG),和造粒或完整的伤口没有肠上皮形成排水(ECF)。排水的持久性和没有伤口肉芽被定义为不完全愈合。结果。包括四十个病人。意思是CD时间 年。pCD组成包括大部分的病人(25/62.5%),其次是ECF ( )和PG ( )。在两个病人(5%)、ECF和PG被诊断,和一个病人(2.5%),所有三个并发症观察。总共32例(82.5%)完全愈合。PG患者愈合率最高(100%),其次是那些ECF(84.6%)和纤毛运动(80%)。结论。辅助HBO与重要的愈合率CD-associated pCD等并发症,ECF和PG。

1。介绍

克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是免疫介导的炎症条件特点是肠道炎症复发(1]。在CD,整个胃肠道可能受到影响。然而,很大比例的情况下,回肠末端和右结肠(2]。光盘的管理通常是药理,基于类固醇,免疫调制剂、生物制剂。医学治疗CD的目的是实现临床缓解期和粘膜愈合(3]。

即使有最佳的药物治疗策略,病人可能经历与肛周的疾病进展,肠道,extraintestinal并发症(4]。这些免疫和多发地并发症可能出现伤口如肛周的fistulizing克罗恩氏病(pCD), enterocutaneous瘘管(ECF),或脓皮病gangrenosum (PG)的一个重要extraintestinal表现疾病(5- - - - - -7]。纤毛运动代表一个困难的疾病表型需要强化药物治疗,伤口护理,外科手术8,9]。PG通常与药物治疗管理,不同的治疗选项。ECF可能会自发地由于肠道炎症或可能是术后并发症。在这两种形式,ECF代表一个治疗的挑战,随着医疗选择有限的疗效和手术中扮演一个重要的角色作为一个明确的治疗这些疾病的(10]。

CD患者比例pCD、ECF和PG可能产生持久的无法愈合的伤口,这代表一个临床和经济挑战11]。许多相关因素如缺氧、改变当地的微生物群,不同的促炎反应,组织重塑功能失调可能发挥重要作用在这些并发症的发病机制12]。这些障碍可以扭转与治疗的100%的氧气吸入supra-atmospheric压力,也称为高压氧疗法(HBOT) [13]。HBOT耐火CD并发症并不是一个新的治疗策略和治疗算法用于十多年(14,15]。先前的数据显示的功效HBOT在管理复杂的CD。尽管它的效力,没有共识的会话数量和持续时间的治疗方案治疗。本研究的目的是探讨HBO对纤毛运动的功效,ECF, PG在一群CD患者耐火材料常规医疗管理。

2。方法

2.1。研究设计和数据收集

这是一个回顾性研究使用数据从一个前瞻性维护数据库执行门诊高压中心从小溪Preto(巴西圣保罗),从2008年1月至2019年12月。这个数据库包含以下信息从所有会话:病人的识别、医疗记录数,在HBO起始年龄,年龄CD诊断、CD表型(蒙特利尔CD分类)16),CD时间,常规时间和生物疗法,类型的生物药物,前肠切除术,CD-related并发症,HBO会话,伤口愈合的临床评价。

2.2。人口

我们包括患者提交HBOT下列并发症:纤毛运动,PG, ECF。与CD活动相关的所有并发症(pCD或PG)或CD手术(ECF)。八个患者被排除由于nonauthorization会话的健康保险。pCD的诊断和表征麻醉下经直肠检查和骨盆磁共振成像,也用于后续评估治疗。PG是由皮肤科医生根据临床诊断历史,体检,和活组织检查排除其他疾病如恶性肿瘤、感染或皮肤血管炎(17]。初步评估的ECF包括横断面成像(ct或磁共振enterography,或盆腔磁共振),以及后续临床进行。所有ECF术后,认为低输出(少于200毫升/天肠道引流)。所有患者耐火材料药物治疗,包括使用至少两种不同的抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)代理(英夫利昔单抗和adalimumab)与硫唑嘌呤在以往任何阶段的疾病。此外,anti-TNF通过临床参数进行优化,因为治疗药物监测(TDM)不可用在我国,全面。当前的研究是一个扩展的前一篇文章中给出的信息发布的相同的小组15]。

2.3。HBOT会话和疗愈的定义

HBOT会议于2800年举行Sechrist Monoplace高压氧舱™(美国Sechrist)、加压2.4 ATA,持续时间2小时。最初的协议包括连续40日常会话;然而,10会话后,患者临床重新评估,通过高压医师和炎症性肠病(IBD)专家,谁能决定继续或打断HBOT治疗。因此,不同的会话数量根据临床改善。完整的治疗被定义为关闭外部孔和缺乏主动排水(pCD),完成伤口愈合(PG),和造粒或完整的伤口没有肠上皮形成排水(ECF)。排水的持久性和没有伤口肉芽被定义为不完全愈合。如果观察完全愈合,治疗被打断。在案例部分愈合后40会话,HBOT延长直到完全的愈合与变量的会话。在nonresponders 40会话,HBOT停止。基本的慢性伤口护理皮肤的病变是维护在整个治疗方案,包括清洗和调料,抗生素,和外科清创术每当需要(PG除外)。 Loose setons were used in actively draining perianal fistulas.

2.4。不良事件

不良事件如耳气压伤、癫痫、幽闭恐怖症,和肺气压伤观察列表每个会话结束时,他们应该发生。这些不良事件的监测是由护士和高压的医生。

2.5。伦理批准

本研究机构审查委员会批准和伦理委员会(没有。07/2020,02。April.2020)。所有患者签署知情同意HBOT发起时,允许回顾性收集数据。所有程序都按照1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的道德标准。

2.6。统计分析

与IBM SPSS统计分析进行统计20.0版(美国SPSS,芝加哥,IL)。分类变量表示为绝对和相对频率。连续变量表示为 (SD)。克鲁斯卡尔-沃利斯测试用于检查常态的变量。HBOT会话的平均数指标之间比较,方差分析测试和意义进行了计算。愈合率进行比较,进行三方交叉表,由皮尔逊卡方检验和意义进行了计算。值低于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

总的来说,40耐火CD患者平等的性别分布是包括在分析中。患者的基线特征详细描述表1。平均年龄在治疗开始 年(11 - 76年)。意思是CD时间 年。根据蒙特利尔分类,大多数患者被诊断出患有乳糜泻17岁到40岁(A2, ,应用“迴-结肠”90%)和疾病(L3, ,70%)和nonstricturing非穿透行为(B1, ,47.5%)。pCD是25例(62.5%)患者的诊断,代表最常见的指示HBOT,其次是ECF ( )和PG ( )。2例(5%),ECF和PG被诊断,1例(2.5%),所有三个并发症观察。意味着anti-TNF治疗时间 个月。

会话的平均数量 (范围、10 - 86)。总的来说,1166年会议进行而且没有观察到HBOT相关并发症,如幽闭恐怖症和耳气压伤。总共33例(82.5%)完全愈合的并发症,和7例(17.5%)呈现不完全愈合(图1)。没有区别在CD发病年龄和年龄在HBOT起始,CD时间,anti-TNF治疗,持续时间之间的会话和愈合率和平均数量3种不同的适应症(pCD、ECF或PG)。表2总结了病人的特点和愈合率根据HBOT的迹象。总之,PG愈合率最高(100%),其次是ECF(84.6%)和纤毛运动(80%)。HBOT画报》在人物的临床疗效2和3(例)的两个例子。没有HBOT相关的不良事件。

4所示。讨论

在这项研究中,我们提出最多的CD盒接受HBOT和发表在英语(12,18]。我们观察到辅助HBOT与高完全愈合CD-related并发症,如纤毛运动,成立分公司,和PG不需要侵入性手术和足够的安全,没有观察到HBOT-related不良事件。越来越多的兴趣HBOT在IBD患者中的应用。这种治疗选择常用的慢性伤口,减压病,糖尿病足,弗尔涅的坏疽,一氧化碳中毒19]。最近,它已被用于CD-associated并发症等新兴的迹象(12,19]。在体外和体内研究表明,缺氧是一个重要因素,触发和维持炎症(20.,21]。HBOT驱使更多的氧气到受伤的组织,第一次可衡量的效果和一种信号,让复杂的级联事件最终会导致微生物的变化,调节免疫系统的抗炎状态,和改善治疗IBD患者(22]。事实上,HBOT已被证明是一种有效的辅助治疗steroid-refractory加州大学,肛周的CD, PG,会阴直肠切除术后伤口愈合延迟CD [20.,23]。

pCD是CD患者的不良预后的预测(24,25]。28%的CD患者可发展为肛周瘘管后20年的诊断(8]。除了高频率,这种表型的CD通常伴有脓性分泌物,多次外科手术、直肠切除术的风险,和永久的气孔,对患者生活质量产生重大影响(8,26]。在目前的研究中,所有病例耐火材料至少两个anti-TNF代理商,与抗生素结合使用,硫唑嘌呤,松散串线超过6个月。在这种背景下,治疗选择是有限的,包括以下几点:(I)开关(即生物制剂不同机制的行动。vedolizumab或ustekinumab),尽管有限的证据在纤毛运动场景中两个代理(8];(2)开关的免疫抑制剂他克莫司和环孢菌素(前瞻性数据稀缺和高复发药物停药后观察到的(8]);或(3)手术(临时或永久的气孔与直肠切除术),一个过程严重影响长期的生活质量,特别是在年轻患者(8,27]。在我们的临床实践中,主要涉及气孔的腹部手术被预留给数量有限的情况下,与耐火肛周的脓毒症和尿失禁。当前金刚石患者的治疗选择耐火材料的挑战使HBOT一个有吸引力的选择,因为它通常是一个安全的治疗(12]。在当前的系列中,没有观察到HBOT相关的不良事件。

几个因素可以预防治疗中(28]。HBOT可以采取行动的情况下,可能导致持久的活跃fistulizing疾病。首先,增加组织氧化为细菌过度生长(创建一个高度不利的环境29日]。当地瘘微生物可能不同于观察肠道内腔,并被认为是促进和维持炎症内瘘道(30.]。几项研究已经观察到的积累巨噬细胞,淋巴细胞,和瘘大片的促炎细胞因子在墙上。另一方面,抗炎作用与HBOT证明(12]。最后,伤口修复失败一直在观察fistulizing疾病和HBOT研究已经证明,增加血液流动和活性氧浓度可以促进愈合即使没有myofibroblast扩散和纤维母细胞招聘31日]。伤口收缩,胶原沉积,降级epithelial-mesenchymal过渡可能发挥作用在HBOT-treated纤毛再生组织(31日]。这些因素可以解释HBOT在IBD患者的疗效。

虽然罕见,自发的ECF正在挑战CD的表现,因为他们是一个先进的标志透壁的疾病和营养不良的病人通常遇到的。肠切除术后在我们的研究中,ECF发达,没有疾病活动的吻合的网站或其他段的小肠或结肠。我们相信,营养不良和炎症ECF关闭的即将到来的因素。事实上,炎症似乎发挥重要作用即使在non-CD成立分公司。一项由Rahbour et al。32)观察tnf的持续生产non-CD组织手术标本的收集。根据我们的经验,大部分CD-related ECF将不得不接受腹部手术后营养状况的改善,因为有限的功效与生物制剂ECF关闭。然而,如果肠壁不受活动影响CD炎症,HBOT的结合,传统的医疗管理10),包括肠道休息,人工营养、补液、纠正电解质紊乱,脓毒症控制,生长抑素类似物,和适当的伤口护理,可能代表一个有趣的和更为保守的选择,在我们的研究中,在所有情况下预防腹部手术。值得注意的是,当地的不利条件,防止ECF关闭包括短(< 2厘米)和多个大片,高输出(> 500毫升),肠道炎症有关,相邻的感染,和远端梗阻。这些因素构成预测手术ECF (CD-related与否),总是在我们的病人评估和排除HBOT之前推荐(33]。另一个有趣的信息HBOT CD患者的炎症是某种程度的改善小肠炎症在后续磁共振enterography证明,在某些病人。这一发现可能会减少当地的结果在肠道炎症和水肿。同时,伤口收缩和组织重构与胶原蛋白沉积通常是观察HBOT-treated患者(31日),在我们的系列中,所有与腹部闭合性瘘管患者出院。

关于PG,其与炎症性肠病并不少见(34]。这个皮肤病的临床特征包括以下几点:进步的不规则形状的溃疡,破坏和reddish-violaceous边界(35]。可能发生多个病变(35]。PG可能出现在皮肤创伤网站和改善病变可能与免疫抑制剂治疗观察(35,36]。管理严重的PG,因为在我们的群体中,需要努力的结合。基本措施包括疼痛和感染控制,适当的局部伤口护理,系统性疗法(如糖皮质激素)和靶向治疗(例如,anti-TNF代理或anti-interleukin-12 23) (9]。大多数PG-associated病变将与标准治疗治愈。然而,一些因素可能防止溃疡愈合。因为所有病人在我们的群没有腔的CD活动的迹象,我们假设局部炎症和微生物群的变化在困难的治疗可能发挥了作用。PG本身可能被视为一种炎性疾病(35),和有效的抗炎特性结合血管生成和组织重构(37]可能解释了成功的报告实现HBOT在我们PG病例和在别人38- - - - - -40]。

总的来说,科学证据表明,HBOT与IBD患者的积极影响是,中等质量的最多。在系统回顾17项研究涉及613 IBD患者,Dulai et al。12)认可的潜在和安全HBOT在IBD患者的管理。然而,控制随机试验的缺乏让人无法理解的影响这治疗疾病的自然史。同一个作者进行了一项前瞻性试验阐明HBOT在UC患者住院的角色。HBOT与更高的临床缓解,那么发展二线治疗住院期间,和较低的住院结肠切除术41]。然而,结论是动力不足为研究提前终止是因为可怜的招聘。最近,热门的试验已经在荷兰注册。该研究有两个coprimary端点:肛周疾病活动指数和MRI评分的变化(42]。有价值的数据。

尽管提供的有价值的信息,我们的研究与一些局限性,需要解决。这是一个回顾性分析,从前瞻性维护数据库中提取信息,和一群没有对照组患者比较。包括患者不同并发症的CD在同一队列(pCD、PG和ECF),并不代表一个均匀的病人。我们不包括患者术后和自发CD-related ECF。此外,MRI是不执行后,所有患者HBOT会话。以来我们的研究结果是令人鼓舞的大量实际临床实践CD并发症的患者达到完全的愈合无不良事件和没有重大腹部手术。然而,重要的是要强调HBOT治疗期间发生的影响,具有良好的早期反应。的长期影响目前还不完全清楚。成功治疗不能完全归因于密切监测的患者(其中包括日常临床评估,密集的伤口护理,和优化药物治疗),因为所有患者耐火材料标准治疗。

总之,辅助HBOT与成功愈合率CD-associated pCD等并发症,ECF和PG。早期和晚期CD患者的随机对照试验是保证增加知识的特定角色HBOT在日常IBD实践。

缩写

CD:	克罗恩氏病
ECF:	Enterocutaneous瘘管
HBOT:	高压氧治疗
炎症性肠病:	炎症性肠病
纤毛运动:	肛周的fistulizing克罗恩氏病
答:	脓皮病gangrenosum
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
加州大学:	溃疡性结肠炎。

数据可用性

计算机化的医院收集的数据系统和医疗记录。本研究中所有数据分析包括在发表的这篇文章。

附加分

主要总结。目前的知识即使治疗最佳药物治疗策略,克罗恩病病人可能经历的并发症。肛周的患者的比例fistulizing克罗恩氏病,enterocutaneous瘘管,和脓皮病gangrenosum可能产生持久的无法愈合的伤口,,它代表的是临床和经济挑战。以往的数据表明高压氧治疗的疗效在管理复杂的克罗恩病的病人。大多数已发表的研究报告或小案件涉及系列,而且没有共识的最佳的会话数量和持续时间治疗的治疗方案。本研究的新发现。这项研究包括克罗恩病最多的情况下接受高压氧治疗发表在英语语言。辅助高压氧疗法与克罗恩氏疾病并发症的重要的完全愈合率与不需要侵入性手术和足够的安全。高压氧治疗难治性克罗恩病的并发症是治疗策略可能更多的用于处理算法。

的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突的研究,本文的作者,和/或出版。

作者的贡献

磁流变液、负责JJRR,设计,计划,并进行了研究。JCA、GNV VFM协助数据收集、分析和解释数据。磁流变液进行了统计分析和生产数据和表。PGK并做了重要修改的手稿。所有作者导致数据解释和论文的写作。负责、磁流变液和PGK写最终草案,经所有作者。所有作者做出实质性贡献的概念或设计工作,采集、分析和解释数据,起草文章或修改它至关重要的知识内容,并批准出版的版本。

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