免疫调节的影响干酪乳杆菌各种喂食在肠上皮细胞和肠道干细胞5-FU-Induced粘膜炎小鼠模型

文摘

背景。肠道粘膜炎仍是其中最有害的癌症患者接受化疗的副作用。我们假设益生菌可以维持肠道生态,改善炎症,通过肠上皮细胞的免疫调节和保护上皮细胞和肠道干细胞。我们的目标是描述这些变化和益生菌的安全性通过5 -氟尿嘧啶-(研究者用)诱导肠道粘膜炎小鼠模型。方法。5-FU-injected BALB / c小鼠口服管理与生理盐水或益生菌悬液干酪乳杆菌各种喂食(Lcr35)。腹泻评分、血清促炎细胞因子和t细胞亚型进行了评估。疣状分析肠道干细胞的增殖CD44和Ki67处理。样本的血液和内脏被追究细菌易位。结果。腹泻在口服减毒Lcr35管理。血清促炎细胞因子在研究者用显著增加集团和被Lcr35逆转。一个巨大的CD3的崛起⁺/ CD8⁺计数和CD3的显著下降⁺CD4⁺/ CD3⁺CD8⁺率被发现的研究者用组和Lcr35都发生逆转。研究者用显著刺激CD44的表达干细胞和表达式被Lcr35恢复。研究者用的数量可能会增加Ki67增殖细胞。在这项研究中没有发现细菌易位。结论。我们的研究结果表明,研究者用引起的肠道炎症主要通过Th1和Th17反应。研究者用可能会刺激干细胞和增殖细胞在小鼠模型。我们展示化疗可以减少免疫能力。益生菌是调节免疫反应。这是第一个研究分析的免疫调制效果和安全乳酸菌应变对肠上皮细胞和肠道干细胞在小鼠模型。

1。背景

粘膜炎是一种常见的临床显著副作用的化疗,会影响胃肠道的任何部分。化疗所致粘膜炎的发病率已被报道为50 - 80%的患者接受高剂量化疗(1- - - - - -3]。肠道粘膜炎会导致延误治疗,抗癌药物的干扰,增加并发症发生率(1]。2014年,跨国支持性护理在癌症协会/国际口腔肿瘤学会发布一个更新临床实践指南为粘膜炎和被认为是预防和治疗的基石的粘膜炎(4]。然而,肠道粘膜炎的管理仍是目前主要症状(5]。

近年来,益生菌已经证明疗效的临床疾病,如炎症性肠道疾病和化疗所致的粘膜炎。因为共生的细菌中扮演关键的角色先天和适应性免疫系统的主机,肠道失调被认为是部分的原因在化疗所致的病理生理学粘膜炎(6,7]。因此,肠道内稳态正常化可能是一个适当的策略来改善病人接受化疗的状态。近年来,使用益生菌来减轻肠道粘膜损伤已被临床支持共识(8]。此外,我们之前发现不同乳酸菌压力可以缓解肠道屏障损伤引起的沙门氏菌脂多糖(9]。我们还表明,乳酸菌应变和的混合物乳酸菌和双歧杆菌属压力会减弱炎症和保护上皮细胞通过维持紧密连接的完整性,减少5-FU-induced肠道粘膜炎的严重程度在一个小鼠模型(10]。近年来已经取得了许多进步的理解病理和信号的改变发生在肠道后继化疗治疗(11]。在我们之前的研究中,我们表明,口服益生菌Lcr35预防5 -氟尿嘧啶/ oxaliplatin-induced肠道粘膜炎在结直肠cancer-bearing老鼠。假定的机制可能涉及调制的肠道微生物群和促炎反应内在细胞凋亡在肠道损伤的抑制(12]。最近,我们还成功表明,小鼠的肠道微生物群接受化疗细菌成分表现出明显的中断。益生菌调节肠道微生物群的丰富和多样性(13]。

在这项研究中,我们假设益生菌可以维持肠道生态,改善炎症,和保护上皮细胞通过维持肠上皮细胞紧密连接的完整性通过免疫调节和肠道干细胞。我们的目标是描述这些变化并探讨免疫调制效果和安全的益生菌通过5-FU-induced肠道粘膜炎小鼠模型。此外,各种血清促炎细胞因子和肠道组织学变化将被评估。我们进一步研究t细胞亚型通过流式细胞术和肠道干细胞的增殖CD44和Ki67疣状分析在这项研究。

2。方法

2.1。研究者用治疗

荷兰研究者用(Fluorouracil-TEVA®)腹腔注射(IP)的单剂量30毫克/公斤/天第一天导致肠道粘膜炎和腹泻如我们之前所述研究[10]。IP盐水对照组注入作为一种替代方法。体重变化和腹泻分数记录和评估日常,和结果进行了比较。我们使用鲍文的评分系统来评估腹泻严重程度(14]。严重程度分为四个等级根据粪便一致性。

2.2。益生菌制剂

干酪乳杆菌各种喂食(Lcr35 Antibiophilus®、法国)( CFU)被用在这个实验。益生菌在无菌生理盐水稀释,由口头填喂法中描述我们的先前的研究(10]。老鼠收到100μl盐水或含悬浮 益生菌的菌落每日5天。这益生菌菌株之所以被选中是因为它是临床上广泛使用的我国慢性胃肠疾病,并取得不错的效果保持紧密连接的完整性在我们之前的研究9]。

2.3。动物试验

雄性BALB / c小鼠用于我们的实验。他们得到了来自台湾的国家实验室动物中心12 h光/暗周期下的温度 和湿度 。所有的老鼠随意热压处理过的食物(5010年实验室Autoclavable啮齿动物的饮食)和水。老鼠的年龄约6周体重 被随机分配,四组( - - - - - -5)。老鼠注射生理盐水或研究者用IP第一天。在每一个对照组和实验组小鼠然后用生理盐水或口头管理Lcr35每日的益生菌悬液。每天体重测量。5天治疗后,小鼠报安乐死血液采样。老鼠被吸入麻醉用2 - 5%异氟烷3分钟和心脏穿刺采血。

2.4。道德声明

动物研究机构批准的动物保健和使用委员会(IACUC)马偕纪念医院(嗯- a - s - 105 - 26)。IACUC已经认可、批准和授权的政府办公室,农业和粮食机构农业委员会,台湾行政院。所有方法进行按照这种动物研究的指导方针和有关规定。

2.5。细胞因子和流式细胞术分析

血液样本收集和离心机后牺牲。Bio-Plex Pro™小鼠的血清进行了分析细胞因子Multi-Plex面板工具包(Bio-Rad实验室,Inc .)、美国)。包括细胞因子il - 1的目标β、il - 4、il - 6、IL-17A干扰素-γ、MCP-1和TNF -α。结果表示为pg / ml。

评价t细胞亚型,收集外周血单核细胞(PBMC)从全血利用BD流式细胞仪™赖氨酸的解决方案。血细胞的计算是通过完整的血细胞计数(HEMAVET®)。总共 细胞被洗PBS和resuspended 1毫升PBS。暂停(50μl)与anti-CD3-PE孵化、CD4-FITC CD8-PerCP-Cy5.5 (BD Pharmingen™, CA)在4°C为30分钟,然后用冷洗PBS。孵化后,细胞被后缀和洋溢着300人μl细胞修复1 x (BD Cytofix / Cytoperm),在黑暗中保持在4°C。这些细胞被resuspended 1毫升PBS。然后,细胞染色IL-4-PE和IL-17A-PE在4°C为30分钟,然后用冷PBS。使用BD FACSCalibur数据记录和分析利用BD CellQuest Pro软件(美国,正欲从新泽西)。结果乘以t细胞亚型的百分比和白细胞的数量。

2.6。组织学分析绒毛高度、隐窝深度和杯状细胞

空肠的标本收集2厘米戒指每个牺牲和后加工和中性缓冲福尔马林固定在10%。部分是经常hematoxylin-eosin染色的组织形态。周期性acid-Schiff和阿尔新蓝染色杯状细胞(PAS + AB -)表示为每villus-crypt杯状细胞的数量。标本在TissueFAXS自动扫描系统,捕捉到一个数码相机,分析HistoQuest软件(TissueGnostics,维也纳,奥地利)。疣状分析CD44和Ki67处理,如下:使用的抗体anti-Ki67 (ab16667;Abcam 1: 200稀释)和anti-CD44 (ab157107;Abcam, 1: 2000稀释)15]。

2.7。安全的益生菌

收集血液样本并为可能的细菌培养。标本肝脏、脾脏和肠系膜淋巴结是均质和播种夫人,嗨,和细菌调查BIM-25琼脂板。培养细菌从板殖民地被确定的基因组序列。

2.8。统计分析

参数数据平均值与标准偏差。分析了单向方差分析统计意义。与IBM SPSS数据分析软件(版本21.0;SPSS研究所,美国芝加哥)。的值 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。Lcr35对体重变化的影响和腹泻许多研究者用引起的小鼠肠道粘膜炎

所有小鼠耐受实验,没有动物表现出负面影响的迹象。没有发现恶病质或死亡率。老鼠体重每天和比较。平均体重增加在盐水和Lcr35组( 和 ,),但两组之间没有显著差异(图1)。相反,研究者用组的体重明显下降。从2体重大幅下降^nd一天老鼠暴露在研究者用生理盐水组相比。此外,在5-FU-injected老鼠,减少在BW大大减少严重Lcr35政府相比,那些没有益生菌管理局( vs。 , )。

腹泻小鼠的分数记录和比较。没有腹泻指出在盐水和Lcr35组。相反,非凡的腹泻开发的研究者用两组24小时后。然而,腹泻后免去Lcr35政府(图2)。研究者用的改善腹泻得分+ Lcr35集团( )被发现相比,研究者用集团( , )5天后。

3.2。生产Lcr35对促炎细胞因子的影响

的影响Lcr35促炎细胞因子生产化验图所示3。血清水平的il - 1β(一)、il - 4 (b), il - 6 (c), IL-17A (d), MCP-1 (e)、肿瘤坏死因子-α(f)和干扰素-γ(g)进行评估。血清水平的促炎细胞因子显著增加的研究者用组与生理盐水组相比。这提出了一个严重的模式小鼠的肠道粘膜炎。相反,显著减少后观察各种细胞因子的表达水平的政府的益生菌:il - 1β( ),il - 4 ( ),il - 6 ( ),IL-17A ( ),MCP-1 ( ),肿瘤坏死因子-α( ),和干扰素-γ( )研究者用集团(数据相比3(一个)- - - - - -3 (g))。

3.3。流式细胞术的t细胞亚型

Lcr35政府在t细胞亚型的影响评估,如图4。我们发现有一个巨大的CD3的崛起⁺/ CD8⁺研究者用组淋巴细胞计数( K /μl)与生理盐水组相比 K /μl)(图4(一))。研究者用的CD8 T淋巴细胞计数+ Lcr35集团( K /μl)明显低于研究者用组( )(图4(一))。此外,CD3的显著增加⁺/ CD4⁺T淋巴细胞计数的研究者用组与生理盐水组相比(图4 (b))。的CD3⁺/ CD4⁺研究者用+ Lcr35组T淋巴细胞计数( K /μl)是研究者用低于集团( K /μl)尽管没有发现显著差异( )。CD4⁺/ il - 4 T淋巴细胞计数的研究者用+ Lcr35集团( K /μl)明显高于研究者用组( K /μl )(图4 (c))。同样,有一个巨大的CD4的崛起⁺/ IL-17A淋巴细胞计数的研究者用组与生理盐水组相比。CD4⁺/ IL-17A T淋巴细胞计数的研究者用+ Lcr35集团( K /μl)明显高于研究者用组( K /μl )(图4 (d))。

3.4。Lcr35对组织学变化的影响和肠道干细胞(干细胞CD44和Ki67扩散)

肠道干细胞是由CD44标记和Ki67增殖细胞。CD44标记和扩散的隐窝(Ki67表达式)包含IHC方法,如图所示5和6。CD44的分析肠道干细胞和Ki67 immunolabeling小鼠空肠的研究者用治疗后评估。CD44的表达增加肠道干细胞和Ki67扩散immunolabeled空肠标本中发现了老鼠后,研究者用挑战。我们发现,研究者用显著刺激CD44的表达。表达式被Lcr35管理局恢复,虽然不是S + S和S + Lcr35水平。研究者用可以增加Ki67增殖细胞的数量,但没有显著差异之间的研究者用+ S和S + S组和研究者用+年代,研究者用+ Lcr35组。

Lcr35对组织学变化的影响和干细胞在小鼠的肠道粘膜暴露于研究者用图所示6。研究者用大量肠粘膜层的变化引起的,包括扁平上皮细胞层,缩短绒毛,固有层和炎性细胞浸润。隐窝看起来小而窄。没有发现有丝分裂。组织化学染色为杯状细胞数量、绒毛高度和隐窝深度进行了评估,结果是类似于我们的先前的研究(10]。研究者用显著降低绒毛高度与盐水控制相比,和被益生菌治疗恢复的影响。除此之外,研究者用显著延长与生理盐水相比肠隐窝深度的控制和益生菌治疗效果明显恢复。空肠表现出明显降低的杯状细胞总数和研究者用治疗后。这一效应是由益生菌治疗缓解,导致显著增加杯状细胞数与研究者用控制(数据未显示)。

3.5。安全性和易位

关于益生菌的安全性管理,培养细菌基因组序列被确定。我们确定2菌株(大肠杆菌str。K- - - - - -12;大肠杆菌O157: H7 str。酒井法子;和大肠杆菌UMN026)肠系膜淋巴结生理盐水组。两个菌株(肠球菌dispar写明ATCC 51266基因组脚手架;粪肠球菌;和肠球菌casseliflavus研究者用集团EC20)被确定。然而,没有发现细菌易位的样本血液、肝脏和脾脏组织(表1)。

4所示。讨论

肠道粘膜炎是一种常见的不良影响癌症患者接受化疗,目前,还没有有效的预防和控制措施1,4,5]。据报道,研究者用治疗影响肠道微生物群的丰富。近年来,益生菌已经被证明化疗所致粘膜炎的治疗效果。然而,结果是不一致的14,16]。我们先前表明,不同乳酸菌菌株显示有益肠道粘膜屏障的和可以提高紧密连接的完整性9]。在这项研究中,我们假设益生菌可以维持肠道生态,改善炎症,和保护上皮细胞通过维持肠上皮细胞紧密连接的完整性通过免疫调节和肠道干细胞。我们的目标是描述这些变化并探讨免疫调制效果和安全的益生菌通过5-FU-induced肠道粘膜炎小鼠模型。

在我们的小鼠模型研究中,研究者用组的体重明显下降后,第二天研究者用管理。研究者用+ Lcr35组体重降低了强度相比,研究者用较低组。相反,我们发现,在这些益生菌组的老鼠,其学位体重损失显著较小比研究者用和生理盐水组。我们的结果是类似于其他研究的结果在文献[1,17]。在我们的实验中,没有提到在盐水和Lcr35腹泻组。然而,研究者用两组显著腹泻了24小时后。我们表明,口服Lcr35政府后腹泻成绩显著提高。以前的研究报道,三分之一以上的肿瘤患者接受化疗经历了严重的肠道粘膜炎(18]。本森等人了,化疗协议包含研究者用已经证明化疗所致腹泻的风险更高(19]。

在我们的研究中,我们发现这些老鼠在研究者用+生理盐水组明显有较高水平的促炎细胞因子。这提出了一个严重的模式小鼠的肠道粘膜炎。然而,这些细胞因子的水平显著逆转后,政府的益生菌研究者用+ Lcr35组。我们证明了在5-FU-induced Lcr35粘膜炎的保护作用可能是通过触发Th1细胞因子的免疫反应通过downregulations干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α。在早期的研究中,Justino等人报道酿酒boulardii降低促炎细胞因子(TNF -水平α,il - 1β和CXCL-1)引起的大鼠空肠和回肠研究者用(20.]。的机制酿酒boulardii的保护作用可能是类似于Lcr35机制的行动在我们的研究中。到目前为止,化疗所致肠道粘膜炎的确切机制尚不清楚。以前的研究已经表明这涉及一个五级的过程(21- - - - - -23]。苏亚雷斯等人建议可能的粘膜炎病理生理学的发展,包括活性氧的生成和upregulation进一步促炎细胞因子引起粘膜损伤引起进一步的组织损伤(24]。很少有研究评估的影响嗜酸乳杆菌在炎症。其中的一个研究发现低水平的白细胞游走在对待动物嗜酸乳杆菌在模型中引起的肠道粘膜炎伊立替康(25]。几项研究已经报道减少炎症影响使用其他益生菌的物种(20.,26]。

我们发现有一个巨大的CD3的崛起⁺/ CD8⁺淋巴细胞计数的研究者用组与生理盐水组相比。然而,它被推翻后益生菌管理。研究者用的CD8 T淋巴细胞计数+ Lcr35组明显低于,研究者用组。此外,CD3的显著增加⁺/ CD4⁺淋巴细胞计数的研究者用组与生理盐水组相比。我们建议在5-FU-induced Lcr35粘膜炎的保护作用是通过淋巴细胞CD3 downregulations⁺/ CD8⁺和CD8⁺/干扰素-γ。Lcr35还可以激活通过刺激CD4 T辅助细胞⁺/ il - 4⁺细胞成熟。

同样,有一个巨大的CD4的崛起⁺/ IL-17A淋巴细胞计数的研究者用组与生理盐水组相比。有趣的是,CD4水平⁺益生菌管理后T淋巴细胞数量进一步增加。CD4的数量⁺研究者用+ Lcr35组/ IL-17A淋巴细胞计数明显高于研究者用组。在CD4 Th17免疫反应⁺/ IL-17A⁺研究者用+ Lcr35组淋巴细胞活化。CD4的角色⁺/ IL-17A淋巴细胞在肠道免疫化疗所致的病理生理学粘膜炎最近调查(27]。最近发现CD4 Edelblum等人⁺t细胞,特别是Th17细胞,有必要限制急性鼠伤寒沙门氏菌入侵在既定的主动肌球蛋白轻链激酶(CA-MLCK)老鼠。在无菌CA-MLCK老鼠的研究表明,CD4共生的细菌是必需的⁺t细胞扩张和防止细菌入侵早期(28]。CD4的增加⁺/ IL-17A⁺研究者用+ Lcr35组淋巴细胞激活可能建议进一步Th17免疫反应。

为了进一步探索益生菌的机制,我们还看了肠隐窝干细胞和扩散。肠隐窝干细胞由CD44标记和扩散与Ki67表达式包含IHC所示方法。标志着CD44的表达肠道干细胞和Ki67扩散被发现在immunolabeled空肠的标本后,研究者用挑战。在我们的研究中,研究者用显著刺激CD44的表达和表达被Lcr35管理局恢复,虽然不是S + S和S + Lcr35水平。研究者用可能会增加Ki67的数量⁺细胞,但是没有明显差异之间的研究者用+ S和S + S组和研究者用+年代,研究者用+ Lcr35组。益生菌在干细胞增殖的实际作用尚不清楚,需要进一步的调查。黄等人表明,Ki67抗原在调节细胞增殖中起着重要作用,并在许多类型的癌症预后价值(29日]。他们证明了高Ki67表达式是一个重要的预后因素复发,远程转移,患者的总体生存。根据研究,CD44是最常见的一种癌症干细胞的标志(二者)在胃癌,潜在的再生,起始肿瘤恶化,并可能发展的转移(30.]。梁等人证明Ki67的预后意义和cd44表达模式在胃肠道间质瘤(30.]。我们的研究结果表明,研究者用能够刺激干细胞和增殖细胞在小鼠模型。干细胞和增殖细胞扮演的角色似乎如免疫调节作用的病理生理学化疗所致肠道粘膜炎。实际的机制需要进一步调查。Ki67和cd44表达可能在将来的研究中被认为是标记在肠道粘膜炎。

Athiyyah等人调查了益生菌的影响乳杆菌- 10506在激活和再生富亮氨酸repeat-containing G-protein-coupled受体(Lgr) 5 -和B淋巴瘤Moloney小鼠白血病病毒插入区域(Bmi) 1-expressing肠道干细胞在啮齿动物吗大肠杆菌血清型O55: B5接触脂多糖(31日]。他们的研究结果表明,益生菌乳杆菌- 10506激活肠道干细胞来对抗炎症和可能有助于保持肠道健康,尤其是当用作预防剂。

益生菌被定义为生活细菌对宿主能够带来健康方面的好处。然而,潜在的副作用,包括脓毒症的发展,存在毒力因素,和活细菌易位到当地的组织,是有可能的(32,33]。在目前的研究中,我们确定2菌株(大肠杆菌str。k - 12;大肠杆菌O157: H7 str。酒井法子;和大肠杆菌UMN026)肠系膜淋巴结生理盐水组。两个菌株(肠球菌dispar写明ATCC 51266基因组脚手架;粪肠球菌;和肠球菌casseliflavus研究者用集团EC20)被确定。然而,没有发现细菌易位的样本血液、肝脏和脾脏组织(表1)。系统性的风险感染Lcr35政府这只老鼠模型中不太可能。

化疗所致的病理生理学粘膜炎是复杂的和最有可能涉及多个不同的过程34,35]。2004年,索尼发布了著名的竞选过程模型理论来解释粘膜炎的病理生理学21]。不同的细胞因子负责不同阶段。促炎细胞因子il - 1等β和肿瘤坏死因子-α也扮演一个角色在放大化疗所致肠道粘膜炎的严重程度(36]。在过去的十年中,这个模型已经建立,与我们理解的进步在细胞动力学方面,上皮路口,炎症,微生物,先天免疫系统(37]。

研究表明,化疗肠道通透性增加,导致活性氧的生成和促炎细胞因子,和调节肠道微生物群21,35]。在我们之前的研究中,我们表明,研究者用注射后血清细胞因子水平的增加和影响各种益生菌管理局在SCID小鼠点头,表明先天免疫在肠道粘膜炎的发病机制中发挥作用(38]。干扰素-γ肿瘤坏死因子-α,il - 1β,il - 6可促进炎症组织损伤或感染发生时。il - 1β起着关键作用的激活NF -κB通路,甚至与肿瘤坏死因子的协同效应开启内皮细胞粘附分子的炎症反应。il - 4作用于各种组织,内皮受体发现,上皮,甚至脑和肝细胞体外39],最初分泌的th2型辅助t细胞,肥大细胞和嗜碱粒细胞(40,41]。

在这项研究中,我们表明,Lcr35能够减少促炎细胞因子水平在5-FU-treated小鼠小肠。促炎细胞因子如TNF -α和il - 6导致伤害的严重程度和维护肠粘膜炎(42发现,il - 4作为促炎细胞因子参与5-FU-induced肠道损伤的模型(43]。因此,这些细胞因子的减少表明,益生菌有很强的抗炎活性。

我们之前证明乳酸菌与紧密连接的完整性的维护(9]。然而,有益的益生菌对化疗所致的影响粘膜炎在文献[不一致36,44]。在当前的研究中,我们确定的影响益生菌治疗促炎细胞因子的表达式。我们进一步探讨益生菌的影响干细胞,t细胞和细胞增殖。我们的结果显示令人信服的保护作用和安全的益生菌在化疗所致的粘膜炎。最近,我们成功地证明,益生菌调节肠道微生物群的丰富和多样性的老鼠接受化疗(13]。先前的研究在文献中很少决定的影响益生菌治疗促炎细胞因子的表达式。此外,益生菌的安全性管理很少被研究。

这项研究有一些局限性。一个限制是使用鼠标的小样本大小模型在这个实验中,我们只研究一个益生菌菌株。除此之外,本研究中使用的老鼠确实是正常小鼠无恶性肿瘤;我们承认模型不能模拟或表示实际情况发生在临床病人接受化疗。实验的持续时间应该延长在将来的研究中评估的长期影响益生菌微生物群的修改,而不是只有急性变化。然而,动物模型的最大的挑战是很难翻译结果从当前模型广泛的人类患者组,不同年龄、癌症诊断和治疗覆盖广泛的药物和剂量的化疗。

5。结论

我们的研究结果表明,研究者用引起肠道炎症主要通过Th1和Th17响应。研究者用可能会刺激干细胞和增殖细胞在小鼠模型。口服益生菌Lcr35能改善化疗所致肠道粘膜炎。这是第一个研究分析的免疫调制效果和安全干酪乳杆菌各种喂食在肠上皮细胞和肠道干细胞5-FU-induced粘膜炎小鼠模型。模型因此似乎适合研究不同益生菌对化疗所致的影响粘膜炎之前执行人类的临床研究。

缩写

研究者用:	5 -氟尿嘧啶
Lcr35:	干酪乳杆菌各种喂食
知识产权:	腹腔内。

数据可用性

本研究中所有生成的数据或分析包括在发表的这篇文章。进一步的信息可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

动物研究机构批准的动物保健和使用委员会(IACUC)马偕纪念医院(嗯- a - s - 105 - 26)。IACUC已经认可、批准和授权的政府办公室,农业和粮食机构农业委员会,台湾行政院。所有方法进行按照这种动物研究的指导方针和有关规定。

信息披露

我们宣布资助机构并未涉及或不干涉的设计研究和收集、分析和解释数据和书面的手稿。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

作者参与本研究的贡献如下:构思和设计实验:CYY,世贸中心,JSCC,和盐酸;进行了实验:CYY、多层陶瓷和JSCC;分析了数据:CYY,世贸中心、CBJ SWC,和多层陶瓷;造成试剂/材料/分析工具:CYY,世贸中心,CBJ, SWC,多层陶瓷,和JSCC;和批准的文章中写道:CYY,世贸中心,CBJ, SWC,多层陶瓷,JSCC和盐酸。所有作者都阅读和批准了手稿。我们确认,导致所有的作者都同意手稿的内容和每个作者的各自的角色。

确认

作者感谢台湾鼠标诊所在动物实验技术支持。这项研究受到了研究经费从台北马偕纪念医院(嗯- 104 - 84和嗯- 105 - 60)。

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